李 超， 張振玉

南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)消化科，江蘇 南京 210006

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，根除H.pylori能夠有效預(yù)防H.pylori相關(guān)疾病。目前全球H.pylori感染率仍較高，不同國家H.pylori感染率為18.7%～87.7%，截至2015年全球大約44億人感染H.pylori[1]，H.pylori感染已經(jīng)成為威脅全人類健康的一個重要問題。隨著美國共識、多倫多共識、Maastricht V共識、中國臺灣共識及第五次全國處理共識的相繼發(fā)表，對H.pylori感染的診斷、治療、治療后復(fù)查等方面有明確的指導(dǎo)作用。然而H.pylori未根除或根除后復(fù)發(fā)導(dǎo)致的H.pylori持續(xù)感染可能會造成慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌及胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤的發(fā)生。目前中國是發(fā)展中國家，H.pylori感染率仍處于較高水平，2017年國家癌癥中心發(fā)布的中國最新癌癥數(shù)據(jù)顯示胃癌的發(fā)病率和死亡率均位于前列，因此根除H.pylori及根除后的長期管理對于預(yù)防胃癌及H.pylori相關(guān)其他疾病的發(fā)生起重要作用。

復(fù)發(fā)是指接受抗H.pylori根除治療4周后檢測結(jié)果為陰性，后續(xù)隨訪中H.pylori檢測再次陽性，可以分為再燃或再感染。再燃：是原H.pylori菌株的再現(xiàn)，被認為是根除失敗[2]；再感染：是感染了新的H.pylori菌株。有研究顯示，全球H.pylori年復(fù)發(fā)率為4.3%，再感染率為3.1%，再燃率為2.2%[3]。目前對H.pylori感染根除后復(fù)發(fā)的研究仍較少，不同國家乃至不同地區(qū)復(fù)發(fā)率存在較大差異，已有研究認為，H.pylori復(fù)發(fā)與經(jīng)濟文化及衛(wèi)生水平、當?shù)豀.pylori感染水平、患者的生活習(xí)慣及基礎(chǔ)疾病等多種因素密切相關(guān)，然而不同地區(qū)、不同時間的復(fù)發(fā)率以及影響復(fù)發(fā)的危險因素各不相同。

因此，本研究通過對H.pylori感染根除治療后4～6周復(fù)查陰性患者進行停藥后8周、6個月、12個月復(fù)查13C尿素呼氣試驗，研究本地區(qū)H.pylori根除成功后的復(fù)發(fā)率及可能的相關(guān)危險因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象2016年1月至2017年3月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院以消化不良或上腹部不適等癥狀就診的門診患者71例，男30例，女41例，年齡(48.92±12.01)歲(23～70歲)。

1.2 入組標準(1)經(jīng)13C尿素呼氣試驗證實H.pylori感染；(2)年齡18～70歲，男女不限；(3)無合并重要器官嚴重疾?。?4)經(jīng)過標準三聯(lián)、四聯(lián)方案根除治療停藥后4～6周復(fù)查13C尿素呼氣試驗陰性； (5)簽署知情同意書、填寫問卷并愿意按研究要求進行H.pylori隨訪。

1.3 排除標準(1)妊娠或哺乳期婦女；(2)患者同時存在其他影響本研究評價的嚴重疾??；(3)患者不能正確表達自己主訴，如精神病、嚴重神經(jīng)官能癥，不能合作本試驗者；(4)進行13C尿素呼氣試驗前未停用抗生素、鉍劑及類似作用中藥至少4周，未停用質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑及類似作用中藥至少2周[4]。

1.4 病例報告表本研究為“成人幽門螺桿菌根除治療后再感染分析的全國多中心研究(前瞻性研究)”的1個分中心研究，已得到南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準。所有隨訪病例均完善病例報告表，包含知情同意和調(diào)查問卷等內(nèi)容。調(diào)查問卷著重于個人一般情況及H.pylori復(fù)發(fā)的可能危險因素，主要涉及年齡、性別、民族、教育程度、家庭感染史、胃癌家族史、家庭經(jīng)濟狀況、個人生活習(xí)慣及家庭衛(wèi)生情況等方面。

1.513C尿素呼氣試驗13C尿素呼氣試驗診斷試劑盒(含13C 尿素75 mg)及13C呼氣檢測儀均由北京華亙安邦科技有限公司提供，13C呼氣檢測儀每周校正2次。受試者檢測前至少禁食、禁飲2 h，0 min時正常呼氣吹滿1號氣體收集袋后擰緊，使用80 ml涼飲用水沖兌13C尿素呼氣試驗試劑后立即服用，靜坐，30 min后正常呼氣吹滿2號收集袋，期間仍需禁食、禁飲、避免劇烈活動。13C尿素呼氣試驗超基準值(delta over baseline，DOB)≥4為陽性，DOB<4為陰性。

1.6 隨訪流程選擇H.pylori根除治療后停藥4～6周復(fù)查13C尿素呼氣試驗的患者，符合入組標準并且不符合排除標準的患者如同意參加本次長期隨訪則簽署知情同意、填寫問卷。在停藥8周、6個月、12個月打電話通知進行免費復(fù)查13C尿素呼氣試驗，出現(xiàn)陽性結(jié)果時該患者的隨訪終止，建議可至門診就診，陰性者繼續(xù)參加后續(xù)隨訪，拒絕隨訪者即脫落。

2 結(jié)果

2.1 一般情況及H.pylori復(fù)發(fā)率所有患者共填寫了71份問卷，通過填寫的71份問卷分析H.pylori復(fù)發(fā)的影響因素。停藥8周時，2例結(jié)果為陽性，69例陰性，復(fù)發(fā)率2.82%，陽性者結(jié)束隨訪并至門診就診；停藥6個月時，5例結(jié)果為陽性，拒絕隨訪脫落4例，60例陰性，總復(fù)發(fā)率10.07%；停藥12個月時，無患者結(jié)果為陽性，拒絕隨訪脫落5例，55例陰性，總復(fù)發(fā)率10.07%(見圖1)。

圖1 隨訪情況Fig 1 Follow-up

2.2 影響復(fù)發(fā)率的單因素分析H.pylori復(fù)發(fā)與年齡、性別、民族、婚姻狀況等一般情況的關(guān)系：H.pylori復(fù)發(fā)與年齡、性別、民族、婚姻狀況均無顯著相關(guān)性(P>0.05)(見表1)。

H.pylori復(fù)發(fā)與家庭經(jīng)濟、文化水平、居住狀況等一般社會經(jīng)濟狀況的關(guān)系：H.pylori復(fù)發(fā)與受教育程度、家庭人均月收入、生活地區(qū)、共同居住人口、人均居住面積無顯著相關(guān)性(P>0.05)。

H.pylori復(fù)發(fā)與個人生活習(xí)慣、家庭衛(wèi)生習(xí)慣的關(guān)系：H.pylori復(fù)發(fā)與家庭衛(wèi)生情況、飯前洗手、便后洗手、共用刷牙缸、吸煙、喝酒等無顯著相關(guān)性(P>0.05)。

H.pylori感染與家族史、接受胃鏡檢查的關(guān)系：H.pylori復(fù)發(fā)與家庭中H.pylori感染、胃癌家族史、接受胃鏡檢查等無顯著相關(guān)性(P>0.05)。

表1 影響復(fù)發(fā)率的單因素分析Tab 1 Single-factor analysis of influencing the rate of recession

續(xù)表1

變量H.pylori復(fù)發(fā)H.pylori未復(fù)發(fā)P值飯前洗手0.181 是751 否013便后洗手0.283 是755 否09是否共用刷牙缸0.063 是022 否742是否吸煙0.828 是112 否652是否飲酒0.599 是214 否550家庭中有其他人感染0.113 是130 否/不詳634有胃癌家族史0.738 是16 否658接受胃鏡檢查0.316 是08 否756

2.3 影響復(fù)發(fā)率的多因素分析在單因素分析中未篩出與H.pylori復(fù)發(fā)有關(guān)的危險因素，因此將涉及的危險因素進行Cox回歸模型多因素分析，結(jié)果顯示,年齡(P=0.732)、性別(P=0.828)、民族(P=0.925)、婚姻狀況(P=0.829)、文化程度(P=0.844)、收入狀況(P=0.655)、共同居住人口(P=0.847)、人均居住面積(P=0.837)、衛(wèi)生情況(P=0.848)、飯前洗手(P=0.980)、便后洗手(P=0.985)、吸煙(P=0.963)、飲酒(P=0.909)、家庭內(nèi)H.pylori感染(P=0.862)、胃癌家族史(P=0.908)、接受胃鏡檢查(P=0.991)等均與復(fù)發(fā)無顯著相關(guān)性(P>0.05)。

3 討論

H.pylori是引起上消化道疾病的重要病因，H.pylori的根除治療及治療后復(fù)發(fā)的管理有重要意義。H.pylori在全球范圍內(nèi)有較高的感染率，一項涉及全球6大洲73個國家的Meta分析顯示，全球總體感染率為44.3%，發(fā)展中國家為50.8%，發(fā)達國家為34.7%[5]。錢家鳴教授尚未發(fā)表的最新研究顯示，我國的H.pylori感染率為42.25%，青海省最高65.64%，貴州省最低23.74%。感染率較低的兒童和青少年感染率也已高達29%[6]。我國人口眾多，感染率高，因此H.pylori感染所致相關(guān)疾病的預(yù)防，即長期保持H.pylori陰性至關(guān)重要，不僅需要治療H.pylori陽性者同時還要做到H.pylori治療后的長期監(jiān)管。

H.pylori根除后長期隨訪結(jié)果顯示，發(fā)達國家的年復(fù)發(fā)率為1.45%，發(fā)展中國家為12.00%[7]。國外的研究復(fù)發(fā)率較低的有：日本0.22%[8]，巴西1.8%[9]，泰國2.9%[10]，韓國3.51%[11]；復(fù)發(fā)率較高的有：巴基斯坦6.0%[12]，拉丁美洲7.9%[13]，墨西哥9.3%[14]，伊朗19.1%[15]。國內(nèi)研究H.pylori復(fù)發(fā)率存在較大差異，ZHOU等[16]研究顯示,年復(fù)發(fā)率為1.75%，胃癌高發(fā)地區(qū)山東煙臺年復(fù)發(fā)率為4%～5%[17]，瑞安地區(qū)的年復(fù)發(fā)率為10.98%[18]。本研究中停藥8周、6個月及12個月的總復(fù)發(fā)率分別為2.82%、10.07%、10.07%。有研究顯示，慢性胃炎、消化性潰瘍、健康體檢人群的復(fù)發(fā)率分別為15.57%、10.71%、7.69%[18]，ZULLO等[19]研究表明，非潰瘍性消化不良患者H.pylori復(fù)發(fā)率明顯升高，本研究中患者多為消化不良的慢性胃炎患者，慢性胃炎的復(fù)發(fā)率較高可能與其胃黏膜屏障功能降低，H.pylori易感性高有關(guān)。本研究中所有患者均為8周及6個月時復(fù)發(fā)，12個月時無復(fù)發(fā)，與國內(nèi)一項研究結(jié)果類似，崔毅等[20]對H.pylori根除患者進行長期隨訪，3個月6例陽性(7.1%)、6個月1例陽性(1.2%)，而6個月后無陽性，進行DNA指紋分析技術(shù)確認陽性菌株與治療前相同；日本一項對1 625例H.pylori根除成功者行長達12年的隨訪研究共有26例患者復(fù)發(fā)，隨訪第1年陽性13例，隨訪1年后陽性13例[21]，可見大多數(shù)H.pylori復(fù)發(fā)發(fā)生在根除治療1年內(nèi)，1年后復(fù)發(fā)顯著減少。目前國內(nèi)最新指南建議治療后停藥至少4周復(fù)查，而GISBERT[22]認為，治療后復(fù)查的時間延長至8周更合適，本研究停藥隨訪8周時復(fù)查仍有陽性結(jié)果，我們也認為至少停藥8周后復(fù)查更合適。

H.pylori復(fù)發(fā)與經(jīng)濟文化水平、家庭個人衛(wèi)生習(xí)慣、H.pylori接觸史等密切相關(guān)。人類發(fā)展指數(shù)(human development index，HDI)是以“長壽、教育水平和生活質(zhì)量”為基礎(chǔ)衡量各國經(jīng)濟社會發(fā)展水平的指標，HDI水平與復(fù)發(fā)率呈負相關(guān)，HDI水平越高即社會經(jīng)濟水平越高復(fù)發(fā)率越低[3,23]；目前的研究普遍認為發(fā)展中國家的復(fù)發(fā)率明顯高于發(fā)達國[7,24]，發(fā)展中國家復(fù)發(fā)率比發(fā)達國家高10%。住房擁擠、居住條件差、低收入是復(fù)發(fā)的危險因素[25]，更高的教育水平在預(yù)防H.pylori感染方面發(fā)揮重要作用[26]。H.pylori復(fù)發(fā)與不良的家庭個人生活習(xí)慣、接觸H.pylori感染者引起的再暴露有關(guān)，H.pylori通過口-口途徑或者糞-口途徑傳播，H.pylori感染有家族聚集性，H.pylori根除成功者在日常生活中與有H.pylori感染的家庭成員親密接觸，共餐，共用刷牙工具，接觸被污染的水、食物，任何H.pylori再暴露都會引起復(fù)發(fā)，ZHOU等[16]的隨訪表明,接觸H.pylori感染者、消化性潰瘍、住院治療為危險因素，徐再玲等[27]發(fā)現(xiàn)，配偶H.pylori感染、吸煙、喝酒、食用生食、長期用藥、慢性消化系統(tǒng)疾病等是H.pylori復(fù)發(fā)的獨立危險因素。家庭成員共同根除[28-29]、有良好的生活衛(wèi)生習(xí)慣如餐前便后洗手等切斷H.pylori傳播，可有效降低復(fù)發(fā)率。此外，接受胃鏡侵入性檢查、是否接受潔牙治療[30]、不同的H.pylori根除方案和年齡[31]等均與H.pylori復(fù)發(fā)有關(guān)。而本研究中通過單因素和多因素分析均未能發(fā)現(xiàn)H.pylori復(fù)發(fā)的危險因素，可能是研究的樣本量小及隨訪時間短造成試驗結(jié)果的偏倚。

隨訪過程中停藥6個月時脫落4例，脫落率為5.63%，停藥12個月時脫落5例，共9例脫落，脫落率為12.68%。而多中心研究8周的脫落率為15%，6個月脫落率20%，可見人們對H.pylori感染根除后會產(chǎn)生復(fù)發(fā)的認識不足，因此我們需要加強H.pylori治療后復(fù)發(fā)相關(guān)知識普及。