莊榮源， 王志明， 郭 曦， 李 倩， 申 鋒， 周宇紅

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，上海 200032

軟組織肉瘤(soft tissue sarcoma, STS)是起源于間葉組織的惡性腫瘤，發(fā)生率約占成人惡性腫瘤的1%，有50多種亞型，具有高度異質(zhì)性。外科手術(shù)是治療STS的主要方法。一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，治療相當(dāng)棘手，預(yù)后較差。目前，對于不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性STS，仍以姑息化療為主[1]。STS姑息化療藥物包括蒽環(huán)類藥物和異環(huán)磷酰胺等，但治療預(yù)后較差。

安羅替尼是一種新型口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑[2-4]，能有效抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)、血小板衍生生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)、成纖維細(xì)胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor, FGFR)、c-Kit等的表達(dá)，進(jìn)而能抑制腫瘤血管新生和腫瘤發(fā)生、發(fā)展，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)[5]表明，對蒽環(huán)類化療藥物耐藥的晚期STS患者，采用安羅替尼治療后生存獲益明顯。因此，本研究觀察了安羅替尼聯(lián)合化療治療晚期STS患者的近期療效和不良反應(yīng)，以期為進(jìn)一步探討晚期STS的有效、安全的治療方法提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2018年5月至10月收治的晚期STS患者27例，均有組織病理學(xué)和影像學(xué)檢查資料，至少有1個(gè)可測量病灶。其中，男性9例，女性18例，中位年齡44歲(16～71歲)。平滑肌肉瘤11例，去分化脂肪肉瘤3例，滑膜肉瘤3例，其他類型(包括多形性未分化肉瘤、腺泡狀橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、纖維肉瘤、惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤、惡性纖維母細(xì)胞肉瘤和小圓細(xì)胞性未分化肉瘤等)10例。27例患者的美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)評分均≤1分；預(yù)計(jì)生存期超過3個(gè)月；血紅蛋白≥90 g/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)≥80×109/L；肝、腎功能正常。患者其他臨床資料見表1。

排除標(biāo)準(zhǔn)：高血壓病經(jīng)降壓治療仍無法控制者；冠心病、心律失常及心功能不全者；凝血功能異?；蚓哂谐鲅獌A向者；慢性阻塞性肺疾病或呼吸困難者；口服藥物吸收受影響者，如吞咽困難、慢性腹瀉和腸梗阻等患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方案 27例患者均采用安羅替尼聯(lián)合化療，其中一線方案治療14例，二、三線方案治療13例。根據(jù)不同病理類型和個(gè)體情況選擇不同的化療方案，以蒽環(huán)類藥物和異環(huán)磷酰胺為主，其他藥物包括達(dá)卡巴嗪、吉西他濱、替莫唑胺、長春新堿、環(huán)磷酰胺和紫杉醇等?；熐俺Ｒ?guī)給予阿瑞匹坦、帕洛諾司瓊和地塞米松等預(yù)防惡心、嘔吐。根據(jù)化療方案，選擇性給予聚乙二醇粒細(xì)胞集落刺激因子。

安羅替尼應(yīng)用方法：每次12 mg，每日1次，早餐前口服；連續(xù)服藥2周，停藥1周，每3周為1個(gè)周期。用藥持續(xù)至疾病進(jìn)展(progressive disease, PD)或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。用藥期間如出現(xiàn)漏服，確認(rèn)距下次用藥時(shí)間短于12 h，則不再補(bǔ)服。根據(jù)不良反應(yīng)情況調(diào)整劑量。第1次調(diào)整劑量：10 mg，每日1次，連服2周，停藥1周；第2次調(diào)整劑量：8 mg，每日1次，連服2周，停藥1周。如果8 mg劑量仍無法耐受，則停藥。

表1 27例晚期STS患者的一般資料 n(%)

1.3 觀察指標(biāo) 每2個(gè)治療周期評價(jià)1次療效，按照實(shí)體腫瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)1.1版，評價(jià)為：完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)和PD?？傮w有效率(overall response rate, ORR)為CR和PR比例之和，疾病控制率(disease control rate, DCR)為CR、PR和SD比例之和。

按照美國國立癌癥研究所(National Cancer Institute, NCI)制定的常見藥物毒性分級標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC 4.0)評定相關(guān)不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 療效評價(jià) 27例患者的中位治療周期數(shù)為4(2～6)個(gè)。其中，PR者9例(33.3%)，SD者10例(37.0%)，PD者8例(29.6%)；ORR為33.3%(9例)，DCR為70.4%(19例)。14例采用一線方案治療者的ORR為35.7%(5例)，DCR為71.4%(10例)；13例采用二、三線方案治療者的ORR為30.8%(4例)，DCR為69.2%(9例)。

2.2 不良反應(yīng) 結(jié)果(表2)表明：27例患者中，常見不良反應(yīng)包括：白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、惡心嘔吐、高血壓和口腔黏膜炎，均以1～2級為主；僅1例發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，為發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少。無治療相關(guān)死亡。

表2 患者接受安羅替尼聯(lián)合化療相關(guān)不良反應(yīng) N=27, n(%)

*發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少

3 討 論

以往，晚期STS以姑息化療為主，一線化療首選蒽環(huán)類藥物。Judson等[6]報(bào)道，多柔比星聯(lián)合異環(huán)磷酰胺較單用異環(huán)磷酰胺可提高晚期STS患者的ORR(26.5%vs13.6%)，延緩中位疾病無進(jìn)展時(shí)間(progression-free survival, PFS；7.4 個(gè)月vs4.6 個(gè)月，HR=0.74，P=0.003)，但不良反應(yīng)明顯增加，總生存期獲益不大(14.3 個(gè)月vs12.8 個(gè)月，P=0.076)。晚期STS二線化療沒有標(biāo)準(zhǔn)方案，可根據(jù)病理類型和個(gè)體情況選擇達(dá)卡巴嗪、吉西他濱、替莫唑胺、長春新堿、環(huán)磷酰胺、紫杉醇等化療藥物，但總體療效較差。

近年來，分子靶向藥物的研究進(jìn)展迅速[7]，在某些類型STS中顯示出令人滿意的療效。血管生成在STS的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移過程中起重要作用，以VEGF或VEGFR為靶點(diǎn)的抗血管生成治療已成為STS治療的研究熱點(diǎn)，包括單克隆抗體(如貝伐珠單抗)和小分子酪氨酸激酶抑制劑(如索拉非尼、培唑帕尼、舒尼替尼和安羅替尼等)。研究[5]顯示，安羅替尼能治療多種STS亞型，尤其能延長滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤和腺泡狀軟組織肉瘤(alveolar soft part sarcoma, ASPS)患者的PFS，提高ORR和DCR，安全性良好。進(jìn)一步研究[8]顯示，抗血管生成治療聯(lián)合細(xì)胞毒性化療可有效克服化療耐藥，并有利于抑制腫瘤生長。在一些早期臨床研究中，包括貝伐珠單抗和索拉非尼在內(nèi)的抗血管生成藥物聯(lián)合化療治療晚期STS顯示出一定的療效和良好的耐受性。Verschraegen等[9]的一項(xiàng)Ⅰb期研究中，貝伐珠單抗聯(lián)合吉西他濱和多西他賽治療36例晚期STS患者，ORR為31%，其中4例CR、6例PR，18例患者的中位PFS達(dá)6個(gè)月。西班牙肉瘤研究組[10]報(bào)道的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，索拉非尼聯(lián)合異環(huán)磷酰胺治療35例晚期STS患者，其3個(gè)月和6個(gè)月的無進(jìn)展生存率分別為66%(95%CI 48～81)和37%(95%CI 22～55)，中位PFS為4.8個(gè)月，中位總生存時(shí)間(overall survival, OS)為16.2個(gè)月，表明索拉非尼聯(lián)合化療臨床獲益明顯，但無隨機(jī)對照研究結(jié)果證實(shí)。

本研究中，安羅替尼聯(lián)合化療治療晚期STS的ORR為33.3%，DCR為70.4%。其中，一線治療方案的ORR為35.7%，DCR為71.4%；二、三線方案治療的ORR為30.8%，DCR為69.2%。本研究中常規(guī)應(yīng)用了阿瑞匹坦、帕洛諾司瓊和地塞米松等預(yù)防化療引起的惡心嘔吐，并適當(dāng)給予聚乙二醇粒細(xì)胞集落刺激因子支持治療，因此無胃腸道反應(yīng)發(fā)生，嚴(yán)重骨髓抑制發(fā)生率小，提高了聯(lián)合化療的安全性。本研究中，安羅替尼聯(lián)合化療引起了白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、惡心嘔吐、高血壓和口腔黏膜炎等，但均以1～2級為主；僅1例發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，為發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少；無治療相關(guān)死亡。結(jié)果表明，安羅替尼聯(lián)合化療用于晚期STS患者較安全。

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合化療是治療晚期STS的新策略，近期療效優(yōu)于既往文獻(xiàn)報(bào)道的STS一線治療方案，不良反應(yīng)沒有增加，患者耐受性良好。后續(xù)治療和生存隨訪尚在進(jìn)行中。但是，本研究為單中心臨床研究，樣本量少，且一、二線治療患者的臨床背景差異大，采用的化療藥物不一致。因此，有必要進(jìn)一步深入開展隨機(jī)對照臨床研究，探討安羅替尼聯(lián)合不同化療方案治療不同病理類型晚期STS的價(jià)值。