李淼 安紅梅 沈克平 胡兵

摘要? 蛇莓是薔薇科植物蛇莓 Duchesnea indica （Andr.）Focke的干燥全草，可以清熱解毒、散瘀消腫、涼血止血。蛇莓主要成分包括蛇莓苷A、蛇莓苷B、烏蘇酸、齊墩果酸、β-谷甾醇、薔薇酸、對羥基桂皮酸和芹菜素等。蛇莓可以抑制腫瘤細胞增殖和生長，阻滯細胞周期，激發(fā)細胞凋亡和失巢凋亡，抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和血管生成;并可改善免疫功能?，F(xiàn)代中醫(yī)發(fā)展了16項含有蛇莓的發(fā)明專利，以及養(yǎng)正消積膠囊、藤龍補中湯、金龍膠囊、抑瘤寧、青消方和益氣解毒湯等含有蛇莓的抗癌中藥復(fù)方/中成藥。蛇莓已用于腦瘤、鼻咽癌、肺癌、乳腺癌、食管癌、胃腸癌、肝癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌、宮頸癌、卵巢癌和肉瘤等多種惡性腫瘤的治療。

關(guān)鍵詞? 蛇莓;化學(xué)成分;惡性腫瘤;中藥藥理;臨床應(yīng)用;中藥復(fù)方;中成藥;發(fā)明專利

Anti-cancer effects of Herba Duchesnea Indica and Its Clinical Application

Li Miao，An Hongei，Shen Keping，Hu Bing

（1 Institution of Traditional Chinese Medicine in Oncology，Longhua Hospital，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200032，China）

Abstract? Herba Duchesnea Indica is the dried whole plant of Duchesnea indica （Andr.） Focke.The efficacy of Herba Duchesnea Indica are heat-clearing and detoxicating，dissipating stasis and detumescence，and cooling blood and hemostasis.The main compounds of Herba Duchesnea Indica include ducheside A and B，ursolic acid，oleanolic acid，β-sitosterol，rosolic acid，p-hydroxycinnamic acid and apigenin.Herba Duchesnea Indica can inhibit cancer cell proliferation and tumor growth，arrest cell cycle，induce apoptosis and anoikis，inhibit epithelial-mesenchymal transition and angiogenesis，and improve immune function.Contemporary physician of traditional Chinese medicine have developed 16 anti-cancer patents which contain Herba Duchesnea Indica，including Yangzheng XiaoJi Capsule，Tenglong Buzhong Decoction，Jinlong Capsule，Yiliuning，Qingxiaofang and Yiqi Jiedu Decoction.Herba Duchesnea Indica has been used for various cancer treatment，including brain tumors，nasopharyngeal cancer，lung cancer，breast cancer，esophageal cancer，gastrointestinal cancer，liver cancer，pancreatic cancer，bladder cancer，prostate cancer，cervical cancer，ovarian cancer and sarcoma.

Key Words? Herba Duchesnea Indica; Chemical components; Cancer; Pharmacology of traditional Chinese medicine; Clinical application; Herbal formula; Chinese patent drug; Patent

中圖分類號：R273;R285 文獻標(biāo)識碼：A? doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2019.02.054

蛇莓是薔薇科植物蛇莓 Duchesnea indica （Andr.）Focke的干燥全草，生于山坡草叢、田邊、道旁及雜草間，分布于南北各地;別名蛇泡草、一點紅、三匹風(fēng)、三葉梅、小葉莓、地莓、野楊梅、雞冠果、蛇含草、龍吐珠、寶珠草等;始載于《別錄》，屬下品，味甘性苦寒，有小毒，入肝、肺、大腸經(jīng);具有清熱解毒、散瘀消腫、涼血止血的功效;可用于感冒痢疾、熱病驚癇、咽喉腫痛、咳嗽咯血、疔瘡癰腫、濕疹黃疸、蛇蟲咬傷、燙火傷等病證的治療;現(xiàn)廣泛用于惡性腫瘤的治療。

1 分類綜述

1.1 蛇莓藥學(xué)研究

1.1.1 古籍記載 北宋·唐慎微《證類本草》記載“蛇莓，今田野道旁處處有之，附地生。葉如覆盆子，但光潔而小，微有縐紋;花黃，比蒺藜花差大。春末夏初，結(jié)紅子如荔枝色”。北魏·賈思勰《齊民要術(shù)》卷十記載蛇莓“就地生蔓，長數(shù)寸，開黃花，結(jié)實如覆盆而鮮紅，不可食者”。明·朱橚《救荒本草》：“雞冠果，一名野楊梅，生密縣山谷中，苗高五七寸，葉似潑盤葉而小，又似雞兒頭，葉微團，開五瓣黃花，結(jié)實似小楊梅狀，味甜酸，救饑，采取其果，紅熟者食之”。明·李時珍《本草綱目》記載蛇莓“就地引細蔓，節(jié)節(jié)生根。每枝三葉，葉有齒刻。四月、五月開小黃花，五出。結(jié)實鮮紅，狀似復(fù)盆，而面與蒂則不同也。其根甚細，本草用汁，當(dāng)是取其莖葉并根也”。

1.1.2 顯微特征 王宏頤將蛇莓葉粉碎，置顯微鏡下觀察，上表皮細胞類多角形，下表皮細胞垂周壁波狀彎曲，氣孔不定式，腺毛隨處可見，非腺毛眾多，草酸鈣簇晶眾多、細小，葉脈導(dǎo)管螺紋、細小[1]。

1.1.3 毒性研究 《證類本草》卷第十一指出蛇莓“味甘、酸，冷，有毒”。《本草綱目》記載蛇莓“又言俗傳食之能殺人，亦不然，止發(fā)冷涎耳”?！侗静輬D經(jīng)》記載蛇莓“味辛甘，無毒”。古籍對蛇莓有無毒性存在爭議。劉世彪等[2]給小鼠予最大給藥量（小鼠20 g/kg，相當(dāng)于50 kg人臨床日用量1 000 g）灌胃蛇莓果實，連續(xù)觀察7 d，小鼠未出現(xiàn)中毒癥狀和死亡;未見其他異常;根據(jù)食品毒理學(xué)急性毒性分級標(biāo)準(zhǔn)，提示蛇莓果實屬無毒級。蛇莓是否有毒尚需更多研究。

1.1.4 蛇莓化學(xué)成分研究

1）化學(xué)成分：蛇莓含有多種化學(xué)成分。彭江南等[3]從蛇莓中分得9種化合物：富馬酸、富馬酸單甲酯、胡蘿卜苷、短葉蘇木酚、山柰苷、19-羥基烏蘇酸、烏蘇酸、藍化楹酸和β-谷甾醇。葉亮和楊峻山[4]從蛇莓中分離出6種化合物，包括蛇莓苷A、蛇莓苷B、烏蘇酸、委陵菜酸、野薔薇苷和Kaji-ichigoside F1。王強等[5]從蛇莓中得到4個化合物，包括葉綠醇、生育酚、5a-Ethoxy-α-tocopherol和2，5-Cyclohexadiene-1，4-dione。許文東等[6]從蛇莓中分離得到9個化合物，結(jié)構(gòu)鑒定為：短葉蘇木酚、短葉蘇木酚酸甲酯、短葉蘇木酚、山柰苷-3-0-α-l-鼠李糖基-（1-3）-α-l-鼠李糖基（1-6）-β-D-半乳糖苷、山柰酚-3-0-α-l-鼠李糖苷-（1-6）-β-D-半乳糖苷、烏蘇酸、齊墩果酸、β-谷甾醇、（24R）-6β-羥基-24-乙基-膽甾-4-烯3-酮。

許文東等[7]從蛇莓中得到6個黃酮類化合物：洋芹素-6-Cβ-D-葡萄糖苷、金合歡素-7-O-a-L-鼠李糖基（1-6）-β-D-葡萄糖苷、山柰素-3-O-β-D-半乳糖苷、蘆丁、異掰皮苷和金絲桃苷。王予祺等[8]從蛇莓中分離得出2個酚性成分：鞣花酸和短葉蘇木酚羧酸。苗青等[9]從蛇莓中分離得到13個化合物，分別鑒定為：薔薇酸、對羥基桂皮酸、芹菜素、山柰酚、2a-羥基烏蘇酸、2a-羥基齊墩果酸、委陵菜酸、刺梨苷、翻白葉苷、野薔薇苷、紫云英苷和異槲皮苷。王晨旭等[10]對蛇莓的揮發(fā)性組分進行分析，發(fā)現(xiàn)66種揮發(fā)性化合物，涉及酸類、烴類、酯類、萜類、醛類、醇類和其他成分。

1.1.4.2化學(xué)成分含量

張建平等[11]采用薄層色譜法鑒別蛇莓中齊墩果酸，結(jié)果表明，蛇莓中的三萜類成分含量很低，尤其是齊墩果酸成分含量微少。袁曉環(huán)等[12]也報道蛇莓中三萜類成分含量很低，尤其齊墩果酸成分含量微少。有研究用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法分離得到39個化學(xué)組分峰，并確定出其中的24個化學(xué)成分，占揮發(fā)油總量的95.36%;24種化合物中有機酸類化合物的種類最多，含量最高，共8種，占總成分的75.46%，其中棕櫚酸含量最高，占總成分的61.32%;酮類化合物共2種，占總成分的14.63%，其中植酮含量最高，占總量的14.5%;揮發(fā)油中還含有醇、酯、醛等化合物。

此外，蛇莓化學(xué)成分含量還與產(chǎn)地和季節(jié)有關(guān)。童巧珍等[13]研究發(fā)現(xiàn)不同產(chǎn)地蛇莓中熊果酸含量具有顯著差異。王治陽等[14]采用HPLC法同時測定了5個采收期的蛇莓中5種黃酮成分，結(jié)果顯示蘆丁和金絲桃苷在6月份最高，異槲皮素在7月份最高，洋芹素和山柰酚在8月份最高。

1.2 蛇莓抗腫瘤作用

1.2.1 抑制細胞增殖 細胞增殖是腫瘤生長的基礎(chǔ)，抑制細胞增殖是治療腫瘤的重要方法。秦盛瑩等[15]研究顯示蛇莓醇提物200 mg/L時對Hela細胞有顯著的增殖生長抑制作用，抑制率為60%，對Bel-7402細胞也有明顯的抑制作用，抑制率為40%。Shoemaker等[16]研究表明蛇莓水提取物可以抑制肺癌、胰腺癌、前列腺癌和乳腺癌細胞增殖，IC50為208-419 μg/mL，提示蛇莓具有較好的抗癌作用。彭博等[17]研究顯示蛇莓總酚可以抑制宮頸癌、肺癌、鼻咽癌和胃癌細胞增殖，IC50為63.24～245.66 mg/L。吳英俊等[18]研究表明，蛇莓中齊墩果酸可以抑制人肝癌SMMC-7721細胞增殖。

1.2.2 抑制腫瘤生長 動物模型研究顯示蛇莓可以抑制腫瘤生長。段涇云等[19]研究顯示，在體內(nèi)，蛇莓水提浸膏5.2 g/kg對S37抑瘤率70%，10.4 g/kg對S180、H22的抑瘤率分別為59%和31%;在體外，蛇莓對肝癌、胃癌、食管癌有顯著殺傷作用。伍世恒和龔又明[20]研究表明，蛇莓提取物可以抑制H22腫瘤生長，其作用機制可能與促Bax表達，抑制Bcl-2表達有關(guān);同時還可改善肝功能。彭博等研[17]究顯示蛇莓總酚可以抑制宮頸癌腫瘤生長。

1.2.3 阻滯細胞周期 蛇莓可以阻滯細胞周期。Peng等[21-22]研究顯示蛇莓酚提取物可以抑制細胞周期素A、E和D1以及CDK2表達，阻滯宮頸癌和卵巢癌細胞周期于S期。

1.2.4 激發(fā)細胞凋亡 細胞凋亡是藥物治療腫瘤的重要作用機制。蛇莓酚提取物可以抑制宮頸癌細胞增殖;下調(diào)Bcl-2，上調(diào)Bax，活化Caspase-3，激發(fā)細胞凋亡;在體內(nèi)可以抑制腫瘤生長，延長荷瘤鼠生存時間[21]。在卵巢癌中，蛇莓酚提取物也可以抑制細胞增殖，激發(fā)細胞凋亡，其機制與抑制Bcl-2，上調(diào)Bax/Bcl-2，活化Caspase-3相關(guān)[22]。

1.2.5 激發(fā)失巢凋亡 失巢凋亡（Anoikis）是上皮類細胞，包括腫瘤細胞，脫離基質(zhì)或胞間黏附發(fā)生的凋亡;激發(fā)失巢凋亡可以抑制懸浮生長的腫瘤細胞，從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[23]。本課題組采用CCK-8法檢測蛇莓對大腸癌RKO細胞懸浮生長作用，EthD-1染色檢測失巢凋亡，比色法檢測Caspase-3活性，二氯氫化熒光素二酯染色法結(jié)合熒光酶標(biāo)儀檢測細胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生，結(jié)果顯示蛇莓可抑制RKO細胞懸浮生長，促使RKO細胞發(fā)生失巢凋亡，其機制與活化Caspase-3以及升高細胞內(nèi)活性氧水平相關(guān)[24]。

1.2.6 抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化 上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial-mesenchymal Transition，EMT）是上皮細胞，包括腫瘤細胞，失去上皮特性獲得間質(zhì)表型的生物過程，與腫瘤轉(zhuǎn)移和耐藥密切相關(guān)[23，25]。Chen等[26]研究顯示蛇莓提取物可抑制肺癌細胞EMT，降低細胞黏附能力，同時可抑制MMP-2和尿激酶型纖溶酶原激活物（u-PA）表達;在體內(nèi)可以抑制肺癌腫瘤生長。

1.2.7 調(diào)節(jié)免疫功能 調(diào)節(jié)免疫功能是治療腫瘤的重要策略，涉及T細胞、B細胞、NK細胞和巨噬細胞等免疫細胞。蛇莓具有增強免疫功能的作用。彭博等研究顯示，荷瘤鼠免疫功能降低，表現(xiàn)為B細胞抗體分泌和T細胞增殖降低，蛇莓總酚（1 g/kg）可促使抗體分泌和T細胞增殖[17]。

1.2.8 抑制血管生成 血管新生是腫瘤生長轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，抗癌血管生成療法已成為腫瘤的常規(guī)治療。許揚等[27]采用不同劑量的蛇莓水提物處理雞胚絨毛尿囊膜，結(jié)果顯示蛇莓可明顯抑制雞胚絨毛尿囊膜血管新生。

1.3 蛇莓抗腫瘤相關(guān)專利

中國知識產(chǎn)權(quán)局專利檢索顯示，含有蛇莓的抗癌中藥專利共16條，其中為蛇莓酚提取物1條，其余均為復(fù)方;復(fù)方中14條為內(nèi)服，1條為外敷（膏劑）;涉及片劑、顆粒劑、膠囊、丸劑、散劑、湯劑等劑型;治療的腫瘤包括腦瘤、鼻咽癌、肺癌、乳腺癌、食管癌、胃腸癌、肝癌、膀胱癌、宮頸癌以及肉瘤等惡性腫瘤。

蛇莓相關(guān)專利處方遵循扶正祛邪原則，涉及扶正治法主要包括：補氣（肺脾等）、滋陰和養(yǎng)血等，祛邪治法主要包括：清熱解毒、化痰軟堅、消腫散結(jié)、活血化瘀、利濕、理氣和活血止痛等;涉及藥物多達85味，主要扶正中藥包括黃芪、當(dāng)歸、白術(shù)、靈芝、茯苓等中藥;主要祛邪中藥包括蛇莓、半枝蓮、白花蛇舌草、龍葵、白英等中藥。處方藥味多少不一，少者8味，多的可達31味。

在基礎(chǔ)研究方面，研究比較深入的是藤龍補中湯（專利號：ZL2009101997565.2）。藤龍補中湯由藤梨根、龍葵、蛇莓、薏苡仁、槲寄生等組成，具有解毒、利濕、健脾的功效。研究顯示，藤龍補中湯可以抑制大腸癌細胞增殖和腫瘤生長;抑制XIAP和Survivin表達，活化Caspase-3、8和9，促大腸癌細胞凋亡;通過表觀遺傳機制上調(diào)CDKN1a和CDKN2a表達，下調(diào)RB磷酸化，抑制E2F靶基因CCNA2、CCNE1和CDK2表達，促大腸癌細胞衰老;抑制VEGF表達進而抑制血管生成;還可通過抑制HIF1α-LOX和αVβ3-FAK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及腫瘤相關(guān)巨噬細胞，抑制大腸癌轉(zhuǎn)移[28-29]。藤龍補中湯還可以調(diào)控調(diào)控大腸癌細胞多個基因啟動子的甲基化，涉及多個生物過程與信號通路，并可調(diào)節(jié)大腸癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的表達[30]。

1.4 蛇莓臨床應(yīng)用 蛇莓現(xiàn)廣泛用于惡性腫瘤的治療，涉及蛇莓的抗癌復(fù)方包括養(yǎng)正消積膠囊、藤龍補中湯、金龍膠囊、抑瘤寧、青消方、益氣解毒湯等。

1.4.1 養(yǎng)正消積膠囊 養(yǎng)正消積膠囊（YZXJ）由黃芪、女貞子、人參、莪術(shù)、靈芝、絞股藍、炒白術(shù)、半枝蓮、白花蛇舌草、茯苓、土鱉蟲、雞內(nèi)金、蛇莓、白英、綿茵陳、徐長卿16味藥組成，具有健脾益腎、化瘀解毒、增效減毒的作用。YZXJ已用于治療肝癌，乳腺癌，肺癌，結(jié)腸直腸癌和胃癌[31]。動物實驗表明養(yǎng)正消積膠囊能抑制Foxp3mRNA、scurfin蛋白以及IL-10和TGF-β1的表達，逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫逃逸[32]。臨床研究表明YZXJ聯(lián)合化療治療大腸癌可明顯提高患者生命質(zhì)量，改善臨床癥狀，減輕不良反應(yīng)[33]。YZXJ聯(lián)合XELOX方案明顯降低晚期胃癌患者治療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生率，提高患者的生命質(zhì)量[34]。YZXJ聯(lián)合XELOX方案治療消化道腫瘤可有效改善患者免疫功能，減少化療不良反應(yīng)，改善生命質(zhì)量，提高生存率[35]。YZXJ聯(lián)合鹽酸厄洛替尼片明顯提高晚期非小細胞肺癌患者的臨床療效，有效降低腫瘤標(biāo)志物（CA19-9、CYFRA21-1、CEA）水平，減輕不良反應(yīng)[36]。

1.4.2 藤龍補中湯 藤龍補中湯已進行晚期大腸癌治療和術(shù)后化療后大腸癌維持治療的臨床研究。藤龍補中湯協(xié)同化療治療晚期大腸癌，可以增強化療的療效，改善化療的消化道反應(yīng)和骨髓抑制，改善患者臨床證候，提高生命質(zhì)量;提升CD3+、CD4+和CD8+CD28+T細胞與NK細胞數(shù)量，升高IL-2、IFN-γ以及IL-12水平，激發(fā)Th1型細胞免疫反應(yīng);還可降低大腸癌患者IL-10、TGF-β以及調(diào)節(jié)性T細胞;藤龍補中湯用于術(shù)后化療后大腸癌的維持治療，可以改善大腸患者臨床證候，提高大腸癌術(shù)后化療后患者生命質(zhì)量，提高CD3+、CD4+、CD8+CD28+T細胞亞群和NK細胞的數(shù)量;并升高血清IL-2和IL-4水平[37]。

1.4.3 金龍膠囊 金龍膠囊由茵陳、金錢草、柴胡、白屈菜、生薏仁、生麥芽、雞內(nèi)金、夏枯草、白花蛇舌草、天龍、丹參、生黃芪、白英、龍葵、蛇莓15味藥組成。實驗研究顯示金龍膠囊（JLC）呈劑量依賴性抑制MGC-803和BGC-823細胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡，JLC明顯抑制裸鼠的腫瘤生長，體內(nèi)及體外研究均顯示JLC可下調(diào)Bcl-2和survivin的表達，上調(diào)bax和caspase-3的水平，JLC通過阻滯細胞周期抑制胃癌（GC）并能改變GC細胞的微觀結(jié)構(gòu)[38]。JLC可明顯抑制胃癌細胞侵襲和遷移能力，降低MMP-2，MMP-9蛋白表達，提高E-cadherin蛋白表達。臨床研究顯示JLC聯(lián)合DP方案治療宮頸癌可明顯提高疾病控制率和客觀緩解率及KPS評分，延長患者3年生存率，降低局部復(fù)發(fā)率及遠處轉(zhuǎn)移率，縮小腫瘤直徑，降低不良反應(yīng)發(fā)生率[39]。JLC聯(lián)合TEC方案治療胃癌能明顯提高患者免疫功能（提高患者免疫因子IFN-γ和IL-2表達），提高臨床獲益率和改善患者生命質(zhì)量，減少不良反應(yīng)發(fā)生率[40]。JLC聯(lián)合FOLFOX4方案治療胃癌可明顯提高臨床有效率和疾病控制率，提高KPS評分，提高患者免疫力（提高NK細胞活性及T細胞亞群CD4+百分率、CD4+/CD8+比值及IgG、IgA、IgM升高），降低不良反應(yīng)發(fā)生率[41]。JLC聯(lián)合TACE治療治療肝癌可明顯提高免疫功能（提高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，降低SIL-2R、TSGF），提高臨床總有效率和臨床總控制率，降低不良反應(yīng)發(fā)生率及死亡率[42]。

1.4.4 其他復(fù)方

抑瘤寧由冬凌草、刺五加、蛇莓、龍葵和槲寄生組成，治療晚期食管癌、賁門胃底癌、肝癌和胰腺癌96例，有效率33.33%，受益率68.75%[43]。

青消方由太子參、絞股藍、靈芝、半枝蓮、白芍、炙鱉甲、蛇莓、冬凌草、穿山甲和蛇六谷組成。青消方配合復(fù)方苦參注射液對中晚期原發(fā)性肝癌，在癌灶近期緩解率和生命質(zhì)量方面優(yōu)于單用復(fù)方苦參注射液[44]。

益氣解毒湯由人參、黃芪、白術(shù)、茯苓、半夏、陳皮、仙鶴草、夏枯草、白花蛇舌草、蜀羊泉、半枝蓮、牡丹皮、蛇莓和甘草組成。益氣解毒湯聯(lián)合CapeOX方案治療晚期大腸癌，可控制腫瘤進展，提高患者臨床獲益率、延長生存期、改善臨床癥狀和生命質(zhì)量，并能提高免疫功能，減輕化療的不良反應(yīng)[45]。

2 小結(jié)

蛇莓已廣泛用于多種惡性腫瘤的治療，現(xiàn)代中醫(yī)發(fā)展了含有蛇莓的抗腫瘤專利和復(fù)方。蛇莓主要成分包括蛇莓苷A、蛇莓苷B、烏蘇酸、齊墩果酸、β-谷甾醇、薔薇酸、對羥基桂皮酸和芹菜素等。蛇莓可以抑制腫瘤細胞增殖和生長，阻滯細胞周期，激發(fā)細胞凋亡和失巢凋亡，抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和血管生成;并可增強免疫功能。

3 討論

蛇莓是中醫(yī)腫瘤臨床常用中藥，是臨床意義的解毒抗癌中藥?，F(xiàn)代研究已證實蛇莓具有廣泛的抗癌作用，但蛇莓的作用瘤譜和配伍規(guī)律有待進一步的觀察?，F(xiàn)代中醫(yī)發(fā)展了一些含有蛇莓的復(fù)方，但由于中藥資源分布的不同，有些地區(qū)缺乏蛇莓，研發(fā)蛇莓單藥或有效成分的制劑，對提高臨床療效具有重要意義。蛇莓成分比較多，但與其抗癌相關(guān)的成分尚不明確，值得進一步的研究。蛇莓對腫瘤細胞具有多重作用，但有可能是不同的成分的作用，研究蛇莓抗癌成分及其組合有利于蛇莓相關(guān)制劑的研發(fā)。

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