應(yīng)曉劍 項(xiàng)張懿 沈屹

[摘要] 目的 探討阿奇霉素聯(lián)合莫沙必利對(duì)糖尿病胃輕癱（DGP）患者胃排空時(shí)間及胃腸激素的影響。 方法 選取2016年1月～2018年4月DGP患者90例，分為對(duì)照組和聯(lián)合組;兩組均予飲食調(diào)整和血糖控制等常規(guī)治療。對(duì)照組加莫沙必利片5 mg次，3次/d，飯前30 min口服;聯(lián)合組再加阿奇霉素腸溶片0.25 g一次，1次/d，口服。兩組療程為12周。觀察兩組治療前后血糖達(dá)標(biāo)、胃排空時(shí)間及血清胃動(dòng)素（MTL）、血管活性腸肽（VIP）和一氧化氮（NO）水平情況，并比較不良反應(yīng)。 結(jié)果 治療12周后，聯(lián)合組FBG、2 hPG和HbA1C的達(dá)標(biāo)率高于對(duì)照組（P<0.05）;兩組胃排空時(shí)間較前明顯縮短（P<0.05或P<0.01），且觀察組縮短幅度較對(duì)照組更明顯（P<0.05）;同時(shí)兩組MTL水平與治療前比較明顯上升，血清VIP和NO水平與治療前比較明顯下降（P<0.05或P<0.01），且聯(lián)合組變化幅度較對(duì)照組更明顯（P<0.05）。對(duì)照組和聯(lián)合組分別出現(xiàn)不良反應(yīng)2例和4例，癥狀較輕，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.14，P>0.05）。 結(jié)論 阿奇霉素聯(lián)合莫沙必利用于DGP患者不僅可更好地控制血糖，促進(jìn)血糖和糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)，而且可縮短胃排空時(shí)間，安全性較好，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)胃腸激素紊亂、增加MTL分泌，減少VIP和NO分泌，促進(jìn)胃蠕動(dòng)功能恢復(fù)密切相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病性胃輕癱;阿奇霉素;莫沙必利;血糖達(dá)標(biāo);胃排空時(shí)間;胃腸激素

[中圖分類號(hào)] R587.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）19-0039-04

[Abstract] Objective To investigate the effects of azithromycin combined with mosapride on gastric emptying time and gastrointestinal hormones in patients with diabetic gastroparesis（DGP）. Methods 90 patients with DGP from January 2016 to April 2018 were enrolled and divided into control group and combined group. Both groups were given routine treatments such as diet adjustment， appropriate exercise， and glycemic control. The control group was treated with mosapride tablets 5 mg/time， 3 times/d， orally 30 min before meals. The combined group was supplemented with azithromycin enteric-coated tablets 0.25 g/time once daily orally.The treatment course of two groups was 12 weeks. Blood glucose standard， gastric emptying time， serum motilin（MTL）， vasoactive intestinal peptide（VIP） and nitric oxide（NO） levels before and after treatment were observed， and adverse reactions were compared. Results After 12 weeks of treatment， the standard rate of FBG， 2hPG and HbA1C in the combined group was higher than that in the control group（P<0.05）. The gastric emptying time was significantly shorter in the two groups than those before（P<0.05 or P<0.01）， and the shortening amplitude of the observation group was more obvious than that of the control group（P<0.05）. At the same time， the MTL levels of the two groups were significantly higher than those before treatment， and the serum VIP and NO levels were significantly lower than those before treatment（P<0.05 or P<0.01）. The change amplitude in the combined group was more obvious than that of the control group（P<0.05）. There were 2 cases and 4 cases of adverse reactions in the control group and the combined group， and the symptoms were mild. There was no significant difference between the two groups（χ2=0.14， P>0.05）. Conclusion Azithromycin combined with moscam in the treatment of DGP patients will not only better control blood sugar， promote blood sugar and glycosylated hemoglobin， but also shorten gastric emptying time， with good safety. The mechanism may be related to the regulation of gastrointestinal hormone disorders，increased MTL secretion， reduction of VIP and NO secretion， and promotion of gastric motility recovery.

[Key words] Diabetic gastroparesis; Azithromycin; Mosapride; Blood glucose standard; Gastric emptying time; Gastrointestinal hormones

糖尿病胃輕癱（diabetic gastroparesis，DGP）是一種常見的慢性消化道功能紊亂性疾病，其發(fā)病率約占糖尿病患者1/3，表現(xiàn)以胃動(dòng)力運(yùn)輸和胃排空能力下降為主[1，2]。DGP的發(fā)病機(jī)制迄今國(guó)內(nèi)外尚不完全明確，研究發(fā)現(xiàn)胃腸激素水平異常引起胃腸動(dòng)力改變?cè)谄浒l(fā)病中起重要作用[3，4]。莫沙必利作為代表性的高選擇性的5-羥色胺受體激動(dòng)劑，用于DGP患者大部分效果較佳，但部分病情頑固的患者效果欠理想，易出現(xiàn)血糖控制不佳，癥狀反復(fù)發(fā)作[5]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)阿奇霉素具有激活胃動(dòng)素受體作用，其輔助莫沙必利治療DGP具有協(xié)同作用，但其能否調(diào)節(jié)胃腸激素的作用鮮有報(bào)道[6]。本文分析探討了阿奇霉素聯(lián)合莫沙必利用于DGP患者對(duì)胃排空時(shí)間和胃腸激素的調(diào)節(jié)作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月～2018年4月臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）路橋醫(yī)院內(nèi)科門診就診的DGP患者90例。納入標(biāo)準(zhǔn)[7]：符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南》中的糖尿病標(biāo)準(zhǔn)[8]，鋇餐造影檢查發(fā)現(xiàn)吞鋇>6 h胃內(nèi)仍有鋇條殘留。排除標(biāo)準(zhǔn)[9]：①其他因素引起胃輕癱者;②以往有消化道器質(zhì)性疾病或腹部手術(shù)者。拋硬幣法分為兩組。兩組患者臨床資料基本一致（P>0.05）。見表1。

1.2 治療方法

兩組均予飲食調(diào)整和藥物控制血糖等常規(guī)治療。對(duì)照組加用莫沙必利片（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990315，規(guī)格：5 mg/片）5 mg/次，3次/d，飯前30 min口服;聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上再加阿奇霉素腸溶片（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.125 g/片，國(guó)藥準(zhǔn)字H20061137）0.25 g/次，1次/d，口服。兩組療程為12周。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組治療前后血糖達(dá)標(biāo)情況、胃排空時(shí)間及血清胃腸激素[胃動(dòng)素（MTL）、血管活性腸肽（VIP）和一氧化氮（NO）]水平變化，并比較不良反應(yīng)。

1.3.1 血糖達(dá)標(biāo)情況? 以空腹血糖（FBG）≤6.1 mmol/L、餐后2 h血糖（2 hPG）≤8.0 mmol/L和糖化血紅蛋白（HbA1C）≤7.0%為血糖完全達(dá)標(biāo)。

1.3.2 胃排空時(shí)間? 禁食>8 h，晨8AM空腹進(jìn)食試驗(yàn)餐（火腿腸40 g+面包80 g），進(jìn)餐一半時(shí)鋇囊吞服10 g，觀察胃內(nèi)鋇囊的排空時(shí)間。

1.3.3 血清VIP、MTL和NO水平檢測(cè)? 晨采空腹靜脈血約5 mL，常規(guī)離心提取血清，存于-70℃冰箱。前者采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（ELISA）法測(cè)定，后兩者采用放射免疫法測(cè)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS20.0軟件納入計(jì)算，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血糖達(dá)標(biāo)率比較

治療12周后，聯(lián)合組FBG、2 hPG和HbA1C的達(dá)標(biāo)率高于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組胃排空時(shí)間比較

治療前兩組胃排空時(shí)間比較基本一致（P>0.05）。治療12周后，兩組胃排空時(shí)間顯著縮短（P<0.05或P<0.01）;且聯(lián)合組縮短幅度更明顯（P<0.05）。見表3。

2.3 兩組血清MTL、VIP和NO比較

治療前兩組血清MTL、VIP和NO基本一致（P>0.05）。治療12周后，兩組MTL水平較前顯著上升，血清VIP和NO水平較前顯著下降（P<0.05或P<0.01），且治療后聯(lián)合組變化幅度更明顯（P<0.05）。見表4。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

對(duì)照組和聯(lián)合組分別出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)2例、4例，癥狀較輕，予以對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.14，P>0.05）。

3 討論

DGP是因糖尿病患者胃植物神經(jīng)功能障礙引起的慢性胃排空延遲性疾病，臨床上無(wú)明顯機(jī)械性梗阻癥狀。DGP患者由于胃排空延緩，食欲差，進(jìn)食不規(guī)律，易發(fā)生水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂和血糖波動(dòng)[10，11]。近年來(lái)隨著對(duì)DGP的研究深入，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制與高血糖、胃腸激素水平異常、植物神經(jīng)及自主神經(jīng)病變、幽門螺桿菌感染、微血管異常及迷走神經(jīng)功能紊亂等因素有關(guān)，其中胃腸激素異常在其發(fā)病中扮演及其重要的角色[12-14]。MTL是一種興奮性胃腸激素，主要由人體的十二指腸和空腸上段合成釋放，其主要作用是加快胃酸的合成與分泌，刺激胃腸蠕動(dòng)，加快胃腸道排空[15]。VIP和NO均為抑制性胃腸激素，其主要作用是抑制胃腸蠕動(dòng)，拮抗胃腸道的正常蠕動(dòng)，并抑制胃腸的排空作用，對(duì)正常胃腸蠕動(dòng)起負(fù)性調(diào)控效應(yīng)[16，17]。

莫沙必利作為一種促胃腸動(dòng)力藥，激活胃腸道神經(jīng)叢膽堿能神經(jīng)受體，分泌大量乙酰膽堿，加快胃腸蠕動(dòng)，用于治療DGP效果較好，但遠(yuǎn)期療效欠理想[18-20]。阿奇霉素是臨床常用的一種大環(huán)內(nèi)酯類藥，具有激動(dòng)促胃動(dòng)素受體的作用，能加強(qiáng)胃腸蠕動(dòng)和加快胃腸道排空[21-23]。本文結(jié)果表明治療12周后，聯(lián)合組患者FBG、2 hPG和HbA1C的達(dá)標(biāo)率[（95.6%）、（91.1%）和（84.4%）]高于對(duì)照組[（82.2%）、（75.6%）和（66.7%）]，且兩組胃排空時(shí)間[（4.7±0.7）h和（5.4±0.9）h]與治療前[（6.8±1.1）h和（6.7±1.2）h]比較顯著縮短;且聯(lián)合組治療后縮短幅度更明顯，且對(duì)照組和聯(lián)合組不良反應(yīng)癥狀較輕。提示阿奇霉素聯(lián)合莫沙必利治療用于DGP患者可更好地控制血糖，促進(jìn)血糖和糖化血紅蛋白的達(dá)標(biāo);并可促進(jìn)胃蠕動(dòng)，縮短胃排空時(shí)間，且安全性較好。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)治療12周后，聯(lián)合組患者血清MTL水平上升的幅度較對(duì)照組更明顯。且血清VIP和NO水平下降的幅度較對(duì)照組更明顯。提示阿奇霉素聯(lián)合莫沙必利治療用于DGP患者能升高血清MTL水平，降低血清VIP和NO水平。我們推測(cè)認(rèn)為阿奇霉素聯(lián)合莫沙必利治療DGP可能通過(guò)糾正胃腸激素分泌異常，增加興奮性胃腸激素MTL的分泌，減少VIP和NO等抑制性胃腸激素的分泌，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)和胃排空，改善胃腸動(dòng)力，達(dá)到治療DGP目的。

總之，阿奇霉素聯(lián)合莫沙必利用于DGP患者不僅可更好地控制血糖，促進(jìn)血糖和糖化血紅蛋白的達(dá)標(biāo)，而且可促進(jìn)胃蠕動(dòng)，縮短胃排空時(shí)間，安全性較好，其作用機(jī)制可能是與糾正并調(diào)節(jié)胃腸激素紊亂，增加興奮性胃腸激素MTL的分泌、減少VIP和NO等抑制性胃腸激素的分泌、促進(jìn)胃蠕動(dòng)功能恢復(fù)、加快胃排空密切相關(guān)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Rodrigues ML，Motta ME. Mechanisms and factors associated with gastrointestinal symptoms in patients with diabetes mellitus[J]. J Pediatr Rio J，2012，88（1）：17-24.

[2] Nicolas Intagliata，BA，Kenneth L. Koch.Gastroparesis in type-diabetes mellitus：Prevalence，etiology，diagnosis，and treatment nicolas intagliata，BA，and kenneth L[J].Current Gastroenterology Reports，2007，9（4）：270-279.

[3] 陸學(xué)工，許衛(wèi)兵.半夏瀉心湯治療糖尿病胃輕癱的療效觀察及對(duì)糖化血紅蛋白、胃動(dòng)素的影響[J].四川中醫(yī)，2014，32（12）：61-63.

[4] 馬剛，戴偉杰，嚴(yán)偉，等.鹽酸依托必利聯(lián)合α-硫辛酸對(duì)糖尿病胃輕癱患者的療效及對(duì)胃泌素、胃動(dòng)素影響[J].世界華人消化雜志，2015，23（5）：782-787.

[5] 王春，陳松芳.莫沙必利治療糖尿病胃輕癱對(duì)血漿胃腸激素的影響及療效觀察[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2013，51（5）：81-83.

[6] 連杏飛.阿奇霉素聯(lián)合莫沙必利治療糖尿病胃輕癱臨床觀察[J].中國(guó)鄉(xiāng)村醫(yī)藥，2014，21（4）：38-39.

[7] 李君玲，李敏，田佳星.糖尿病胃輕癱臨床療效的評(píng)價(jià)方式[J].世界華人消化雜志，2013，21（30）：3198-3203.

[8] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南（2007年版）[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2008，88（18）：1227-1245.

[9] 葉月琴.阿奇霉素聯(lián)合莫沙必利治療糖尿病胃輕癱的療效及安全性觀察[J].中國(guó)藥師，2014，17（10）：1700-1702.

[10] Borg J，Melander O，Johans son L，et al. Gastroparesis is associated with oxytocin deficiency， oesophageal dysmotility with hyper CCKemia， and autonomic neuropathy with hypergas trinemia[J]. BMC Gast Roent Erol，2009，9（2）：17-19.

[11] 程友忠，唐勇，李峻.糖尿病胃輕癱臨床研究進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2010，7（2）：135-138.

[12] 趙英杰，羅天航，薛緒潮.糖尿病性胃輕癱的診治進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2013，19（3）：510-512.

[13] Deane AM，Nguyen NQ，Stevens JE，et al. Endogenous glucagon-like peptide-1 slows gastric emptying in healthy subjects attenuating post prandial glycemia[J]. J Clin Endocrinol Metab，2010，95（1）：215-221.

[14] Grover M，F(xiàn)arrugia G，Lurken MS，et al. Cellular changes in diabetic and idiopathic gastroparesis[J].Gastroenterology，2011，140（5）：1575-1585.

[15] 孫維峰，孫桂華，毛婷麗，等.糖尿病胃輕癱患者血漿胃動(dòng)素及體表胃電圖的變化[J]. 廣東醫(yī)學(xué)，2002，23（5）：478-479.

[16] 孔艷華，祝捷，郜同心.糖尿病胃輕癱發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012，9（33）：25-26.

[17] 赫廣玉，劉玉佳，謝曉娜. 糖尿病自主神經(jīng)病變 胃輕癱發(fā)病機(jī)制及診治研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志，2013， 33（6）：2987-2990.

[18] 師蘋，楊紅坡.氟哌噻噸美利曲辛片聯(lián)合莫沙必利甲鈷胺治療糖尿病胃輕癱的療效觀察[J].臨床合理用藥雜志，2014，7（1）：38-39.

[19] 潘穎穎.α-硫辛酸聯(lián)合莫沙必利治療糖尿病胃輕癱的臨床療效[J].中華內(nèi)分泌外科雜志，2015，9（6）：497-500.

[20] 張靜瑜，謝燕東，崔曼莉，等.莫沙必利對(duì)糖尿病胃輕癱大鼠胃竇Cajal間質(zhì)細(xì)胞的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2017，17（2）：210-213.

[21] Larson JM，Tavakkoli A，Drane WE，et al. Advantages of azithromycin over erythromycin in improving the gastric emptying half-time in adult patients with gastroparesis[J].Journal of Neurogastroent Erology and Motility，2010，16（4）：407-413.

[22] Yang M，F(xiàn)ang DC，Li QW，et al. Effects of gastric pacing on gastric emptying and plasma motilin[J].World J Gastroenterol，2004，10（3）：419-423.

[23] Steven K，F(xiàn)eske MD. Posterior reversible encephalopathy syndrome：A review[J]. Scmin Neurol，2011，31（2）：202-215.

（收稿日期：2018-10-11）