黃祺

14歲的曉強(qiáng)（化名），又要去打針了。從2歲被診斷為乙型血友?。ㄑ巡），打針就成了曉強(qiáng)的家常便飯。曉強(qiáng)所說(shuō)的“打針”，其實(shí)是靜脈輸液，幾乎每周都要注射，他的手背已經(jīng)習(xí)慣了針尖刺破皮膚的感覺(jué)。

曉強(qiáng)血液里缺少一種名為九因子的物質(zhì)，凝血功能不全，任何的碰擦、關(guān)節(jié)磨損，都可能引發(fā)出血，如果不治療，等待曉強(qiáng)的只有殘疾甚至死亡。曉強(qiáng)注射的九因子藥物，是從人血中提取的。

作為血液制品，這種藥物在很多地方存在供應(yīng)短缺的現(xiàn)象，價(jià)格也不低。按照他現(xiàn)在的體重每次注射5支，藥費(fèi)共1000元左右，醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)后自負(fù)300多元。“我們已經(jīng)按照最低限度打針，每年要打兩百多支藥，如果再加上進(jìn)醫(yī)院的其他費(fèi)用，一年要花好幾萬(wàn)，對(duì)我們這樣的家庭來(lái)說(shuō)，藥費(fèi)壓力很大。有時(shí)候醫(yī)院還會(huì)缺貨，天天都在為藥擔(dān)心?！睍詮?qiáng)父親說(shuō)。

距離上海市中心60公里，隱藏在松江區(qū)石湖蕩鎮(zhèn)一扇鐵門(mén)內(nèi)，有一個(gè)仿若世外桃源的地方。兩頭1歲多的奶牛，正在露天的牛圈里踱步，它們長(zhǎng)得有點(diǎn)像，額頭都有一撮心形的白毛。這里正在“孕育”的，竟然是一種藥物，而這些奶牛就像一個(gè)動(dòng)物藥廠(chǎng)，她們產(chǎn)生的乳汁就是藥物原料。

曉強(qiáng)沒(méi)有見(jiàn)過(guò)這些特殊的奶牛，但未來(lái)，曉強(qiáng)很可能受益于它們——用牛奶制造的九因子藥物，有可能很快進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，未來(lái)如果能夠成為產(chǎn)品，曉強(qiáng)的藥費(fèi)負(fù)擔(dān)就可以降低，藥物的供應(yīng)，也就更有保障了。

血友病的發(fā)病率約為5-10/10萬(wàn)，以此推算全球約有40萬(wàn)患者，中國(guó)約有10萬(wàn)。 “用牛奶生產(chǎn)九因子產(chǎn)品，已經(jīng)到了臨床前試驗(yàn)的攻堅(jiān)階段?！鄙虾＝煌ù髮W(xué)醫(yī)學(xué)遺傳研究所所長(zhǎng)曾凡一教授向《新民周刊》記者介紹。2012年，上海滔滔轉(zhuǎn)基因工程股份有限公司和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳研究所共同申報(bào)的《牛乳腺生物反應(yīng)器生產(chǎn)重組人凝血因子九產(chǎn)品臨床前研究》項(xiàng)目，成為國(guó)家重大新藥創(chuàng)制專(zhuān)項(xiàng)資助的第一個(gè)以進(jìn)入臨床申報(bào)為目標(biāo)的動(dòng)物乳腺生物反應(yīng)器制藥項(xiàng)目。

曾溢滔夫婦與轉(zhuǎn)基因滔滔牛（1999年）。

如果“牛乳腺生物反應(yīng)器生產(chǎn)重組人凝血因子九產(chǎn)品”未來(lái)能夠成功上市，它將是全世界首個(gè)從牛奶中提取藥物的產(chǎn)品，將成為中國(guó)藥物創(chuàng)新的新典范。

全球首個(gè)“牛奶九因子”藥物

“我們幾乎將后半生的大部分時(shí)間，都用來(lái)做這件事，我今年81歲了，希望看到它真正變成藥物的這一天?！痹缣显菏糠蛉恕ⅰ皠?dòng)物藥廠(chǎng)”項(xiàng)目主要科學(xué)家黃淑幀教授，至今還在從事科學(xué)研究。向《新民周刊》記者介紹九因子項(xiàng)目的進(jìn)展時(shí)，黃教授言談之中的激情，讓人忘記她的高齡?！斑@是一件偉大的事?！秉S教授不時(shí)提醒記者。血友病，是一組由于體內(nèi)缺乏凝血因子而造成的遺傳性凝血障礙性疾病。傳統(tǒng)的血友病藥物，基本都是血液制品。我國(guó)有血友病B患者約1萬(wàn)人，目前登記在冊(cè)的有近2000人。國(guó)內(nèi)血友病B患者，多數(shù)使用血液制品PCC（凝血酶原復(fù)合物）治療。專(zhuān)家介紹，這種藥物最主要的問(wèn)題是血液制品所特有的窗口期病毒及血栓風(fēng)險(xiǎn)，而且因?yàn)槊看斡盟幎急仨氺o脈滴注，給常規(guī)預(yù)防性治療帶來(lái)障礙。

患者和醫(yī)生都期待著有更加穩(wěn)定安全、價(jià)格更低的藥物出現(xiàn)——這，也就是黃淑幀教授認(rèn)為九因子等乳腺生物反應(yīng)器項(xiàng)目“偉大”的原因。

記者探訪(fǎng)的牧場(chǎng)，其實(shí)并不叫“牧場(chǎng)”，而是上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳研究所和上海滔滔轉(zhuǎn)基因工程股份有限公司在松江合作的大動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基地?；乩锱谥袝裰?yáng)的幾頭奶牛是基地的“寶貝”，它們攜帶著人工轉(zhuǎn)入的特定基因，這些基因最終準(zhǔn)確地表達(dá)在奶牛的乳腺，從而使得牛奶里有了這些藥物成分。

曾凡一教授介紹，人每升血液會(huì)有4毫克九因子，而轉(zhuǎn)基因奶牛所產(chǎn)的牛奶，每升可以提取出高達(dá)600毫克的九因子，相當(dāng)于一升血的100多倍的含量。如果未來(lái)能夠大規(guī)模地生產(chǎn)，那么供應(yīng)量可以保證，九因子的生產(chǎn)成本也將下降，藥價(jià)隨之降低。

現(xiàn)在，“牛奶九因子”——重組人凝血因子IX產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入了臨床前試驗(yàn)的攻堅(jiān)階段。曾溢滔院士表示：“力爭(zhēng)將這個(gè)產(chǎn)品做成我國(guó)首個(gè)自主開(kāi)發(fā)、擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的動(dòng)物生物反應(yīng)器藥物?！?/p>

一項(xiàng)科研成果要獲得臨床前研究的批文，每一個(gè)步驟都要接受?chē)?yán)格的監(jiān)管和驗(yàn)證，在藥物的安全性和有效性都得到確認(rèn)后，才能進(jìn)入臨床研究階段。目前，從轉(zhuǎn)基因牛生產(chǎn)的牛奶中提取的藥物成分，正在送往第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢測(cè)，曾凡一教授告訴《新民周刊》：“進(jìn)展順利，團(tuán)隊(duì)充滿(mǎn)信心。”

由于生產(chǎn)成本低、效益高、產(chǎn)量高、穩(wěn)定性好，而且藥物可以進(jìn)行正確的翻譯后修飾，轉(zhuǎn)基因動(dòng)物制藥有望成為本世紀(jì)最具有高額利潤(rùn)的新型生物產(chǎn)業(yè)。

獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段后一般需要數(shù)年時(shí)間?！拔覀儺?dāng)然希望獲得更多的支持，早一點(diǎn)把藥做出來(lái)，保持我們的領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)，做出中國(guó)的創(chuàng)新藥物。” 黃淑幀教授說(shuō)。

牛奶變藥可以“舉一反三”

松江基地的冷庫(kù)里，按照嚴(yán)格的條件保存著來(lái)自轉(zhuǎn)基因奶牛的牛奶，科研人員不斷地以這些牛奶為原料，提純和加工“重組人凝血因子九”，然后對(duì)樣品進(jìn)行檢測(cè)和分析，以符合臨床試驗(yàn)的要求。這些“九因子“牛奶正在為進(jìn)入臨床試驗(yàn)而做“臨門(mén)一腳”的準(zhǔn)備，為此付出20多年努力的曾溢滔院士，心情是興奮而緊張的。

“一旦九因子產(chǎn)品成熟，我們可以按照同樣的原理和流程，研發(fā)其他的藥物。” 黃淑幀教授對(duì)《新民周刊》說(shuō)。

僅僅在血友病領(lǐng)域，九因子產(chǎn)品能夠順利問(wèn)世，那么下一個(gè)可以實(shí)現(xiàn)的也許就是八因子產(chǎn)品。和血友病B患者一樣，八因子藥物帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，左右著血友病A患者的生活甚至命運(yùn)。

11年前，為了保證小陶能夠持續(xù)、穩(wěn)定地用到八因子，全家離開(kāi)廣州搬到上海。小陶媽媽告訴《新民周刊》記者，小陶是將近1歲時(shí)確診患血友病的，得病后他們才知道，上海萊士是國(guó)內(nèi)八因子藥物主要的生產(chǎn)企業(yè)，而上海的供藥情況比較穩(wěn)定，為了孩子用藥，他們決定舉家搬到上海。

記者見(jiàn)到小陶這天，媽媽帶著他到瑞金醫(yī)院注射八因子，春節(jié)期間一次意外的碰撞，讓小陶左腿大腿外側(cè)腫起饅頭一般大的包，這是血友病患者常見(jiàn)的組織內(nèi)出血，必須注射八因子治療。從春節(jié)到4月，小陶每天從浦東坐車(chē)到瑞金醫(yī)院注射，3月份開(kāi)學(xué)也沒(méi)能去上學(xué)。

2月到4月，小陶一共注射了160多支八因子，一支藥的價(jià)格將近400元，報(bào)銷(xiāo)以后家里也已經(jīng)花了三四萬(wàn)元，這還只是一次治療。小陶媽媽說(shuō)，盡管知道自己有血友病已經(jīng)比較小心，但男孩子天性愛(ài)動(dòng)，碰擦總是時(shí)有發(fā)生。上小學(xué)后，小陶每年幾乎都要注射上百支八因子，而這樣的治療水平對(duì)于他的病情來(lái)說(shuō)已經(jīng)是最低限量，如果不考慮經(jīng)濟(jì)壓力，小陶應(yīng)該接受預(yù)防性的治療，需要注射更多藥物。

藥費(fèi)給小陶家庭帶來(lái)了不小的負(fù)擔(dān)，盡管小陶媽媽和爸爸都有工作，但經(jīng)濟(jì)上還是捉襟見(jiàn)肘?！安慌履阈υ?huà)，我現(xiàn)在每個(gè)月都靠信用卡，先拉信用卡，然后用工資還，經(jīng)常會(huì)入不敷出?！毙√諎寢屨f(shuō)。

20年間，“動(dòng)物藥廠(chǎng)”項(xiàng)目從設(shè)想將變成現(xiàn)實(shí)。

而“動(dòng)物藥廠(chǎng)”對(duì)降低藥物成本很有優(yōu)勢(shì)。曾凡一教授向《新民周刊》記者介紹：第一，動(dòng)物乳腺是一個(gè)外分泌器官，乳汁不進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)，不會(huì)影響到轉(zhuǎn)基因動(dòng)物本身的生理代謝反應(yīng)，可以表達(dá)出我們所需的外源重組蛋白，為制藥提供源源不斷的產(chǎn)品原料。

第二，乳腺組織是一種有效的蛋白質(zhì)合成器，一頭奶牛一年可生產(chǎn)的蛋白總量達(dá)250-300千克;一只綿羊或山羊一年可生產(chǎn)蛋白25-30千克;即使一只家兔，一年生產(chǎn)的蛋白總量也可達(dá)3-5千克。比如，治療血友病A的人凝血因子VIII在美國(guó)市場(chǎng)每年的需求量是120克，如果僅從人血漿中分離，每年將需要120萬(wàn)升血漿。如果我們通過(guò)轉(zhuǎn)基因牛生產(chǎn)的話(huà)，理論上只需從幾頭奶牛產(chǎn)的奶中提取就能夠解決，而且還能夠防止血制品污染等諸多問(wèn)題的產(chǎn)生。

第三，外源重組蛋白可在乳腺組織中進(jìn)行正確的修飾和后加工，乳汁中分泌的藥物蛋白生物學(xué)活性接近天然產(chǎn)品。

第四，外源基因可以在轉(zhuǎn)基因動(dòng)物中穩(wěn)定遺傳，一旦獲得一頭表達(dá)某種有價(jià)值蛋白的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物個(gè)體，就可以通過(guò)常規(guī)的動(dòng)物育種技術(shù)擴(kuò)繁群體。雖然原代轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的制備技術(shù)較為復(fù)雜，費(fèi)用較高，但一旦獲得具有經(jīng)濟(jì)價(jià)值的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，后續(xù)生產(chǎn)費(fèi)用則比較低廉。比如用哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)來(lái)生產(chǎn)藥物，成本是800-5000美元/克，以轉(zhuǎn)基因牛奶來(lái)生產(chǎn)，成本最低可達(dá)到其十分之一。

“因此，對(duì)于那些市場(chǎng)需求量很大或生物學(xué)活性要求很高的藥物產(chǎn)品，動(dòng)物乳腺生物反應(yīng)器是首選的生產(chǎn)體系。由于生產(chǎn)成本低、效益高、產(chǎn)量高、穩(wěn)定性好，而且藥物可以進(jìn)行正確的翻譯后修飾，轉(zhuǎn)基因動(dòng)物制藥有望成為本世紀(jì)最具有高額利潤(rùn)的新型生物產(chǎn)業(yè)?！痹惨唤淌谡f(shuō)。

她介紹，他們的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)連續(xù)獲得了轉(zhuǎn)鐵蛋白、血小板生成素、凝血因子IX等轉(zhuǎn)基因牛，這些藥物都可以成為未來(lái)“動(dòng)物藥廠(chǎng)”的“候補(bǔ)”產(chǎn)品。

主動(dòng)創(chuàng)新，“滔滔”20年經(jīng)歷了什么？

20年前，九因子項(xiàng)目的起點(diǎn)——轉(zhuǎn)基因?！疤咸稀闭Q生，曾轟動(dòng)世界。“滔滔”牛是我國(guó)第一頭攜帶人血清白蛋白基因的轉(zhuǎn)基因試管牛，它的誕生標(biāo)志著中國(guó)在轉(zhuǎn)基因動(dòng)物領(lǐng)域中取得了重大突破，被評(píng)為中國(guó)1999 年十大科技進(jìn)展以及十大基礎(chǔ)研究成果之一， 并名列榜首。

“滔滔”也引起了世界范圍內(nèi)的轟動(dòng)?！疤咸稀迸Ｊ状螌⑼庠椿蜣D(zhuǎn)入大型哺乳類(lèi)動(dòng)物獲得成功，為“動(dòng)物藥廠(chǎng)”打下了堅(jiān)實(shí)的技術(shù)基礎(chǔ)。 上世紀(jì)八十年代基因工程技術(shù)開(kāi)始成熟，“動(dòng)物藥廠(chǎng)”是科學(xué)家產(chǎn)生的一個(gè)新靈感。1984年，我國(guó)科學(xué)家施履吉院士提出“乳腺生物反應(yīng)器制藥”的概念。這個(gè)設(shè)想是利用基因工程技術(shù)將特定基因轉(zhuǎn)入動(dòng)物，讓這個(gè)基因針對(duì)性地表達(dá)在動(dòng)物分泌的乳汁中，從這些含有特定成分的乳汁中獲得我們所需的藥物。

山羊胚胎移植手術(shù)成功后，女兒曾凡一教授向曾溢滔院士面授機(jī)宜（1998年）。

“乳腺生物反應(yīng)器制藥”概念被提出后，國(guó)內(nèi)外科學(xué)家都按照這個(gè)思路投入研究。而在國(guó)內(nèi)，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳研究所最早沿著這一思路開(kāi)展了大量的基礎(chǔ)研究。

從“乳腺生物反應(yīng)器制藥”概念的提出到“滔滔”牛的出生，中國(guó)科學(xué)家的科研創(chuàng)新走在了世界前列。“滔滔”牛出生之后，曾溢滔院士團(tuán)隊(duì)又用了十多年時(shí)間，解決了外源蛋白的表達(dá)量、穩(wěn)定性、活性以及轉(zhuǎn)基因動(dòng)物受孕率、出生率、擴(kuò)繁等等技術(shù)難題。

“現(xiàn)在我們繁育的轉(zhuǎn)基因牛，外源基因的整合率在理論上達(dá)到了100%，受孕率也提升到了50%，為轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化奠定了基礎(chǔ)?！痹惨唤淌诮榻B。在松江基地，記者見(jiàn)到的轉(zhuǎn)基因奶牛，有二代、三代，它們的奶液中，含有特定的藥物蛋白，可以用于制藥。

為了盡快完成科研成果的轉(zhuǎn)化，2000年，上海滔滔轉(zhuǎn)基因工程股份有限公司注冊(cè)成立。2018年，上海滔滔轉(zhuǎn)基因工程股份有限公司全額投資的上海滔滔生物醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司成立。曾溢滔院士希望將科研和產(chǎn)業(yè)化“無(wú)縫連接”，加快科研成果上市的速度。

80歲的曾溢滔院士，依然定期每周三到松江基地上班，聽(tīng)取科研人員的工作匯報(bào)，與大家討論。然后，他會(huì)走到飼養(yǎng)區(qū)，去給他的寶貝奶牛們喂草料。如果基地有小牛出生，曾溢滔院士也會(huì)趕到松江，看看剛剛出生的牛犢。曾溢滔院士團(tuán)隊(duì)20多年的努力和堅(jiān)持，終于將要看到成果。