白紅松，王棟，壽建忠，李長嶺，邢念增

1北京市朝陽區(qū)桓興腫瘤醫(yī)院泌尿外科，北京100023

2國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院泌尿外科，北京100021

腎臟黏液小管狀和梭形細(xì)胞癌（mucinous tubular and spindle cell carcinoma，MTSCC）是一種罕見的腎臟上皮惡性腫瘤。2004年，其在世界衛(wèi)生組織（WHO）泌尿系統(tǒng)和男性生殖系統(tǒng)腫瘤分類中被正式命名為一種獨立的腎細(xì)胞癌亞型，并定義為向遠(yuǎn)端腎單位分化的低度惡性黏液性腎臟上皮腫瘤[1]。目前，國內(nèi)外無大宗關(guān)于MTSCC的病例報道。本研究回顧性分析了2010年1月至2018年2月中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院收治的5例腎臟MTSCC患者的臨床資料，并通過多篇文獻(xiàn)回顧，探討腎臟MTSCC的特點及診療體會，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月至2018年2月于國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院泌尿外科進(jìn)行診治的腎臟MTSCC患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有病例均為初治病例，且均經(jīng)術(shù)后組織病理學(xué)檢查結(jié)果和免疫組織化學(xué)染色結(jié)果確診為腎臟MTSCC；②影像學(xué)資料、病理資料等臨床資料完整；③符合WHO中關(guān)于MTSCC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①從外院初治后轉(zhuǎn)至本院的腎臟MTSCC病例，無本院詳細(xì)病理資料；②術(shù)前均接受過其他治療，如冷凍、射頻等治療。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入5例腎臟MTSCC患者。

1.2 方法

調(diào)查和分析方法：通過醫(yī)院電子病歷查詢系統(tǒng)查詢、統(tǒng)計并分析本院收治的5例腎臟MTSCC患者的臨床資料，包括患者的年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤直徑、病理分型、臨床分期、手術(shù)方式等一般人口學(xué)特征和腫瘤資料。

診斷方法：①腎臟MTSCC患者均經(jīng)電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或者磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）確定腫瘤的最大直徑，并根據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行了術(shù)前診斷。②根據(jù)腎臟MTSCC患者的腫瘤位置的不同分為左腎和右腎；③臨床分期參照2010年美國癌癥協(xié)會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）制定的腎癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[2]；④病理分型參照2016年WHO泌尿系統(tǒng)及男性生殖系腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)[3]；⑤術(shù)后均經(jīng)病理學(xué)檢查結(jié)果和免疫組織化學(xué)染色法證實為腎臟MTSCC。

1.3 隨訪

5例患者術(shù)后定期復(fù)查超聲或CT等影像學(xué)檢查，以門診復(fù)查以及電話咨詢的方式進(jìn)行隨訪。隨訪時間為7～60個月。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

5例腎臟MTSCC患者中，男2例，女3例；年齡為38～69歲，中位年齡為46歲。5例患者均行手術(shù)治療，其中2例患者行根治性腎切除術(shù)，3例患者行腎部分切除術(shù)。無癥狀體檢發(fā)現(xiàn)腎臟占位4例，肉眼血尿1例；術(shù)前診斷乳頭狀腎細(xì)胞癌3例、腎嫌色細(xì)胞癌2例（表1）。

表1 5例腎臟MTSCC患者的臨床特征

2.2 影像學(xué)檢查結(jié)果

5例腎臟MTSCC患者均進(jìn)行了超聲和CT檢查，其中，2例患者并行MRI檢查。腫瘤均為單發(fā)，其中左腎4例，右腎1例。腫瘤最大徑范圍為2.7～6.5 cm。B超提示腫物均呈低回聲，界限較清楚，包膜完整，彩色多普勒血流成像（color doppler flow imaging，CDFI）未見明顯血流信號或見少許血流信號。CT檢查結(jié)果顯示：平掃腫物呈低密度或等密度，2例伴有鈣化；3例伴有壞死表現(xiàn)，其中1例同時伴有出血，增強掃描皮髓質(zhì)期腫物呈不均勻輕度強化。實質(zhì)期腫物強化程度略減退，延遲期仍呈不均勻輕度強化。1例右腎不規(guī)則腫物，平掃腫物呈低密度，內(nèi)見多發(fā)鈣化灶；皮髓質(zhì)期腫物呈輕度不均勻強化；實質(zhì)期腫物強化程度略減退；延遲期仍呈不均勻輕度強化，腫物部分外凸生長（圖1）。MRI檢查結(jié)果顯示：1例提示T1WI呈等信號，T2WI/FS呈等信號和略高信號，彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）呈明顯高信號，增強掃描呈輕度欠均勻持續(xù)強化；1例提示腫瘤邊界清楚，T1WI/DUAL呈稍低信號，T2WI/FS呈高低并存的混雜信號，DWI不均質(zhì)擴散受限，增強掃描呈漸進(jìn)性強化，可見包膜。

2.3 病理學(xué)檢查結(jié)果

圖11 例腎臟MTSCC患者的右腎不規(guī)則腫物CT影像圖

大體觀察術(shù)后標(biāo)本表現(xiàn)為類圓形實性腫瘤，腫瘤切面呈灰黃色或灰白色，質(zhì)軟或質(zhì)韌。腫瘤切片經(jīng)HE染色并光鏡下觀察，5例患者的腫瘤組織形態(tài)相似，腫瘤組織主要由梭形細(xì)胞、小管狀結(jié)構(gòu)和黏液樣基質(zhì)構(gòu)成。緊密排列的狹長小管和編織狀梭形細(xì)胞漂浮于黏液中。腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)呈嗜酸性，可見核仁，異型性不明顯，核分裂象少見。黏液中可見漿細(xì)胞和小淋巴細(xì)胞（圖2）。3例腫瘤伴有壞死，其中1例同時伴有出血，2例伴有鈣化。3例腫瘤累及腎被膜，均未累及腎盂及腎周脂肪。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示：配對盒基因2（paired box 2，PAX2）陽性 3例，配對盒基因 8（paired box 8，PAX8）陽性3例，細(xì)胞角蛋白7（cytokeratin 7，CK7）陽性4例，CD10陽性2例，上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）陽性2例，細(xì)胞角蛋白18（cytokeratin 18，CK18）陽性2例，細(xì)胞角蛋白19（cytokeratin 19，CK19）陽性2例，波形蛋白（vimentin）陽性4例，高分子質(zhì)量角蛋白34βE12（cytokeratin 34 beta E12，CK34βE12）陽性 3例；CD117染色均為陰性，共5例。所有患者均經(jīng)病理學(xué)診斷均為腎臟MTSCC，病理分期：T1a期2例，T1b期3例。

圖2 腎臟MTSCC患者的病理圖片（HE染色，×40）

2.4 隨訪結(jié)果

5例患者術(shù)后隨訪時間為7～60個月，中位隨訪時間為36個月，未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。

3 討論

腎臟MTSCC是一種罕見的腎臟上皮惡性腫瘤[4]。。典型的MTSCC的病理特征是具有長管狀和帶有黏液基質(zhì)的梭形細(xì)胞成分，曾被認(rèn)為是一種低級別的多形性腎臟上皮腫瘤[5]，近年來，MTSCC術(shù)后復(fù)發(fā)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病例相繼報道[6-10]，由于病理學(xué)界認(rèn)識到腎臟MTSCC存在惡性程度高、預(yù)后差的分型，因此，在2016年版WHO泌尿系統(tǒng)和男性生殖系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)[3]中，刪除了MTSCC惡性等級低的描述。

3.1 臨床特征

腎臟MTSCC的發(fā)病率極低，世界范圍內(nèi)多為散發(fā)病例報道，綜合以往文獻(xiàn)報道，MTSCC的發(fā)病年齡較為廣泛，為13～82歲[11-12]，其中以中老年人為主，女性多見，男女發(fā)病比例約為1∶4[13-15]。這種性別傾向的原因不明，可能與激素水平有關(guān)[8]。MTSCC的臨床癥狀不明顯，多于體檢時發(fā)現(xiàn)，少數(shù)患者可出現(xiàn)腰痛、血尿等類似其他腎細(xì)胞癌的臨床表現(xiàn)，一般為腎臟單發(fā)腫瘤，包膜完整，出血和壞死少見，生長緩慢，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移非常少見。Lima等[4]研究表明，MTSCC與腎結(jié)石存在密切的關(guān)系，但尚無大樣本的臨床資料證實。本研究中4例患者為體檢發(fā)現(xiàn)，1例患者為肉眼血尿發(fā)現(xiàn)，而Kenney等[8]研究結(jié)果顯示，在19例MTSCC患者中，13例患者因體檢被發(fā)現(xiàn)，5例患者因出現(xiàn)肉眼血尿和腰痛而發(fā)現(xiàn)。Zhang等[16]報道顯示4例MTSCC患者中，3例患者因體檢發(fā)現(xiàn)，1例患者因出現(xiàn)腰痛發(fā)現(xiàn)。上述報道均與本報道相似。

3.2 影像學(xué)特點

腎臟MTSCC患者的B超多呈中低回聲，較均勻，邊界清晰，可為腎囊腫樣表現(xiàn)；CDFI可探及少許點狀血流信號或無血流信號；超聲造影（contrastenhanced ultrasound，CEUS）可增強腎臟的顯像程度，腫瘤血液灌注明顯，并可動態(tài)觀察病灶組織[17]。Yan等[18]報道CEUS示：MTSCC的病變部位的強化程度較周圍腎實質(zhì)差，具有增強慢、峰值小、消退快的特點。本研究中的5例患者均進(jìn)行了超聲檢查，CDFI均提示無明顯血流信號或少許血流信號，提示腎臟MTSCC為乏血供腫瘤，與之前的文獻(xiàn)報道吻合[17-21]。CT平掃腫物呈低密度或等密度，部分腫瘤密度不均勻，可伴出血、壞死，增強掃描皮質(zhì)期腫物的強化程度較低，髓質(zhì)期及延遲期病灶逐漸強化，但仍低于正常的腎實質(zhì)，與其他文獻(xiàn)報道吻合[20-24]。李勝濤等[25]研究結(jié)果顯示，12例腎臟MTSCC患者的CT平掃均顯示腎實質(zhì)內(nèi)呈低密度或等密度影；增強掃描呈輕度強化，其內(nèi)密度均勻或不均勻，界限清晰，1例為囊性變。黃吉煒等[26]回顧性分析11例腎臟MTSCC患者的臨床資料，獲取了5例患者的影像學(xué)資料，5例患者的腫瘤平掃密度均勻，其中，3例呈等密度，2例呈略高密度，腫瘤內(nèi)均未見鈣化和囊性變。5例患者的增強掃描結(jié)果均為進(jìn)行性持續(xù)輕度至中度均勻強化。本研究中的5例腎臟MTSCC患者均行CT檢查，腫物平掃呈低密度或等密度，增強掃描提示不均勻強化，但強化程度低于腎實質(zhì)，其中，2例伴有鈣化；3例伴有壞死，其中1例同時伴有出血，與上述文獻(xiàn)報道相似，但之前的文獻(xiàn)報道少見伴有鈣化的病例，今后需進(jìn)一步累積病例進(jìn)行研究。孫軍等[27]對5例腎臟MTSCC患者的臨床資料進(jìn)行了研究，其中，4例患者行MRI檢查，平掃：T2WI與T1WI呈低信號、等信號或混雜信號；雙期增強：輕度均勻或不均勻強化。張京剛等[24]研究結(jié)果顯示，5例腎臟MTSCC患者的MRI表現(xiàn)：3例腫瘤的T1WI表現(xiàn)為等高信號，T2WI表現(xiàn)為高低混雜信號，1例表現(xiàn)為實性低信號，1例為等低信號；增強表現(xiàn)與CT類似。而本研究中2例患者行MRI檢查，其中，1例顯示T1WI呈等信號，T2WI/FS呈等信號和略高信號，DWI呈明顯高信號，增強呈輕度欠均勻持續(xù)強化，另1例提示腫瘤邊界清楚，T1WI/DUAL呈稍低信號，T2WI/FS呈高低并存混雜信號，DWI不均質(zhì)擴散受限，增強掃描呈漸進(jìn)性強化，可見包膜。與之前的文獻(xiàn)報道一致，影像學(xué)特異性不明顯[22,24,27]。由于腎臟MTSCC在影像學(xué)上的特異性不明顯，本院5例病例同樣符合上述情況，增加了術(shù)前明確診斷腎臟MTSCC的困難，經(jīng)泌尿外科、影像診斷科等科室術(shù)前綜合會診，考慮乳頭狀腎細(xì)胞癌或腎嫌色細(xì)胞癌的可能性大，但尚不確定，認(rèn)為需進(jìn)一步收集病例進(jìn)行研究，并探索應(yīng)用其他檢查方法與其他腎臟腫瘤進(jìn)行鑒別。Furuya等[28]發(fā)現(xiàn)高攝取FDG的18氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機斷層掃描（positron emission tomography-computerized tomography，PET-CT）聯(lián)合增強CT檢查在鑒別診斷腎臟MTSCC與其他腎臟腫瘤時具有一定的輔助作用，但因其所納入的病例數(shù)量較少，需進(jìn)一步在臨床上進(jìn)行驗證。腎穿刺活檢在早期腎腫瘤的診斷中不作為推薦手段，但對于晚期病例可行超聲或CT引導(dǎo)下穿刺，明確病理，指導(dǎo)治療。Kenney等[8]報道了4例行穿刺活檢術(shù)的患者，3例診斷為與MTSCC相似的乳頭狀腎細(xì)胞癌。因此，術(shù)前活檢的意義可能不大，術(shù)后病理診斷仍為確診MTSCC的金標(biāo)準(zhǔn)。

3.3 病理特征

腎臟MTSCC腫瘤大體上邊界清楚，無包膜，多位于腎實質(zhì)內(nèi)，呈結(jié)節(jié)狀，膨脹性生長，切面灰白、灰黃，質(zhì)地均一，較脆，可伴囊變、出血、壞死，與周圍組織界限清晰。鏡下可見三相細(xì)胞形態(tài)，即小管狀結(jié)構(gòu)、梭形細(xì)胞和黏液樣基質(zhì)。細(xì)胞核呈卵圓形或橢圓形，異型性小，核仁不明顯，核分裂象少見。秦振邦等[20]研究發(fā)現(xiàn)，5例患者的病理均顯示腫瘤細(xì)胞的體積小，呈形態(tài)相對一致的立方形、卵圓形，緊密排列為大小、形態(tài)各異的管狀或腺樣結(jié)構(gòu)，部分區(qū)域小管的結(jié)構(gòu)明顯擠壓呈裂縫狀，部分切面可見明顯的橫切狀圓形小管樣結(jié)構(gòu)。Zhang等[16]研究結(jié)果顯示，4例腎臟MTSCC患者中，有2例患者在病理上呈小管狀結(jié)構(gòu)、梭形細(xì)胞和黏液樣基質(zhì)經(jīng)典型結(jié)構(gòu)表現(xiàn)。因MTSCC各成分之間的比例不固定，甚至成分單一，因此Fine等[29]根據(jù)此情況將腎臟MTSCC分為經(jīng)典型、黏液稀少型、寡小管型、小管結(jié)構(gòu)為主型、梭形細(xì)胞為主型，并且描述了伴有肉瘤樣改變、乳頭狀結(jié)構(gòu)等特殊類型的腎臟MTSCC形態(tài)學(xué)特點。Bulimbasic等[30]的研究也顯示出了MTSCC在病理上的復(fù)雜性和多樣性，增加了診斷的難度，需與其他類型腎臟腫瘤進(jìn)行仔細(xì)鑒別。本院的5例病例鏡下均可見上述的小管狀結(jié)構(gòu)、梭形細(xì)胞和黏液樣基質(zhì)3種成分，故屬于最常見的且預(yù)后良好的經(jīng)典型MTSCC。MTSCC復(fù)發(fā)及出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或胸膜、骨等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病例被相繼報道[6-10]，因此，之前認(rèn)定的MTSCC為一種低級別的多形性腎臟上皮性腫瘤并不完全正確，回顧之前的文獻(xiàn)，高級別的MTSCC多伴肉瘤樣變，腫瘤組織可向周圍組織浸潤或向區(qū)域淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，且與其他類型的腎癌相同，臨床分期越晚，惡性程度越高。因此，MTSCC也存在著高度惡性、預(yù)后差的分型。

3.4 免疫組織化學(xué)染色結(jié)果

MTSCC的免疫組織化學(xué)較為復(fù)雜。Chen等[31]和Zhao等[32]研究均表明 PAX2、PAX8、CD10、3-巖藻糖-N-3-乙酰-氨基銣糖苷（fucosyi-N-acetyl-lactosamine，別稱CD15）、α甲酰基輔酶A消旋酶（α-Methylacyl-CoARacemase，AMACR，別稱 P504S）、CK7、CKl8、vimentin等常呈陽性表達(dá)，而CDl0和CDl5偶呈陽性表達(dá)，肌上皮標(biāo)志物P63、細(xì)胞角蛋白 20（cytokeratin 20，CK20）、GATA 結(jié) 合蛋白 3（GATA binding protein 3，GATA3）、平滑肌肌動蛋白（smooth muscle actin，SMA）等多呈陰性表達(dá)，本研究5例病例的免疫組織化學(xué)結(jié)果與上述文獻(xiàn)報道的結(jié)果相符，目前無特異性分子標(biāo)志物來明確診斷MTSCC，需更進(jìn)行進(jìn)一步的探索和研究。

3.5 鑒別診斷

腎臟MTSCC需與其他腎臟惡性腫瘤進(jìn)行鑒別，尤其是與乏血供的腎臟腫瘤相鑒別。①乳頭狀腎細(xì)胞癌I型：乳頭狀結(jié)構(gòu)排列緊密時，乳頭結(jié)構(gòu)與小管結(jié)構(gòu)分辨困難，且兩者的免疫組織化學(xué)相似。熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）檢測可見乳頭狀腎細(xì)胞癌特有的7、17號染色體異常[33]。②平滑肌腫瘤（平滑肌瘤和平滑肌肉瘤）具有更加明顯的束狀排列和更細(xì)長的細(xì)胞核，SMA通常呈陰性表達(dá)，而MTSCC則呈陽性表達(dá)。③集合管癌：腫瘤細(xì)胞排列成管狀、乳頭狀和條索狀，腺腔內(nèi)細(xì)胞呈鞋釘樣表現(xiàn)，細(xì)胞核異型性明顯，缺少明顯的細(xì)胞外黏液樣基質(zhì)。④肉瘤樣腎細(xì)胞癌：經(jīng)典型MTSCC與其容易鑒別，而高級別且梭形細(xì)胞為主的腎臟MTSCC與肉瘤樣腎細(xì)胞癌相似，MTSCC本身可以經(jīng)歷肉瘤樣轉(zhuǎn)化，然而在這些腫瘤中，至少存在低級別成分的證據(jù)，而根據(jù)該種低級別成分可與肉瘤樣腎細(xì)胞癌相鑒別，且肉瘤樣腎細(xì)胞癌缺乏黏液樣基質(zhì)和小管狀結(jié)構(gòu)，免疫組織化學(xué)結(jié)果中肉瘤樣腎細(xì)胞癌結(jié)合蛋白（desmin）和SMA呈陽性表達(dá)，而腎臟MTSCC均呈陰性表達(dá)。⑤后腎腺腫瘤：腫瘤細(xì)胞的形態(tài)與MTSCC相似，呈腺泡狀排列，細(xì)胞質(zhì)少，細(xì)胞核分裂象少，間質(zhì)偶見砂粒體，無黏液樣基質(zhì)及梭形細(xì)胞，免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示CK和EMA呈陰性表達(dá)。

3.6 治療與預(yù)后

手術(shù)切除仍是腎MTSCC的主要治療方法，根據(jù)腫瘤大小、腫瘤位置和患者條件（如年齡、基礎(chǔ)疾病、孤立腎等情況）等可選擇腎根治性切除術(shù)或保留腎單位手術(shù)。Larkin等[34]報道了1例廣泛轉(zhuǎn)移患者接受舒尼替尼靶向治療的病例，對患者隨訪了6個月，患者病情穩(wěn)定。Kenney等[8]報道了1例術(shù)后復(fù)發(fā)的腎MTSCC患者，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的病灶中伴有明顯的壞死和肉瘤樣變。針對轉(zhuǎn)移的患者給予靶向治療、免疫治療等序貫治療和綜合治療，具有一定的療效。但目前對于轉(zhuǎn)移的病例尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，尚需進(jìn)一步研究。通過之前文獻(xiàn)報道發(fā)現(xiàn)，腎臟MTSCC腫瘤細(xì)胞的異型性明顯，核分裂象易見、臨床分期較晚、Fuhrman分級較高、伴肉瘤樣變可能是腎臟MTSCC預(yù)后不良的影響因素，提示腎MTSCC的惡性程度高，預(yù)后較差。

綜上所述，腎臟MTSCC是一種罕見的低度惡性的多形性腎上皮腫瘤，臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特點典型性不明顯，主要依靠病理學(xué)進(jìn)行診斷。手術(shù)切除為首選治療方法，多數(shù)患者預(yù)后較好，對于術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移病例的治療目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，因總體臨床病例較少及術(shù)前診斷的不確定性，對腎臟MTSCC的診斷仍有困難，尚需大宗病例進(jìn)行總結(jié)、證實，并進(jìn)一步對影響預(yù)后的因素及術(shù)前、術(shù)后的治療進(jìn)行研究，因此，臨床中在對非典型透明細(xì)胞癌的診斷中，也應(yīng)充分考慮腎臟MTSCC的可能性。