黃祺

2018年之前，“中國(guó)創(chuàng)新藥”面容模糊——在現(xiàn)代藥品研發(fā)一百多年的歷史上，中國(guó)首創(chuàng)新藥的貢獻(xiàn)，曾經(jīng)少得可憐。

2018年年底，“中國(guó)創(chuàng)新藥”仿佛橫空出世，讓世界醫(yī)藥市場(chǎng)刮目相看。

這一年獲批的本土創(chuàng)新藥有十種，它們中的很多，不再是“模仿”，而是與海外大藥企在同一條起跑線上競(jìng)爭(zhēng)。

最典型的例子是國(guó)產(chǎn)抗癌藥PD-1的上市。去年年中，兩大跨國(guó)藥企百時(shí)美施貴寶和默沙東的PD-1新藥獲批在中國(guó)上市，不到半年，中國(guó)藥企研發(fā)的國(guó)產(chǎn)PD-1單抗藥也獲批上市，隨后另一家國(guó)內(nèi)藥企的PD-1產(chǎn)品也獲批上市。這一年，還有多個(gè)開創(chuàng)性的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥問世。

2019年，“中國(guó)創(chuàng)新藥”可能還會(huì)有“大新聞”。治療阿爾茨海默病的創(chuàng)新藥“甘露寡糖二酸（GV-971）”，已經(jīng)從中科院上海藥物所的實(shí)驗(yàn)室走到了臨床試驗(yàn)的最后階段，去年7月，三期臨床試驗(yàn)取得重大突破。如果這個(gè)藥物獲批上市，將結(jié)束這一疾病16年無新藥上市的歷史，必然會(huì)再次引發(fā)國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)的震動(dòng)。除此之外，多種首創(chuàng)新藥處于臨床試驗(yàn)的后期，或者已經(jīng)開始申報(bào)上市。

“中國(guó)創(chuàng)新藥”的果實(shí)，將集中在這一兩年成熟。被海外企業(yè)一統(tǒng)天下一百多年后，中國(guó)終于開始有了藥物創(chuàng)新上的巨大進(jìn)步。

“這是最好的時(shí)代” ——突圍元年，《新民周刊》采訪了君實(shí)生物、華領(lǐng)醫(yī)藥、歌禮制藥等中國(guó)新興藥企的創(chuàng)始人和管理者，以及業(yè)內(nèi)專家，他們對(duì)中國(guó)創(chuàng)新藥的崛起都表示出充分的信心。

盡管與強(qiáng)大的跨國(guó)企業(yè)之間還存在不小的差距，但中國(guó)創(chuàng)新藥企已經(jīng)顯露出自己的優(yōu)勢(shì)與勇氣。政策環(huán)境，也正在越來越有利于原創(chuàng)新藥的孕育。

中國(guó)新藥的高光時(shí)刻

2019年5月底，君實(shí)生物高層管理團(tuán)隊(duì)李寧、馮輝、姚盛等帶著團(tuán)隊(duì)到芝加哥參加一年一度的ASCO（美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)）年會(huì)，這個(gè)會(huì)議被公認(rèn)為全球最重要的腫瘤學(xué)術(shù)會(huì)議，匯聚了全球臨床腫瘤學(xué)研究的精英。像這樣的國(guó)際交流，對(duì)于君實(shí)生物來說再熟悉不過，這家中國(guó)藥企是第一批在海外建立研發(fā)基地的中國(guó)制藥公司，在上海、蘇州和美國(guó)馬里蘭、舊金山設(shè)立了四個(gè)研發(fā)中心，科研人員是國(guó)際化的團(tuán)隊(duì)，中美兩頭跑，是企業(yè)高管們的工作日常。

在中國(guó)，需要君實(shí)生物“站臺(tái)”的活動(dòng)也很多。自從2018年12月17日，君實(shí)生物研發(fā)的首個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1抗體藥物特瑞普利單抗注射液（商品名：拓益）獲批上市，這家企業(yè)就成了當(dāng)仁不讓的明星。

PD-1是免疫治療領(lǐng)域研究得相對(duì)成熟的一種免疫抑制分子，這種分子通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)來控制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。世界上第一款PD-1藥品由百時(shí)美施貴寶研發(fā)，2014年6月在日本獲得批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤，隨后于2014年12月在美國(guó)獲得批準(zhǔn)，2015年3月以創(chuàng)紀(jì)錄的速度在申報(bào)后四天內(nèi)得到美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療鉑化療后依然進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌。

PD-1的上市被認(rèn)為是免疫治療時(shí)代開啟的象征。新的一波腫瘤藥物競(jìng)爭(zhēng)中，中國(guó)有機(jī)會(huì)站上同一條起跑線嗎？2012年12月，君實(shí)生物在張江藥谷一個(gè)不到300平方米的實(shí)驗(yàn)室里成立。成立之初，PD-1就成為這家公司研發(fā)的重點(diǎn)。從篩選抗體開始，到做臨床前的準(zhǔn)備，再到臨床試驗(yàn)，申請(qǐng)產(chǎn)品上市……這家中國(guó)人創(chuàng)立的新企業(yè)一邊搞研究，一邊招兵買馬，吸納了一批具有跨國(guó)公司工作經(jīng)驗(yàn)、國(guó)際視野和創(chuàng)新思維的高端人才。

PD-1 到底是什么？

PD-1/PD-L1 免疫療法就是通過藥物阻斷PD-1/PD-L1 通路，激活人體自身的免疫系統(tǒng)，抗擊腫瘤細(xì)胞，而不是通過外來藥物作用殺死癌細(xì)胞。

癌細(xì)胞的表面有特殊的蛋白質(zhì)（受體），在正常情況下，人體免疫細(xì)胞T 細(xì)胞鑒別到癌細(xì)胞后使癌細(xì)胞自動(dòng)裂解，維持人體的平衡。但是聰明的癌細(xì)胞想到了一種自救方法：癌細(xì)胞表面產(chǎn)生一種特殊的蛋白質(zhì)，和T 細(xì)胞結(jié)合，令T 細(xì)胞產(chǎn)生錯(cuò)覺，認(rèn)為癌細(xì)胞是無害的，同時(shí)使得T 細(xì)胞的活性降低。這種特殊的蛋白質(zhì)就是PD-L1，這也解釋了為什么癌癥患者比正常人抵抗力差。

基于這種原理，科學(xué)家們發(fā)明了PD-1/PD-L1 免疫抑制劑，阻止癌細(xì)胞向T 細(xì)胞傳遞信號(hào)，這樣T 細(xì)胞就能正常識(shí)別癌細(xì)胞，并消滅它。

PD-1 不是神藥，也不是萬能的，能否成為適合使用PD-1/PD-L1 抑制劑的“幸運(yùn)兒”，需要通過療效預(yù)測(cè)。

最終，君實(shí)生物的PD-1產(chǎn)品在中國(guó)市場(chǎng)的上市時(shí)間與跨國(guó)企業(yè)只有半年之差，這樣的進(jìn)步，在中國(guó)藥品研發(fā)歷史上，已經(jīng)是從未有過的壯舉。

如今在PD-1領(lǐng)域，不僅有了中國(guó)藥，而且中國(guó)藥還因?yàn)閮r(jià)格親民，具有很強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力。君實(shí)生物的PD-1藥品拓益今年2月26日開出首張?zhí)幏?，?jù)2019年第一季度報(bào)告，公司實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)收入超過7900萬元。

今年4月27日下午“2019中國(guó)健康產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新論壇——?jiǎng)?chuàng)新藥新勢(shì)力專場(chǎng)”上，君實(shí)生物的代表主動(dòng)談起了價(jià)格問題。拓益在中國(guó)的售價(jià)為7200元/240mg（支），年治療費(fèi)用18.72萬元。這個(gè)定價(jià)比價(jià)格公布前專業(yè)人士的猜測(cè)還要低，在PD-1產(chǎn)品中，拓益的單療程和年治療費(fèi)均為全球最低，僅為進(jìn)口藥物的三分之一。

君實(shí)生物的生產(chǎn)環(huán)境。

君實(shí)生物回應(yīng)說：“有競(jìng)爭(zhēng)力的價(jià)格不是競(jìng)爭(zhēng)的關(guān)鍵突破點(diǎn)，當(dāng)市場(chǎng)中有了更多的產(chǎn)品，特別是加入了中國(guó)企業(yè)自主研發(fā)的創(chuàng)新藥之后，價(jià)格下降是必然會(huì)出現(xiàn)的結(jié)果。進(jìn)口PD-1進(jìn)入中國(guó)之后定了比美國(guó)本土更低的價(jià)格，就是受到了中國(guó)本土創(chuàng)新藥即將上市的壓力。”

君實(shí)生物認(rèn)為，拓益的定價(jià)并不是“低價(jià)”，而是符合市場(chǎng)需求的科學(xué)定價(jià)，考慮了藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，留出一定的利潤(rùn)空間用于后續(xù)的創(chuàng)新和臨床研究，當(dāng)然更重要的是考慮藥物在病人中的可及性。

常常在各種行業(yè)會(huì)議上出現(xiàn)的，還有歌禮制藥的代表?！缎旅裰芸酚浾卟痪们疤皆L了位于浙江杭州蕭山信息港小鎮(zhèn)園區(qū)內(nèi)的歌禮制藥，嶄新的辦公室里，職員看起來并不多。歌禮制藥總裁吳勁梓在一間小會(huì)議室里，介紹歌禮制藥已經(jīng)上市和即將上市的產(chǎn)品，言語(yǔ)中是掩飾不住的興奮。

2018年6月，歌禮制藥研發(fā)的丙肝創(chuàng)新藥戈諾衛(wèi)獲批上市。戈諾衛(wèi)是一種治療丙型肝炎的直接抗病毒藥物，可以達(dá)到用藥12周97%的治愈率。中國(guó)是全球丙肝感染人數(shù)最多的國(guó)家，估算丙肝感染者有700萬-1000萬人，每年有超過20萬新增病人。丙肝是我國(guó)第四大傳染性疾病而且目前沒有預(yù)防性的疫苗。

之前，國(guó)內(nèi)治療丙肝的方法主要是聚乙二醇干擾素合并利巴韋林，療程持續(xù)一至兩年。但近一半患者不耐受干擾素，而適用干擾素的患者也僅有60%左右能被治愈。

口服小分子抗病毒藥物的出現(xiàn)，讓丙肝治療療程縮短至12周，且治愈率達(dá)90%以上，并適用于干擾素不耐受人群。但口服小分子抗病毒藥物曾被國(guó)際藥業(yè)巨頭壟斷而且藥價(jià)昂貴。美國(guó)吉利德公司的抗丙肝藥物在美國(guó)售價(jià)為8.4萬美元一療程，一天需要1000美元。

2013年底，美國(guó)制藥公司吉利德研發(fā)的丙肝藥物索華迪在美國(guó)上市，被譽(yù)為丙肝“神藥”。吉利德的索華迪于2017年9月在中國(guó)上市，而歌禮制藥的產(chǎn)品僅僅晚了半年多上市，價(jià)格則要比進(jìn)口藥低?！?011年創(chuàng)業(yè)之初，中國(guó)患者要用到海外公司研發(fā)的新藥，需要等5-8年，現(xiàn)在我們自己研發(fā)的新藥，與海外新藥中國(guó)上市的時(shí)間差縮短到半年多。我們已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了第一個(gè)目標(biāo)——讓中國(guó)患者盡快用到新藥。”

君實(shí)、歌禮、華領(lǐng)、信達(dá)、百濟(jì)神州……幾年前還陌生的醫(yī)藥企業(yè)名稱，從去年開始頻繁在媒體上曝光，這些中國(guó)創(chuàng)新藥企不僅引起生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)內(nèi)人士的關(guān)注，股民、投資公司也密切地跟蹤著公司的創(chuàng)新成果。

除了2012 年左右創(chuàng)業(yè)的生物醫(yī)藥企業(yè)，國(guó)內(nèi)一些老牌傳統(tǒng)藥企也紛紛轉(zhuǎn)型，在自主研發(fā)上發(fā)力。近日，美國(guó)《醫(yī)藥經(jīng)理人》雜志公布2019 年全球制藥公司50 強(qiáng)，中國(guó)兩家企業(yè)首次入圍，一家是香港的中國(guó)生物制藥，一家是江蘇恒瑞醫(yī)藥（第47名）。

距離世界級(jí)創(chuàng)新藥企還有多遠(yuǎn)？

除了2012年左右創(chuàng)業(yè)的生物醫(yī)藥企業(yè)，國(guó)內(nèi)一些老牌傳統(tǒng)藥企也紛紛轉(zhuǎn)型，在自主研發(fā)上發(fā)力。近日，美國(guó)《醫(yī)藥經(jīng)理人》雜志公布2019年全球制藥公司50強(qiáng)，中國(guó)兩家企業(yè)首次入圍，一家是香港的中國(guó)生物制藥，一家是江蘇恒瑞醫(yī)藥（第47名）。恒瑞醫(yī)藥已有4個(gè)創(chuàng)新藥上市銷售，2個(gè)創(chuàng)新藥申報(bào)生產(chǎn)，一批創(chuàng)新藥正在臨床開發(fā)，其中2018年8月獲批上市的吡咯替尼是我國(guó)首個(gè)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗HER2靶向藥物。這些年恒瑞不斷加大研發(fā)投入比例，2018年恒瑞醫(yī)藥研發(fā)投入26.7億元，同比增長(zhǎng)51.81%，占應(yīng)收比例達(dá)到15.33%。企業(yè)研發(fā)人員數(shù)量達(dá)到3116人，研發(fā)人員占企業(yè)總?cè)藬?shù)比例達(dá)到了14.8%。

在薄弱的研發(fā)基礎(chǔ)上，中國(guó)出現(xiàn)世界級(jí)創(chuàng)新藥藥企還需要多久？

歌禮制藥2018年8月在港交所上市，成為首例未盈利生物醫(yī)藥企業(yè)IPO。

今年3月新浪財(cái)經(jīng)的專訪中，百濟(jì)神州中國(guó)區(qū)總經(jīng)理兼公司總裁吳曉濱談到這個(gè)問題時(shí)說：“我相信再過五到七年，中國(guó)一定會(huì)從仿制藥大國(guó)變成創(chuàng)新藥的大國(guó)，這個(gè)事情一定會(huì)發(fā)生?！?/p>

吳曉濱2018年5月加入百濟(jì)神州，之前他任輝瑞中國(guó)區(qū)總裁，有著20多年跨國(guó)制藥公司管理經(jīng)驗(yàn)。吳曉濱從跨國(guó)巨頭要職上跳槽新興的中國(guó)創(chuàng)新藥公司之舉，曾在醫(yī)藥領(lǐng)域引起很大的震動(dòng)。吳曉濱的選擇也再次說明，中國(guó)創(chuàng)新藥藍(lán)海真的來臨了。

在“中國(guó)新”上獲得突破后，中國(guó)藥企已經(jīng)走在實(shí)現(xiàn)“全球新”的路上。

上海浦東新區(qū)張江腹地，愛迪生路和蔡倫路的交叉口，是華領(lǐng)醫(yī)藥的辦公室所在地。從路名就可以知道，這里是上海市政府有意規(guī)劃的醫(yī)藥創(chuàng)新?lián)u籃，如今有600多家生物醫(yī)藥領(lǐng)域的創(chuàng)新企業(yè)匯聚于此，為創(chuàng)新藥的科技成果的孵化至產(chǎn)業(yè)化提供了完善的支持與服務(wù)條件。2004年，張江引進(jìn)羅氏研發(fā)中心落戶，華領(lǐng)醫(yī)藥創(chuàng)始人、CEO陳力當(dāng)時(shí)以羅氏研發(fā)（中國(guó)）有限公司首席科學(xué)官的身份，離開工作多年的美國(guó)，來到上海。

回到上海，陳力花了一年時(shí)間了解和調(diào)研中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的情況，和美國(guó)的新藥市場(chǎng)相比，他感受到了巨大的落差。“根據(jù)南方所（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所）的報(bào)告，中國(guó)藥企95%的產(chǎn)品是仿制藥。當(dāng)時(shí)中國(guó)要解決的是缺醫(yī)少藥問題，只要在中國(guó)沒有上市的藥都叫新藥，改一個(gè)劑型、改一下規(guī)格也叫新藥，國(guó)外已經(jīng)上市很多年的藥在中國(guó)仿制后也叫新藥?！?/p>

此時(shí)中國(guó)的新藥研發(fā)基本上還是科研院所實(shí)驗(yàn)室里的工作，當(dāng)一個(gè)研究成果以論文的形式發(fā)表后，就再也沒有了下文。按照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)定義的新藥研發(fā)，在當(dāng)時(shí)的中國(guó)是一片空白。“一種新的理念如何通過科學(xué)的研判進(jìn)入臨床前研究、臨床研究、研發(fā)管理、風(fēng)險(xiǎn)控制、新藥申報(bào)、批量生產(chǎn)、質(zhì)量控制……新藥研發(fā)的整套系統(tǒng)，中國(guó)都還沒有。 ”陳力說。

盡管沒有基礎(chǔ)，陳力還是敏銳地意識(shí)到，中國(guó)創(chuàng)新藥的藍(lán)海就在不遠(yuǎn)的將來。

多、小、散、弱曾經(jīng)是中國(guó)制藥行業(yè)的基本狀況。我國(guó)有7000 多家規(guī)模以上制藥企業(yè)，擁有16萬個(gè)藥品批號(hào)，但讓人尷尬的是，絕大多數(shù)企業(yè)生產(chǎn)的絕大多數(shù)產(chǎn)品，都是仿制藥。