李斌本， 王 薇， 汪 惠， 文平山

海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院麻醉科，上海 200433

自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)具有發(fā)病兇險(xiǎn)、院前病死率高等特征，多以突發(fā)劇烈頭痛為表現(xiàn)，癥狀可伴惡心、嘔吐、意識(shí)喪失或局灶性神經(jīng)功能障礙，其中約85%為動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH)[1-2]。介入栓塞是當(dāng)前治療aSAH的主要手段，可防止腦動(dòng)脈瘤再破裂，但術(shù)后腦血管痙攣(cerebral vasospasm，CVS)的發(fā)生，仍是aSAH介入術(shù)后致死、致殘的重要原因[3-4]。已有研究[5-6]指出，CVS的發(fā)生與圍手術(shù)期交感神經(jīng)興奮、血流動(dòng)力學(xué)異常、氧化應(yīng)激反應(yīng)等相關(guān)。右美托咪定是α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，具高選擇性，并可拮抗交感神經(jīng)興奮、減輕機(jī)體氧化應(yīng)激[7]。因此，本研究著重分析右美托咪定在aSAH介入手術(shù)中的應(yīng)用，并對(duì)血液流變學(xué)、應(yīng)激反應(yīng)和CVS發(fā)生率進(jìn)行觀察，為aSAH的臨床麻醉提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合aSAH診斷要求[8]，經(jīng)DSA或CTA確診；(2)ASA分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)；(3)非外傷性SAH；(4)既往無(wú)腦血管病史；(5)知曉手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及獲益，并自愿簽署手術(shù)知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)行開(kāi)顱手術(shù)患者；(2)入院時(shí)伴重度腦疝；(3)精神病或神經(jīng)疾病史患者；(4)器質(zhì)性心血管病史；(5)合并肺、肝、腎功能障礙；(6)介入術(shù)前存在腦積水。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 入選對(duì)象及樣本量的計(jì)算 研究對(duì)象為2017年4月至2018年6月在本院行介入治療的aSAH患者，按是否應(yīng)用右美托咪定設(shè)D組(是)、C組(否)，以CVS為結(jié)局指標(biāo)計(jì)算樣本量。

D組P1=0.8，C組P2=0.5，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，β=0.10，Zα/2=1.96，Z=1.282，c=A/B=1，經(jīng)計(jì)算A=B=50，為減少誤差將兩組樣本量擴(kuò)大10%，考慮樣本遺失、脫落等因素，最終樣本數(shù)量確定為120例，每組60例。

兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量、病灶分布、瘤體直徑、發(fā)病至手術(shù)時(shí)間、術(shù)前平均血紅蛋白(Hb)、合并基礎(chǔ)疾病、心電圖異?；颊弑壤unt-Hess分級(jí)、美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)、Fisher分級(jí)等基線資料均具可比性(表1)。

表1 兩組患者一般資料的比較 N=60

1.3 麻醉方法 兩組患者建立上肢靜脈輸液通路，對(duì)心率(HR)、心電圖(ECG)、平均動(dòng)脈壓(MAP)、脈搏血氧飽和度(SpO2)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，應(yīng)用ASPECT監(jiān)測(cè)儀監(jiān)測(cè)腦電雙頻指數(shù)(BIS)。給予咪達(dá)唑侖2～4 mg，丙泊酚2 mg/kg，順阿曲庫(kù)銨0.2 mg/kg ，舒芬太尼0.4 μg/kg麻醉誘導(dǎo)，BIS值低于55時(shí)氣管插管，采用瑞芬太尼0.2～0.3 μg·kg-1·min-1，丙泊酚2～3 mg·kg-1·h-1，順阿曲庫(kù)銨0.1 mg·kg-1·h-1，1%七氟烷麻醉維持。術(shù)中靜脈滴注復(fù)方乳酸鈉林格液+6%羥乙基淀粉130/0.4。D組在麻醉誘導(dǎo)前15 min靜脈泵注10 mL右美托咪定(按0.5 μg/kg配制)，術(shù)中右美托咪定0.2 μg·kg-1·h-1維持；C組在麻醉誘導(dǎo)前15 min靜脈泵注10 mL生理鹽水，術(shù)中泵注生理鹽水。藥物由麻醉護(hù)士配置于20 mL注射器內(nèi)交給麻醉醫(yī)師，麻醉醫(yī)師不了解分組信息。兩組術(shù)中血壓波動(dòng)范圍維持在術(shù)前基礎(chǔ)值的20%，呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)維持在35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，BIS值45～55。術(shù)中低血壓予以麻黃素糾正，竇性心動(dòng)過(guò)緩則給予阿托品?；颊咝g(shù)后均給予0.5 mg阿托品+1.0 mg新斯的明進(jìn)行肌松拮抗，若呼吸恢復(fù)、蘇醒、反射恢復(fù)、吸空氣SpO2大于或等于96%便可拔除氣管導(dǎo)管；若患者需行腦室外引流或血腫清除術(shù)不需要拔管者，則保留自主呼吸帶氣管導(dǎo)管至手術(shù)室。

1.4 觀察指標(biāo) (1)手術(shù)情況：手術(shù)時(shí)間、動(dòng)脈瘤介入栓塞方式及術(shù)后行腦室引流、血腫清除比例、腦積水發(fā)生率。(2)血流動(dòng)力學(xué)：分別于麻醉誘導(dǎo)前(T0)、麻醉誘導(dǎo)后(T1)、氣管插管時(shí)(T2)、氣管插管后5 min(T3)、術(shù)畢(T4)、拔管時(shí)或自主呼吸恢復(fù)時(shí)(T5)測(cè)定MAP、HR。(3)氧化應(yīng)激：分別于誘導(dǎo)前、術(shù)畢、術(shù)畢6 h及術(shù)畢24 h時(shí)采集患者靜脈血檢測(cè)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(PMN)、丙二醛(MDA，硫代巴比妥酸法)、超氧化物歧化酶(SOD，黃嘌呤氧化法)活性。(4)CVS發(fā)生率：包括術(shù)中血管造影痙攣判斷及術(shù)后癥狀性痙攣。(5)預(yù)后：采用格拉斯哥結(jié)局量表(GOS)評(píng)價(jià)，按1～5分分別對(duì)應(yīng)死亡、持續(xù)植物狀態(tài)、重度殘疾、中度殘疾、恢復(fù)良好，其中1～3分提示預(yù)后不良，4～5分提示預(yù)后良好。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者手術(shù)情況比較 結(jié)果(表2)表明：兩組患者均為單發(fā)病灶，手術(shù)均順利完成，兩組患者術(shù)后腦積水發(fā)生率、手術(shù)時(shí)間及術(shù)中行腦室引流、血腫清除術(shù)比例、栓塞方式比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

表2 兩組患者手術(shù)情況比較 ，分

2.2 兩組患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 結(jié)果(表3)表明：兩組患者T0時(shí)間點(diǎn)的MAP、HR比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與T0時(shí)間點(diǎn)相比，兩組T1～T4時(shí)間段MAP、HR均有不同程度下降，T5時(shí)間點(diǎn)有上升趨勢(shì)，并接近T0水平；但D組波動(dòng)幅度小，且D組T1～T3時(shí)間點(diǎn)的MAP水平、T1～T5時(shí)間點(diǎn)的HR均顯著高于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 兩組患者氧化應(yīng)激反應(yīng)的對(duì)比 結(jié)果(表4)表明：兩組患者麻醉誘導(dǎo)前的PMN、MDA、SOD活性比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；術(shù)畢～術(shù)畢24 h，PMN、MDA上升，SOD顯著下降，但D組術(shù)畢～術(shù)畢24 h時(shí)間點(diǎn)的PMN、MDA低于對(duì)照組，SOD活性高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 兩組患者CVS發(fā)生率比較 結(jié)果(表5)表明：D組患者血管造影痙攣、癥狀性腦血管痙攣發(fā)生率均顯著低C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

組別時(shí)間點(diǎn)MAP p/mmHgHR f/min-1D組(n=60)T092.01±10.8790.47±9.61T165.36±4.61?65.42±5.01?T268.22±5.33?67.69±5.71?T365.12±4.61?66.01±5.91?T473.87±6.0972.10±2.01?T591.27±4.6189.33±10.02?C組(n=60)T091.27±10.3590.41±10.11T156.47±5.3355.27±4.27T255.39±4.0261.24±6.45T371.27±6.4557.45±5.63T472.35±5.9868.24±7.61T591.47±9.8886.61±10.24

*P<0.05與C組對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)相比

組別時(shí)間點(diǎn)PMN (×109/L)MDA cB/(μmol·L-1)SOD zB/(kU·L-1)D組(n=60)麻醉誘導(dǎo)前4.08±1.905.35±0.9489.67±7.80術(shù)畢8.05±2.57?9.99±1.40?60.80±5.94?術(shù)畢6 h8.35±2.89?9.65±1.47?62.65±6.04?術(shù)畢24 h9.82±3.08?10.83±1.59?73.92±5.46?C組(n=60)麻醉誘導(dǎo)前4.06±1.995.24±0.9790.12±7.99術(shù)畢10.72±3.5413.66±1.5952.90±4.72術(shù)畢6 h11.34±4.2714.97±1.7355.49±4.38術(shù)畢24 h11.82±4.8115.28±1.9259.22±5.62

*P<0.05與C組對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)相比

表5 兩組患者CVS發(fā)生率比較 n(%)

2.5 兩組患者預(yù)后比較 結(jié)果(表6)表明：兩組患者住院時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但D組中GOS評(píng)分1～3分患者占比顯著低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表6 兩組患者預(yù)后比較

3 討 論

繼發(fā)性CVS是導(dǎo)致aSAH栓塞術(shù)后發(fā)生不可逆性腦缺血、導(dǎo)致腦梗死的主要并發(fā)癥[9]。臨床研究[10-11]指出：CVS的發(fā)生或與介入栓塞術(shù)中，機(jī)體交感神經(jīng)興奮、氧化應(yīng)激反應(yīng)加重、血管內(nèi)皮功能不穩(wěn)定等密切相關(guān)，并認(rèn)為抑制圍手術(shù)期交感神經(jīng)興奮、確保圍手術(shù)期穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)是降低CVS的關(guān)鍵。右美托咪定是高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，在抑制交感神經(jīng)興奮上具有明顯優(yōu)勢(shì)，但當(dāng)前將其用于aSAH麻醉誘導(dǎo)及維持的臨床報(bào)道相對(duì)少見(jiàn)[12]。本研究顯示：兩組均為單發(fā)病灶，手術(shù)均順利完成，兩組術(shù)后腦積水發(fā)生率、手術(shù)時(shí)間及術(shù)中行腦室引流、血腫清除術(shù)比例、栓塞方式比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果提示對(duì)aSAH栓塞手術(shù)患者，予以右美托咪定麻醉誘導(dǎo)及維持不增加腦積水等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，不對(duì)手術(shù)時(shí)間、栓塞處理方式等造成影響。同時(shí)，兩組T0時(shí)間點(diǎn)的MAP、HR比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；T1～T5時(shí)間段均有不同程度波動(dòng)，但D組波動(dòng)幅度更小，且D組T1～T5時(shí)間點(diǎn)的MAP、HR與C組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果提示對(duì)aSAH栓塞手術(shù)患者，予以右美托咪定麻醉誘導(dǎo)及維持可獲得更穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)水平，這與章玲賓等[13]的報(bào)道結(jié)論相符。同時(shí)，兩組患者麻醉誘導(dǎo)前的PMN、MDA、SOD活性比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)畢～術(shù)畢24 h，PMN、MDA上升，SOD顯著下降，但D組術(shù)畢～術(shù)畢24 h時(shí)間點(diǎn)的PMN、MDA低于對(duì)照組，SOD活性高于對(duì)照組，提示對(duì)aSAH栓塞手術(shù)患者，予以右美托咪定麻醉誘導(dǎo)及維持或可減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，與羅建民等[14]的結(jié)論相符。

本研究進(jìn)一步分析兩組CVS發(fā)生率，結(jié)果顯示D組血管造影痙攣、癥狀性腦血管痙攣發(fā)生率均顯著低C組，提示右美托咪定用于aSAH介入術(shù)中或可維持更穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)、減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)、降低CVS發(fā)生率；且兩組患者住院時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但D組患者中GOS評(píng)分1～3分占比顯著低于C組，進(jìn)一步印證對(duì)aSAH介入術(shù)患者給予右美托咪定或可降低預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)。究其原因，右美托咪定作為高選擇性α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，其用于麻醉誘導(dǎo)及維持時(shí)不僅可維持更穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)水平，且其對(duì)神經(jīng)效應(yīng)器接頭處去甲腎上腺素釋放有明顯抑制作用，并可抗神經(jīng)病理?yè)p傷所致的痛覺(jué)過(guò)敏；且右美托咪定可通過(guò)抑制交感神經(jīng)活性，阻斷炎性通路，發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用，從而降低氧化應(yīng)激所致的血管內(nèi)皮損傷，降低CVS風(fēng)險(xiǎn)[15]，值得在臨床推廣使用。

綜上所述，對(duì)于aSAH介入術(shù)患者，右美托咪定輔助鎮(zhèn)靜不僅可維持更穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，并可減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低CVS及其所致的預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)，值得在臨床推廣使用。