王麗雅 趙天易 潘興芳

摘要：在惡性腫瘤的化療過程中，患者會出現(xiàn)不同程度不良反應，不但給患者帶來痛苦，也影響治療的順利完成。因此，亟需探尋有效防治化療不良反應的方法，這對確?；燀樌M行及提高患者生活質(zhì)量等具有重要的臨床意義。近年來，國內(nèi)外針灸防治化療不良反應的臨床研究報道逐漸增多，但部分研究臨床設計不合理、質(zhì)量及證據(jù)級別較低。本文依據(jù)臨床試驗設計的原則、方法，并結合化療不良反應的臨床特點對化療不良反應的研究方案制定方法進行探討，以期為此領域的針灸臨床工作者提供參考借鑒。

關鍵詞：針灸;臨床試驗設計;化療不良反應;隨機對照試驗

中圖分類號：R245??? 文獻標識碼：A??? 文章編號：1005-5304（2019）08-0001-04

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.08.001????? 開放科學（資源服務）標識碼（OSID）：

Abstract： Patients will have chemotherapy toxicity in varying degrees during the treatment course of malignant tumor. The side effects not only bring great suffering to the patient， but also lead to the failure of chemotherapy. Therefore， it is necessary to actively explore the treatment methods of effective prevention and treatment of side effects of chemotherapy. It will have important clinical significance to ensure the smooth progress of chemotherapy and improve the life quality of the patients. In recent years， clinical research reports on the prevention and treatment of side effects of chemotherapy by acupuncture and moxibustion have gradually increased at home and abroad. However， many clinical studies are not designed properly， and the quality and level of evidence are low. This article discussed a series of methods of formulating the research scheme of side effects of chemotherapy， according to clinical trial design principles， methods and clinical features of toxic side effects of chemotherapy， in order to provide references for acupuncture clinicians in this field.

Keywords： acupuncture and moxibustion; design of clinical trial; chemotherapy toxicity; randomized controlled trial

目前，化療是惡性腫瘤最主要的治療方式之一。惡性腫瘤因病情、疾病種類、患者自身情況等不同，導致不良反應的癥狀及出現(xiàn)時間也不盡相同。從化療不良反應發(fā)生時間的快慢可分為立即反應（局部刺激、惡心、嘔吐、發(fā)熱、過敏等）、近期反應（骨髓抑制、脫發(fā)、口腔炎、臟器功能損傷）及遠期反應（誘發(fā)腫瘤、免疫功能抑制等）[1]。立即反應與近期反應出現(xiàn)較早，患者常無法忍受，甚至停止治療。近年來，隨著針灸逐漸被國際認可與接受，國內(nèi)外針灸防治化療不良反應的臨床報道也逐漸增多，并取得一定療效[2]。現(xiàn)有文獻表明，針灸對化療引起的骨髓抑制、胃腸道反應（主要表現(xiàn)為惡心嘔吐）及周圍神經(jīng)病變等不良反應有較好的防治效果[3-5]。然而，部分臨床研究并未遵行循證醫(yī)學的原則，設計不嚴謹、方法學質(zhì)量較低，難以在腫瘤的臨床治療中得到推廣應用[6-8]。高質(zhì)量的臨床試驗需要嚴謹?shù)脑O計才能獲得，因此，針對不同不良反應的癥狀特點進行嚴格、合理的符合循證醫(yī)學規(guī)范的臨床設計是保證試驗順利實施的基礎。筆者依據(jù)臨床試驗設計的原則、方法及化療不良反應的臨床特點，結合相關針灸防治化療不良反應的經(jīng)驗，對制定此類疾病的臨床研究方案進行方法學探討，以期為針灸防治化療不良反應的臨床研究設計提供參考。

1? 明確研究目的和目標

研究目的是研究的宗旨，而研究目標是更為具體、可行、可評估、可量化的任務，可包括主要研究目標和次要研究目標。一般而言，1個臨床試驗主要解決1個臨床問題，所以研究目的不應過于寬泛，主要研究目的以1個為宜，可在此基礎上設定1～2個次要研究目標。以本課題組開展的相關方案為例，研究目的為“比較電針治療化療所致周圍神經(jīng)病變（CIPN）的單穴應用與雙穴配伍效應”，研究目標可具體為“評估電針治療CIPN的有效性和安全性”及“比較單穴與雙穴治療CIPN的療效差異”，最終從整體上達到預定的結果，實現(xiàn)研究目的。

2? 確定試驗設計類型

臨床研究按照是否干預劃分為觀察性研究和試驗性研究（即臨床試驗）。觀察性研究指在自然狀態(tài)下對研究對象的特征進行觀察、記錄，并對結果進行描述和對比分析，主要包括隊列研究、病例-對照研究及橫斷面研究。試驗性研究指設計者人為地控制條件、隨機分組、設立對照從而探討某種研究因素與疾病的聯(lián)系，此類型研究論證強度較高。如隨機對照試驗（RCT）即屬于經(jīng)典的試驗性研究，同時，前后對照試驗、序貫試驗、歷史對照試驗等也屬于試驗性研究。高質(zhì)量的RCT是國際公認的評價臨床療效的金標準，在循證醫(yī)學證據(jù)等級中屬于Ⅰ級證據(jù)。

3? 明確研究對象，制定合理納入、排除標準

明確研究對象即依據(jù)何種標準選擇研究對象，本臨床研究對象為腫瘤患者，在明確診斷的基礎上制定合理的納入、排除標準。總之，納入、排除標準要具備可操作性，這將影響研究結果的外推性。

在納入受試者時，應格外注意不良反應癥狀的出現(xiàn)時間，以及受試者的出入院情況。大部分腫瘤患者在化療時短期入院，于本次化療結束后出院，至下次化療期間在家休養(yǎng)。慎重考慮受試者的納入時間，避免試驗結果因疾病自愈、藥物干預、受試者失訪等原因導致不真實、不可靠，降低研究的質(zhì)量。以CIPN患者為例，各種化療藥物（鉑類、紫杉醇類等）引起的外周神經(jīng)毒性與化療方案、化療時間和評估方法有關。據(jù)統(tǒng)計，化療相關的周圍神經(jīng)毒性一般發(fā)生于化療藥物應用后數(shù)小時至14 d左右，急性神經(jīng)毒性發(fā)病率高達85%～90%[9-10]。雖然大多數(shù)癥狀呈劑量限制性，但仍然有患者在停用化療藥物后2～6個月癥狀持續(xù)加重。因此，考慮其不良反應存在一定的自愈性（癥狀嚴重程度與給藥時間及用量呈正比），受試者納入的時間可考慮在停用化療藥物后13周左右[11]，而非化療結束時立即納入。受試者如在試驗過程中腫瘤復發(fā)并重新接受化療，應結束試驗，予以剔除。

4? 制定干預措施

4.1? 對照組

部分化療不良反應可能會隨著化學藥物的累加而加重（藥物對于癥狀的累積效應），但隨化療的結束而逐漸減輕或痊愈，設置對照可減少疾病自愈趨勢的影響、減少心理安慰效應、減少影響疾病預后的其他干擾因素。在臨床研究的對照組選擇上，目前多以空白對照、陽性對照、安慰劑對照、前后自身對照為主，其中以雙盲安慰劑為對照開展RCT是評估療效的金標準。在藥物試驗中，對照組患者可服用與真藥外表一致卻毫無藥效的安慰劑;在針灸臨床試驗中，安慰針包括非刺入假針及刺入性假針。非刺入假針的針尖并不刺入皮膚且對人體產(chǎn)生的刺激較小，可以回答針灸療效是否優(yōu)于心理安慰的臨床問題，適合于短期試驗，如急性癌痛等;刺入性假針刺入皮膚，包括非穴位針刺、在穴位上進行無刺激淺刺、非疾病相關穴位的針刺，有利于對患者實施盲法，但由于很難找到完全無效穴位，所以不能完全否認刺入性假針對機體可能也具有部分治療作用。此外，鑒于我國患者大多有接受針灸治療的經(jīng)歷或理解“得氣”感，安慰針及假性針刺在臨床很難實施，故而研究者偏向選擇空白對照、陽性對照或自身前后對照，因此，目前針灸臨床試驗公認以安全有效的常用首選西藥作為對照組。同時，鑒于惡性腫瘤患者的特殊性，若選擇空白對照，建議在試驗結束后，從倫理學角度給予空白組的患者補償治療。有報道，在觀察針灸防治化療后惡心嘔吐的試驗中，治療組予針灸預先治療，對照組僅采取普通化療措施，無其他輔助方案，嘔吐發(fā)生率高達85%，雖最后針灸組療效顯著，發(fā)生率僅為43.3%（P<0.05），但空白對照組受試者在試驗過程中所出現(xiàn)的惡心嘔吐未得到任何治療，有可能加重患者的心理負擔，影響化療效果，這是不符合倫理的[12]。若要避免倫理問題，可采用針灸組、常規(guī)+針灸組、常規(guī)組的分組方式，觀察針灸減毒增效的效能，但這增加了統(tǒng)計分析的復雜性。

4.2? 治療組

近些年針灸治療化療不良反應的相關試驗，其方法可分為手針、電針、溫針灸、艾灸、放血、穴位注射、穴位敷貼等。在這類試驗過程中，應嚴格規(guī)定選擇的穴位、使用的針具/儀器規(guī)格、行針手法。如進行大樣本多中心臨床試驗，需保證操作者為同一級別、同一資歷。在試驗啟動之前，應制定標準化操作流程，對操作者與評價員進行標準化培訓，對操作的針具、針灸深度、針灸角度、針灸手法、針灸時間制定嚴格的標準，對儀器操作、觀察指標、量表理解、量表的填寫、數(shù)據(jù)記錄等進行統(tǒng)一要求，減少臨床觀察的不一致性，最大程度降低不同中心的針灸操作者和評價員之間的差異。為保證統(tǒng)一性，在適宜患者病情情況下，建議使用電針等適合標準化的操作，因電針的刺激頻率與頻次、電針正負極的穴位選擇、留針時間及治療周期均可量化統(tǒng)一。

在治療時間上，要選擇合適的針灸介入的時間段，依據(jù)研究目的選擇化療前、化療中還是化療后進行干預。Greenlee等[13]為預防乳腺癌CIPN，將電針組和假電針組的治療安排為每周2次，并與化療藥物靜脈滴注同時進行。智明等[14]為預防化療后惡心嘔吐，選擇在化療前先進行3個療程針灸預防治療。此外，各種藥物毒性的強弱并非恒定不變，而是隨晝夜時辰呈周期性波動，稱為時間毒性[15]。因此，應注意每次針灸與西醫(yī)常規(guī)治療時間的先后順序，是否影響最終療效。

5? 隨機及盲法

對照、隨機化分組和盲法是RCT的三大基本原則。目前國內(nèi)相關臨床研究文獻常忽視在文中標明隨機分組方法。隨機化分組是獲得組間可比性最可靠的方法，常采用的方法有簡單隨機分組（擲硬幣、抽簽、隨機數(shù)字等）、分層隨機分組（依據(jù)病例按不同因素分成若干層，每層再按簡單隨機分組進行分配）、區(qū)組隨機分組。值得注意的是，按患者個人信息（男女、年齡奇偶）、參與試驗時間（單雙日）等交替分配的方法進行分組并非嚴格意義上的隨機分組，因受試者并不能夠擁有相同機會進入不同的研究組。

部分針灸臨床試驗分為針灸組與對照組，比較針灸治療與藥物治療對化療不良反應的療效，這種方法為非盲法。為避免產(chǎn)生信息偏倚，應使研究對象、研究者均不知道分組情況，由研究設計者控制全部試驗過程。但因針灸操作的特異性，實現(xiàn)“雙盲”的可能性較小，所以應盡可能細化試驗實施者：針灸操作者、療效評價員、數(shù)據(jù)統(tǒng)計者不能為同一人，需三者分離，對除操作者以外其他所有環(huán)節(jié)的人員設盲，并在最終試驗結果中標明具體的施盲方式，避免籠統(tǒng)標為“雙盲”而造成誤解。

6? 選擇結局指標

結局的確定與測量是臨床試驗成功的關鍵之一。一種干預措施是否有效，能否被廣泛認可，在于設計者是否選擇了可充分體現(xiàn)其治療特點的結局測量或評價指標。結局指標包括主要及次要結局指標，此外安全性評價也不可忽視。結局指標的選擇：①根據(jù)研究目的確定用于評價的指標，并制定這些指標如何測評、多長時間測評一次等;②結局指標及觀察期限的確定須結合統(tǒng)計分析計劃，進行周密考慮;③出于倫理考慮，大量的量表和長時間的測量及有創(chuàng)傷性的實驗室檢查會引起受試者不適，甚至不配合評價，應盡可能簡化測量流程，減輕患者負擔。

結局指標應選擇公認的療效評價指標，測量時需實施盲法并采用國內(nèi)或國際標準的測量方法，從而使其研究結果易于被接受，為循證醫(yī)學提供高質(zhì)量證據(jù);測量的時間應選擇主要指標出現(xiàn)的時間點，避免因測量推遲或提前所導致的結局不理想等情況。

目前，針對化療不良反應的治療目標是控制和改善。因此，能夠減毒增效、維持或提高患者的生存質(zhì)量是最為重要的，這也恰恰是中醫(yī)學在腫瘤治療中的優(yōu)勢。因惡性腫瘤的特點，“帶瘤生存”已成常態(tài)，病友之間聯(lián)系密切，如何減輕自身痛苦，提高自身生存質(zhì)量是患者最關心的。在這類臨床試驗過程中，觀察者也應更多關注患者社會功能恢復度、患者情緒與態(tài)度的轉變，以及患者對此類治療手段的滿意程度等。在進行針灸防治化療不良反應的臨床試驗時，主要結局指標可選擇不良反應的臨床癥狀、干預措施的治療效果、患者的生存質(zhì)量等，次要指標則可選擇衛(wèi)生經(jīng)濟花費、治療可及性（方便性）、患者選擇傾向等[16]。另外，還可考慮更多注重患者的主觀感受，采用以患者為中心的結局指標，而非簡單的實驗室生化指標等。

7? 小結

在惡性腫瘤治療過程中，合理運用針灸防治化療不良反應，減毒增效，提高患者的生活質(zhì)量，對確保治療順利進行具有重要臨床意義。嚴謹和優(yōu)效的臨床設計是高質(zhì)量臨床研究的根本保證，可為針灸在惡性腫瘤臨床決策中提供循證醫(yī)學的最佳證據(jù)。隨機對照是循證醫(yī)學證據(jù)的基石，循證醫(yī)學強調(diào)可被重復的試驗，只有測試標準化、客觀化才能減少偏倚，利于試驗的重復。筆者認為，針灸臨床研究與藥物臨床研究有較大差異，因此，在試驗設計上不能盲目照搬西方藥物研究的方法，也不能簡單重復其他疾病的研究設計?；煵涣挤磻某霈F(xiàn)具有時限性，化療患者普遍存在焦慮、煩躁、抑郁等心理問題，應將化療后不同不良反應的癥狀特點與針灸本身特性結合起來，探索制定出既符合現(xiàn)代科學研究標準又具有針灸特點的研究方案，為臨床提供高級別證據(jù)。

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（收稿日期：2018-02-27）

（修回日期：2019-01-17;編輯：梅智勝）