李邦凱 紀(jì)浩南 王馨 郭藝芳 吳輝塔 陳曼玉 張秋華 張益琴 吳煒新 呂霞 肖莉 蘇安 潘戰(zhàn)和 詹娟 王琳 閔凡錦

摘要：目的? 觀察養(yǎng)正消積膠囊輔助GP方案治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的臨床療效。方法? 采用隨機數(shù)字表法將89例晚期NSCLC患者分為對照組44例及觀察組45例。2組均采用GP方案;觀察組并予養(yǎng)正消積膠囊，每次4粒，每日3次，口服。2組均21 d為1個周期，連續(xù)治療2個周期，隨訪1年。觀察2組治療前后Ki67、Bax、Bcl-2蛋白表達及腫瘤標(biāo)志物[血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、骨橋蛋白（OPN）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199）]、中醫(yī)癥狀評分、生活質(zhì)量評分，比較2組客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、無進展生存時間（PFS），監(jiān)測不良反應(yīng)。結(jié)果? 觀察組ORR、DCR明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。與本組治療前比較，觀察組治療后、隨訪1年VEGF、OPN、CEA、CA199水平明顯降低（P<0.05）;對照組治療后上述指標(biāo)明顯降低（P<0.05），隨訪1年CEA水平明顯降低（P<0.05）。與本組治療前比較，2組治療后Ki67、Bcl-2蛋白表達明顯降低，Bax蛋白表達明顯升高（P<0.05）;2組治療后比較，觀察組Ki67、Bcl-2蛋白表達低于對照組（P<0.05），Bax蛋白表達高于對照組（P<0.05）。與本組治療前比較，2組治療后中醫(yī)癥狀評分（神疲乏力、胃納少馨、腰膝無力、夜尿頻多、頭暈?zāi)垦＃⑸钯|(zhì)量評分（軀體功能、認(rèn)知功能、社會功能、情緒功能）明顯改善（P<0.05）;2組治療后比較，觀察組上述評分改善明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。觀察組PFS明顯長于對照組（P<0.05），不良反應(yīng)明顯低于對照組（P<0.05）。結(jié)論? 養(yǎng)正消積膠囊輔助GP方案治療晚期NSCLC可有效降低患者腫瘤標(biāo)志物水平，改善生存質(zhì)量，減少吉西他濱和順鉑的不良反應(yīng)，提高療效。

關(guān)鍵詞：養(yǎng)正消積膠囊;非小細胞肺癌;GP方案;腫瘤標(biāo)志物;臨床研究

中圖分類號：R273.42??? 文獻標(biāo)識碼：A??? 文章編號：1005-5304（2019）08-0012-06

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.08.004????? 開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識碼（OSID）：

Abstract： Objective To observe the clinical efficacy of Yangzheng Xiaoji Capsules combined with GP regimen in the treatment of advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）. Methods Totally 89 patients with advanced NSCLC were divided into control group （44 cases） and observation group （45 cases） according to random numbertable method. Both groups received GP regimen. The observation group was treated with Yangzheng Xiaoji Capsules additionally， 4 capsules per day， twice a day， orally. Both groups were treated with 21 days as a cycle and 2 cycles as a course of treatment， and 1 year of follow-up. The expressions of Ki67， Bax and Bcl-2 proteins， TCM symptom scores and tumor markers （VEGF， OPN， CEA， CA199）， and life quality were analyzed before and after treatment in the two groups. The objective response rate （ORR）， disease control rate （DCR） and progression-free survival （PFS） were compared. Adverse reactions were monitored. Results The ORR and DCR in the observation group were significantly better than those of the control group （P<0.05）. Compared with before treatment， the levels of CEA， CA199， CA125 and CA153 in the observation group were significantly lower after treatment （P<0.05）; The above indexes significantly decreased in the control group （P<0.05）， and the CEA level significantly decreased in the 1 year of follow-up （P<0.05）. Compared with before treatment， the expressions of Ki67 and Bcl-2 protein significantly decreased and the expression of Bax protein significantly increased in both groups （P<0.05）. After treatment， the expressions of Ki67 and Bcl-2 protein in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）， and the expression of Bax protein was higher than that in the control group （P<0.05）. Compared with before treatment， TCM symptom scores （fatigue， dysfunction of stomach， waist and knee weakness， frequent nocturia， and dizziness） and life quality scores （somatic function， cognitive function， social function， and emotional function） in both groups were improved significantly （P<0.05）; After treatment， the improvement of the above scores in the observation group was significantly better than that of the control group （P<0.05）. The PFS of the observation group was significantly higher than that of the control group （P<0.05）， and the adverse reactions were significantly lower than the control group （P<0.05）. Conclusion Yangzheng Xiaoji Capsules combined with GP regimen in the treatment of advanced NSCLC can effectively reduce tumor markers， improve the life quality of patients， and reduce the side effects of gemcitabine and cisplatin， which can enhance efficacy.

Keywords： Yangzheng Xiaoji Capsules; non-small cell lung cancer; GP regimen; tumor marker; clinical study

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）在肺癌中發(fā)病率較高，約占發(fā)病總數(shù)的80%，因其隱匿性較強，絕大多數(shù)患者在就診時已至晚期，僅有20%的患者尚有手術(shù)機會，但50%的患者術(shù)后會出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[1]。臨床針對晚期NSCLC患者多采用化療，以提升患者體力、延長生存時間和改善生活質(zhì)量為主要治療目標(biāo)。目前采用吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP）方案治療NSCLC臨床療效較好，可有效延長晚期NSCLC患者的生存期[2]，但其嚴(yán)重的不良反應(yīng)常使患者難以耐受。中醫(yī)藥輔助治療癌癥可減輕化療不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量和臨床療效[3-4]。養(yǎng)正消積膠囊可健脾益腎、化瘀解毒，臨床常作為晚期NSCLC的輔助用藥[5]。筆者采用養(yǎng)正消積膠囊輔助GP方案治療晚期NSCLC，觀察其臨床療效及對患者生存質(zhì)量的影響，現(xiàn)報道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選擇2014年1月-2017年1月廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤科晚期NSCLC患者89例，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組45例和對照組44例。對照組男29例，女15例;年齡53～74歲，平均年齡（64.8±9.9）歲;鱗癌18例，腺癌26例;腫瘤TNM分期Ⅲ級27例、Ⅳ級17例。觀察組男26例，女19例;年齡58～75歲，平均年齡（66.5±8.7）歲;鱗癌21例，腺癌24例;腫瘤TNM分期Ⅲ級30例、Ⅳ級15例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)（xmzsyyky）。

1.2? 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[6]及《實用腫瘤內(nèi)科學(xué)（第2版）》[7]確定NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)。Ⅰ期：腫瘤最大徑≤3 cm，周圍被肺或臟層胸膜包繞，支氣管鏡下腫瘤侵犯未超出葉支氣管近端（即未累及主支氣管）。Ⅱ期：3 cm<腫瘤最大徑≤7 cm，或腫瘤具有以下任一特征：累及主支氣管，但距隆突≥2 cm;侵犯臟層胸膜;伴有擴展到肺門的肺不張或阻塞性肺炎，但未累及全肺。Ⅲ期：腫瘤最大徑>7 cm，累積胸壁（包括肺上溝瘤）、膈肌、膈神經(jīng)、縱隔胸膜、心包壁層;或伴有累及全肺的肺不張或阻塞性肺炎或原發(fā)腫瘤同一肺葉內(nèi)出現(xiàn)分散的單個或多個瘤結(jié)節(jié)。Ⅳ期：侵及縱隔、心臟、大血管、氣管、喉返神經(jīng)、食管、椎體、隆突;同側(cè)非原發(fā)腫瘤所在葉的其他肺葉出現(xiàn)分散的單個或多個瘤結(jié)節(jié)。

1.3? 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]制定脾腎兩虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：神疲乏力、胃納少馨、腰膝無力;次癥：夜尿頻多、面色少華、頭暈?zāi)垦?舌脈：舌質(zhì)淡胖、脈弱細。同時具備主癥3項和次癥1項，結(jié)合舌脈，即可辨證。

1.4? 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者;②經(jīng)胸部CT、磁共振成像明確診斷為Ⅲ～Ⅳ期者;③Karnofsky評分≥60分，預(yù)計生存期>3個月;④年齡50～75歲;⑤無腦轉(zhuǎn)移跡象者;⑥患者自愿參加本研究，并簽署知情同意書，依從性良好。

1.5? 排除標(biāo)準(zhǔn)

①伴有其他類型腫瘤者;②未使用GP化療方案或聯(lián)合其他化療方案者;③伴嚴(yán)重肝、腎損害，影響藥物代謝者;④對本研究用藥過敏者;⑤伴嚴(yán)重心血管疾病者。

1.6? 治療方法

2組均予GP方案化療。注射用鹽酸吉西他濱[齊魯制藥有限公司，0.2 g/瓶（以吉西他濱計），批號131109、150305、160802]1000 mg/m2，第1、8日靜脈滴注;順鉑氯化鈉注射液（貴州漢方制藥有限公司，50 mL∶50 mg，批號20130703、20140601、20160104）80～100 mg/m2，第1～3日靜脈滴注。21 d為1個化療周期。每周檢測血常規(guī)1～2次，每周檢測肝、腎功能1次。

觀察組并予養(yǎng)正消積膠囊（石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，批號0013008、0015022、0016007），每次4粒，每日3次，口服。21 d為1個周期。

2組均連續(xù)治療4個周期。隨訪1年。

1.7? 觀察指標(biāo)

1.7.1? 實驗室指標(biāo)

于治療前后及隨訪1年檢測患者腫瘤標(biāo)志物[血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、骨橋蛋白（OPN）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原（CA）199];采用免疫組化染色方法測定病變標(biāo)本的Ki67、Bcl-2、Bax蛋白表達水平。

1.7.2? 無進展生存時間

比較2組無進展生存時間（PFS）。

1.7.3? 中醫(yī)癥狀評分

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]進行中醫(yī)癥狀評分。按神疲乏力、胃納少馨、腰膝無力、夜尿頻多、頭暈?zāi)垦３潭鹊臒o、輕、中、重，分別計0、1、2、3分。

1.7.4? 生命質(zhì)量量表評分

于治療前后參照歐洲癌癥研究與治療組織生命質(zhì)量測定量表第3版（QLQ-C30 V3.0）中文版[9]進行生活質(zhì)量評分，包括軀體功能、認(rèn)知功能、角色功能、社會功能、情緒功能共5項內(nèi)容，評分越高表明生活質(zhì)量越好。

1.7.5? 不良反應(yīng)

參照WHO抗癌藥物常見毒性分級標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE V3.0）[10]，比較2組化療過程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。將消化道毒性（惡心嘔吐、食欲減退、腹脹腹瀉）、骨髓抑制（血紅蛋白減少、貧血、血小板減少）、轉(zhuǎn)氨酶升高、腎小管損傷、脫發(fā)、色素沉著分為0～Ⅳ級。

1.8? 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《新編抗腫瘤藥物臨床治療手冊》[11]制定療效標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解（CR）：所有病灶完全消失，且持續(xù)時間>4周;部分緩解（PR）：腫瘤最大徑較治療前減少≥30%，且持續(xù)時間>4周;疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤最大徑較治療前減少<30%或增加<20%，且持續(xù)時間>4周;疾病進展（PD）：腫瘤最大徑增大≥20%，或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率（ORR，%）=（CR+PR）÷總例數(shù)×100%;疾病控制率（DCR，%）=（CR+PR+SD）÷總例數(shù)×100%。

1.9? 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料以

—x±s表示，采用t檢驗;計數(shù)資料采用卡方檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 2組臨床療效比較

觀察組ORR為80.0%（36/45），DCR為93.3%（42/45）;對照組ORR為63.6%（28/44），DCR為84.1%（37/44）。2組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2? 2組不同時點腫瘤標(biāo)志物水平比較

與本組治療前比較，觀察組治療后、隨訪1年VEGF、OPN、CEA、CA199水平明顯降低（P<0.05）;對照組治療后上述指標(biāo)明顯降低（P<0.05），隨訪1年CEA水平明顯降低（P<0.05）。2組治療后、隨訪1年比較，觀察組上述指標(biāo)明顯低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3? 2組治療前后Ki67、Bcl-2、Bax蛋白表達水平比較

與本組治療前比較，2組治療后Ki67、Bcl-2蛋白表達明顯降低，Bax蛋白表達明顯升高（P<0.05）;2組治療后比較，觀察組Ki67、Bcl-2蛋白表達明顯低于對照組（P<0.05），Bax蛋白表達明顯高于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4? 2組治療前后中醫(yī)癥狀評分比較

與本組治療前比較，2組治療后中醫(yī)癥狀評分（神疲乏力、胃納少馨、腰膝無力、夜尿頻多、頭暈?zāi)垦＃┟黠@改善（P<0.05）;2組治療后比較，觀察組上述評分明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表4。

2.5? 2組治療前后生活質(zhì)量評分比較

與本組治療前比較，2組治療后生活質(zhì)量評分（軀體功能、認(rèn)知功能、社會功能、情緒功能）明顯改善（P<0.05）;2組治療后比較，觀察組上述評分明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表5。

2.6? 2組無進展生存時間比較

觀察組PFS為（18.6±5.1）個月，對照組為（12.3±4.5）個月，觀察組明顯長于對照組（P<0.05）。

2.7? 2組安全性評價

觀察組消化道毒性、骨髓抑制、轉(zhuǎn)氨酶升高、腎小管損傷、脫發(fā)及色素沉著的不良反應(yīng)率均低于對照組（P<0.05）。見表6。

3? 討論

晚期NSCLC患者常無法手術(shù)，只能通過化學(xué)治療以提高生存質(zhì)量，盡量爭取帶瘤長期生存[12]。臨床針對NSCLC的化療方案主要以抑制腫瘤細胞增殖為主，GP方案是晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案之一。順鉑是NSCLC化療采用的一線藥物，可通過細胞毒作用直接殺傷癌細胞，并能誘導(dǎo)細胞凋亡[13]。吉西他濱為胞嘧啶核苷衍生物，屬嘧啶類抗腫瘤藥物，主要代謝物在細胞內(nèi)摻入DNA，主要作用于G1/S期，使DNA合成受阻、斷裂，引起細胞死亡。有報道顯示，吉西他濱單藥化療緩解率為22%～29%[14-15]。以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化學(xué)治療已成為NSCLC的一線治療方案，但仍存在預(yù)后差、不良反應(yīng)大、易引起嚴(yán)重的粒細胞下降和胃腸道反應(yīng)等問題[16]。近年來，中醫(yī)藥已廣泛用于NSCLC的輔助化療，因其具有扶正抗癌、化瘀祛邪、減毒增效的作用，在改善患者的臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、延長生存期方面療效顯著。

NSCLC屬中醫(yī)學(xué)“肺積”“咳嗽”等范疇。絡(luò)氣虛滯、脾腎虧虛是本病的發(fā)病基礎(chǔ)，初期因正氣不足，陰陽失調(diào)，肺氣虛弱，六淫乘虛而入，致肺失宣降，脾失健運。脾虛則血無化生之源，或脾不統(tǒng)血，失血過多，母病及子，累及于肺，導(dǎo)致肺氣虛。臨床常見喘咳、咳痰、納少、便溏、少氣懶言等。腎陰不足，肺滋養(yǎng)受損，則宣肅失調(diào)，通調(diào)水液失司，脾虛濕蘊，聚精為痰，氣滯、血瘀、痰凝、熱毒膠結(jié)于肺，久之形成肺積，惡化為腫瘤，出現(xiàn)咳痰不暢、痰血、神疲乏力、氣短、胃納少馨、腰膝無力、面色蒼白等脾腎兩虛證。治療當(dāng)健脾益腎治其本，輔以滋陰養(yǎng)血、益氣扶正、散結(jié)通絡(luò)、解毒抗癌。養(yǎng)正消積膠囊以黃芪、女貞子為君，黃芪益衛(wèi)固表、補氣養(yǎng)血，女貞子滋養(yǎng)肝腎，二者健脾益腎、益氣養(yǎng)陰;人參大補元氣、生津止渴、補脾益肺，靈芝養(yǎng)肺益氣、理氣化瘀、滋肝健脾、補真陰益精氣，人參、靈芝為臣，助君以健脾補腎;臣以莪術(shù)破血行氣、消積止痛，土鱉蟲活血散瘀通絡(luò)，絞股藍清熱化痰、解毒消腫，茯苓、白術(shù)健脾益氣;白花蛇舌草清熱解毒、利尿除濕、消痛散結(jié)，半枝蓮、蛇莓、白英清熱解毒、散瘀消腫，四者同為佐藥，解毒抗癌、散結(jié)消腫，佐以茵陳清利濕熱、利膽退黃，雞內(nèi)金消積滯、健脾胃;徐長卿為使，鎮(zhèn)痛、止咳、祛風(fēng)止痛，引藥直達病所。全方以補為本，陰陽并舉，健脾益腎治其本，活血化瘀、破血散結(jié)，祛邪而不傷正。本研究顯示，觀察組治療后中醫(yī)癥狀評分明顯降低，且明顯低于對照組，可見，養(yǎng)正消積膠囊可較好地改善脾腎兩虛之證。

研究表明，細胞凋亡缺陷或受阻是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素，其中Bcl-2、Bax、Ki67是腫瘤調(diào)控中發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的重要分子，參與腫瘤細胞的增殖、凋亡、生長、發(fā)育及侵襲轉(zhuǎn)移[17]。Bcl-2、Bax是調(diào)控細胞凋亡的主要因子，Bcl-2蛋白可特異性抑制細胞凋亡，阻斷引起細胞凋亡的最后途徑，在肺癌發(fā)生過程中起重要的促進作用;Bax蛋白作用與Bcl-2蛋白基本相反，呈負(fù)相關(guān)[18-19]。Ki67蛋白與細胞增殖有關(guān)，其表達參與細胞的有絲分裂和細胞增殖，惡性腫瘤的分期進展、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均伴有Ki67的高表達[20]。有研究表明，Ki67在NSCLC腫瘤細胞中的表達與腫瘤預(yù)后相關(guān)[21]。本研究顯示，觀察組能明顯抑制Ki67、Bcl-2蛋白表達，促進Bax蛋白表達，這可能是養(yǎng)正消積膠囊輔助化療延長患者生存時間、提高療效的機制之一。

CA199是肺腫瘤表達的糖類抗原，CEA主要存在于癌組織和胚胎組織中，肺癌分期越晚，血清CA199、CEA水平越高。VEGF是腫瘤誘導(dǎo)血管生成過程中的主要調(diào)節(jié)因子，與腫瘤血管新生關(guān)系密切，在多種惡性腫瘤中高表達，且伴隨著腫瘤進展加快、轉(zhuǎn)移部位增多，VEGF表達增高。OPN水平可用來預(yù)測NSCLC患者對鉑類化療藥物的敏感性，從而協(xié)助醫(yī)生有針對性地制定治療方案。本研究顯示，2組患者化療后腫瘤標(biāo)志物明顯降低，隨訪1年時對照組腫瘤標(biāo)志物呈上升趨勢，觀察組上升趨勢明顯低于對照組，表明養(yǎng)正消積膠囊可明顯降低腫瘤標(biāo)記物水平。

本研究觀察組不良反應(yīng)率明顯低于對照組，治療后腫瘤標(biāo)志物水平及中醫(yī)癥狀評分低于對照組，ORR、DCR、生活質(zhì)量及PFS均高于對照組。這是由于GP方案化療可最大程度地殺滅腫瘤細胞，養(yǎng)正消積膠囊可增強機體免疫功能，降低化療不良反應(yīng)，從而達到減毒增效目的。由此可見，養(yǎng)正消積膠囊輔助GP方案化療治療NSCLC晚期患者可改善癥狀，減少化療不良反應(yīng)，提高生活質(zhì)量和療效。

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（收稿日期：2019-01-17）

（修回日期：2019-04-10;編輯：季巍?。?/p>