王靜　廖榮宏

[摘要] 目的 探討抗心衰藥物血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor and neprilysin inhibitor，ARNI）應(yīng)用于伴低血壓狀態(tài)的圍產(chǎn)期心肌病患者的可能性。 方法 詳細(xì)闡述2018年11月—2019年2月在該院診治的1例30歲中年女性伴低血壓狀態(tài)的圍產(chǎn)期心肌病的臨床表現(xiàn)，診斷及治療，并復(fù)習(xí)圍產(chǎn)期心肌病診治的相關(guān)文獻(xiàn)，分析抗心衰藥物ARNI在圍產(chǎn)期心肌病中的應(yīng)用可能。結(jié)果 該例患者診斷為圍產(chǎn)期心肌病伴心功能不全，且基礎(chǔ)血壓偏低，ACEI/ARB類藥物不耐受，第1次常規(guī)治療后患者心功能未能得到糾正再次入院。第2次在小劑量正性肌力藥物強(qiáng)心升壓的基礎(chǔ)上，啟用ACEI類藥物，并根據(jù)血壓情況，逐步調(diào)整為ARNI類藥物，后患者心功能好轉(zhuǎn)。 結(jié)論 抗心衰類藥物ARNI在圍產(chǎn)期心肌病治療中的效果明確，能夠有效改善患者心功能，且安全性較高，為圍產(chǎn)期心肌病的治療提供了新的思路。

[關(guān)鍵詞] 低血壓;圍產(chǎn)期心肌病;心力衰竭;血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑

[中圖分類號(hào)] R714? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-0742（2019）05（c）-0017-04

[Abstract] Objective To investigate the possibility of anti-heart failure drug angiotensin receptor and neprilysin inhibitor （ARNI） in patients with peripartum cardiomyopathy with hypotension. Methods To elaborate the clinical manifestations， diagnosis and treatment of a 30-year-old middle-aged woman with hypotensive state of hypotension in our hospital from November 2018 to February 2019， and to review the diagnosis and treatment of peripartum cardiomyopathy related literature， analysis of the application of anti-heart failure drug ARNI in peripartum cardiomyopathy. Results The patient was diagnosed with perinatal cardiomyopathy with cardiac insufficiency， and the basal blood pressure was low. The ACEI/ARB drugs were intolerant. After the first routine treatment， the patient's cardiac function was not corrected and was admitted again. The second time， on the basis of the small dose of positive inotropic drugs， the ACEI drugs were activated， and according to the blood pressure， the ARNI drugs were gradually adjusted， and the heart function improved after the patients. Conclusion The anti-heart failure drug ARNI has a clear effect in the treatment of perinatal cardiomyopathy. It can effectively improve the heart function of patients and has high safety. It provides a new idea for the treatment of peripartum cardiomyopathy.

[Key words] Hypotension; Peripartum cardiomyopathy; Heart failure; Angiotensin receptor enkephalinase inhibitor

圍產(chǎn)期心肌?。╬eripartum cardiomyopathy，PPCM）是一種可發(fā)生于孕產(chǎn)婦分娩前及分娩后的心臟病變，在臨床上主要表現(xiàn)為心肌病變及充血性心力衰竭[1]，研究顯示[2]，我國(guó)每年的圍產(chǎn)期心肌病發(fā)病率為0.12%，圍產(chǎn)期心肌病的發(fā)病率雖低，但其病死率高，且對(duì)產(chǎn)婦及胎兒有嚴(yán)重影響，需得到臨床醫(yī)生和患者的充分重視。目前用于治療心肌病的藥物種類較多，但大多數(shù)藥物對(duì)胎兒具有一定的毒性或副作用，因此圍產(chǎn)期心肌病患者的用藥治療受到一定限制[3]。該次研究所納入的一例患者確診為圍產(chǎn)期心肌病伴心功能不全，且基礎(chǔ)血壓偏低，ACEI/ARB類藥物不能耐受，常規(guī)的β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、洋地黃類制劑規(guī)律治療下，心衰再次加重，在應(yīng)用了最新的ARNI類藥物后，截至2019年2月，該例患者心功能逐步得到改善。通過(guò)復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，探討ARNI類藥物在圍產(chǎn)期心肌病中的應(yīng)用價(jià)值，為圍產(chǎn)期心肌病治療提供一種新的思路。

1? 臨床資料

患者，女，30歲。第1次住院，因“活動(dòng)后胸悶、氣喘2月”于2018年11月19日入院?；颊呒韧w健，未發(fā)現(xiàn)任何心臟異常，于2018年6月妊娠晚期反復(fù)出現(xiàn)活動(dòng)后胸悶、氣喘，自認(rèn)為懷孕正常現(xiàn)象，未在意及系統(tǒng)診治，于2018年7月生產(chǎn)前在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行心超提示：左房、左室擴(kuò)大（LA 40 mm，LVEDD 57 mm，LVESD 47 mm），左心室收縮功能下降，EF值40%。后于產(chǎn)后2018年8月及10月復(fù)查心超，均提示心臟擴(kuò)大，左室整體收縮功能下降，EF值進(jìn)行性下降至18%，因當(dāng)時(shí)處于哺乳期，患者未針對(duì)心功能不全進(jìn)行系統(tǒng)診治。后患者放棄哺乳，于2018年10月底至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，予以利尿、強(qiáng)心、控制心室率等藥物治療，效果欠佳，遂于2018年11月轉(zhuǎn)診至該院，入住我科。否認(rèn)高血壓、糖尿病、心臟病史。入院后查體：T：36.6℃，P：88次/min，R：18次/min，BP：90/72 mmHg。神清。頸靜脈充盈。雙肺呼吸音稍粗，未聞及明顯干濕羅音。心前區(qū)無(wú)隆起，心界擴(kuò)大，心率88次/min，律齊，二尖瓣聽(tīng)診區(qū)可聞及2/6級(jí)瓣收縮期雜音。腹軟，肝脾肋下未及。雙下肢無(wú)水腫。入院后輔助檢查：NT-proBNP：2 448 pg/mL，CTnT：0.022 ng/mL;CK：66 U/L，CKMB：17 U/L，CKMM：17 U/L;血常規(guī)、出凝血、心病毒、肝腎功能、自身抗體等未見(jiàn)明顯異常。心電圖示：竇性心律，偶發(fā)室性早搏，全導(dǎo)聯(lián)低電壓，V1-3導(dǎo)聯(lián)呈QS型，V4導(dǎo)聯(lián)呈胚胎r波，T波在II、III、aVF、V5、V6導(dǎo)聯(lián)雙相、低平。心超（2018.11.19）示：①雙房右室增大伴左右室壁收縮活動(dòng)減弱（LVEF 18%）;②輕度二尖瓣反流;③中重度三尖瓣反流。24 h動(dòng)態(tài)心電圖（2018.11.21）示：基礎(chǔ)心律為竇性，平均心率78次/min，室早2 958次，室早連發(fā)215次，室速3次，由3個(gè)心動(dòng)組成，未見(jiàn)室上性心律失常，未見(jiàn)缺血型ST-T改變。心臟MRI平掃+增強(qiáng)（2018-11-26）：放射學(xué)表現(xiàn)：左右壁收縮活動(dòng)減弱，雙房右室增大，左室稍大，室壁稍變薄，二尖瓣輕度反流，三尖瓣中重度反流，主動(dòng)脈瓣未見(jiàn)反流，肺動(dòng)脈不增寬，心包少量積液，心肌結(jié)構(gòu)成像示心肌內(nèi)膜下線狀高信號(hào)影，考慮血液淤積影響;心尖部見(jiàn)斑片狀異常信號(hào)，T1WI、T2WT呈稍高信號(hào)，延遲強(qiáng)化見(jiàn)低信號(hào)充盈缺損，延遲增強(qiáng)左心室中層心肌壁廣泛延遲強(qiáng)化。測(cè)左室功能參數(shù)如下：EF14%，EDVI 125 mL/m2，ESVI 108 mL/m2，SV 18 mL/m2;放射學(xué)診斷：全心增大伴左右室壁收縮活動(dòng)減弱，左室壁稍變薄伴心肌部分纖維化，呈擴(kuò)心樣改變，結(jié)合臨床病史考慮圍產(chǎn)期心肌病;左室心尖部血栓形成，二尖瓣及三尖瓣反流，心包少量積液（見(jiàn)圖1）。診治經(jīng)過(guò)：結(jié)合患者病史、臨床表現(xiàn)、心超、心臟MRI結(jié)果，患者考慮診斷圍產(chǎn)期心肌病，入院后予以華法林抗凝，呋塞米、螺內(nèi)酯利尿，倍他樂(lè)克控制心室率，輔酶Q10營(yíng)養(yǎng)心肌等對(duì)癥治療，因患者入院后血壓偏低，波動(dòng)在80～95/60～75 mmHg之間，對(duì)小劑量ACEI類藥物不能耐受，加用后血壓明顯下降，故未繼續(xù)使用。后患者胸悶、氣喘癥狀有所緩解出院。

第2次入院：患者院外定期隨訪，活動(dòng)后胸悶氣喘癥狀仍反復(fù)出現(xiàn)，于2018年12月24日因氣喘加重再次入院，伴腹脹、納差，雙下肢凹陷性水腫，夜間不能平臥。入院查體：T：36.2℃，P：80次/min，R：16次/min，BP：80/68 mmHg。神清。頸靜脈充盈。心界擴(kuò)大，心率80次/min，律不齊，二尖瓣聽(tīng)診區(qū)可聞及2/6級(jí)瓣收縮期雜音。腹軟，肝脾肋下未及。雙下肢水腫。入院后輔助檢查：NT-proBNP：3 700 pg/mL，CTnT：0.027 ng/mL;心電圖：竇性節(jié)律，頻發(fā)室性早搏，V1-3導(dǎo)聯(lián)呈QS型，T波在II、III、aVF、V5、V6導(dǎo)聯(lián)雙相、低平。心超（2018-12-24）：①雙房右室增大伴左右室壁收縮活動(dòng)減弱（LVEF 15%）;②輕度二尖瓣反流;③中重度三尖瓣反流。診療經(jīng)過(guò)：患者心衰加重，心功能較前下降，此次入院后處于低血壓癥狀，予以小劑量多巴胺、多巴酚丁胺強(qiáng)心升壓，根據(jù)血壓及尿量情況，適當(dāng)調(diào)整利尿劑及β受體阻滯劑劑量，后在正性肌力藥物的輔助下，加用小劑量ACEI類藥物，起初患者血壓有下降趨勢(shì)，后逐漸耐受，血壓維持在80～90/60～70 mmHg之間，此時(shí)患者無(wú)頭暈、乏力等低血壓癥狀，為進(jìn)一步改善患者心功能，停用ACEI類藥物，于2019年1月14日使用ARNI類藥物沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療，起初使用劑量較小，12.5 mg bid，后根據(jù)血壓情況逐漸調(diào)整劑量至50 mg bid，期間復(fù)查NT-proBNP進(jìn)行性下降，隨訪心超可見(jiàn)心功能改善，EF值由15%回升至25%，后患者水腫消退，臨床癥狀緩解，活動(dòng)耐量明顯改善后出院。

2? 討論

圍產(chǎn)期心肌病是一類少見(jiàn)的非家族遺傳性特異性心肌病，最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為心力衰竭，該例患者亦以胸悶、氣促等心功能不全癥狀為主訴入院，但因心衰早期的癥狀很容易與妊娠期不適癥狀混淆，易延誤診斷及治療。PPCM患者臨床進(jìn)展變化大，部分患者可發(fā)展為難治性心衰和永久性左心室收縮功能不全，預(yù)后欠佳[4]。PPCM是孕產(chǎn)婦死亡的重要因素之一，早期明確診斷，及時(shí)治療，是改善預(yù)后、降低死亡率的關(guān)鍵。目前圍產(chǎn)期心肌病的診斷參考的是國(guó)外 Hibbard 標(biāo)準(zhǔn)： ①妊娠最后1個(gè)月至產(chǎn)后5個(gè)月內(nèi)發(fā)生的心力衰竭;②既往無(wú)心臟病史;③除外其他可導(dǎo)致心力衰竭的原因，如缺血性心肌病、擴(kuò)張型心肌病;④超聲心動(dòng)圖診斷標(biāo)準(zhǔn)： 左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF） <45% 和（或） 左心室射血分?jǐn)?shù)縮短（LVFS）< 30%;左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）>2.7 cm2 分別反映左心室收縮功能不全或左心室擴(kuò)張，凡符合以上標(biāo)準(zhǔn)即可診斷為圍產(chǎn)期心肌病[5]。PPCM發(fā)病率低，在不同國(guó)家、地區(qū)、人種中略有差異，歐美發(fā)病率總體不高，約1/1 000～1/4 000[6] ，其發(fā)病機(jī)制也尚不明確，目前認(rèn)為的影響因素主要有病毒感染、營(yíng)養(yǎng)不良、遺傳因素、妊娠期的免疫功能異常及激素水平變化等[7-8]。有學(xué)者認(rèn)為，患者是在圍產(chǎn)期出現(xiàn)抗血管生成因子升高的基礎(chǔ)上，疊加上述影響因素才導(dǎo)致心肌病的發(fā)生[9]。圍產(chǎn)期心肌病診斷明確后，應(yīng)及早治療，本病的特殊性在于患者多處于妊娠或哺乳期，藥物的選擇應(yīng)注意避免影響胎兒或嬰兒發(fā)育，對(duì)于產(chǎn)后停止哺乳的患者，其治療原則與其他病因引起的心衰治療大致相同，即醛固酮受體拮抗劑、利尿劑、β受體阻滯劑、ACEI/ARB 及心肌營(yíng)養(yǎng)藥物等常規(guī)抗心衰藥物[10]，從而緩解心衰癥狀，減慢疾病進(jìn)展，提高生存率。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦是全球首個(gè)血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI），由血管緊張素 II 受體拮抗劑的纈沙坦及腦啡肽酶抑制劑（Enkephalinase inhibitors，NEPI）前體 AHU377 以 1：1 摩爾比例結(jié)合而成的鹽復(fù)合物[11] 。研究表明，在射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（Heart failure with reduced left ventricular ejection fraction，HFrEF）中，沙庫(kù)巴曲纈沙坦較ACEI類藥物能進(jìn)一步降低心力衰竭患者的心血管死亡及心衰住院風(fēng)險(xiǎn)[12]，延緩心臟功能衰竭速度，改善心衰患者的生活質(zhì)量，并對(duì)其預(yù)后起到一定的作用。鑒于其在心衰治療中的顯著優(yōu)勢(shì)，ARNI類藥物于2016年成為HFrEF治療的I類推薦，《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[13]再次提出，對(duì)于NYHA心功能II～I(xiàn)II級(jí)，有癥狀的HFrEF患者，若能夠耐受 ACEI/ARB，推薦ARNI替代ACEI/ARB，以進(jìn)一步降低心力衰竭的發(fā)病率及死亡率。目前關(guān)于ARNI類藥物在射血分?jǐn)?shù)降低的心衰中的療效研究，大部分入組的為擴(kuò)張型心肌病及缺血性心肌病的心衰患者，對(duì)于其在圍產(chǎn)期心肌病中的應(yīng)用相關(guān)報(bào)道甚少。因此，ARNI長(zhǎng)期應(yīng)用于圍產(chǎn)期心肌病的安全性及預(yù)后改善情況，需要更多的臨床研究去進(jìn)一步證實(shí)。

該研究病例患者為圍產(chǎn)期中年女性，既往無(wú)心臟相關(guān)病史，妊娠末期開(kāi)始反復(fù)出現(xiàn)心功能不全表現(xiàn)，心超及心臟MRI均提示LVEF<45%，圍產(chǎn)期心肌病診斷明確?；颊弋a(chǎn)后不進(jìn)行哺乳，選擇抗心衰藥物時(shí)限制較小，但患者基礎(chǔ)血壓低，最初治療時(shí)不能耐受ACEI/ARB類藥物，規(guī)律服用除ACEI/ARB類藥物外的常規(guī)抗心衰藥物治療效果差，心功能進(jìn)行性下降，遂再次入院，后在正性肌力藥物的輔助下，應(yīng)用ACEI類藥物，待血壓耐受后，調(diào)整為ARNI類藥物沙庫(kù)巴曲纈沙坦，并根據(jù)患者的臨床情況及對(duì)治療的反應(yīng)，小劑量開(kāi)始，逐漸增加至最大耐受劑量，后患者復(fù)查NT-proBNP下降，心超左室射血分?jǐn)?shù)較入院時(shí)明顯改善，提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦能有效改善圍產(chǎn)期心肌病患者的心功能。此外，癥狀性低血壓是沙庫(kù)巴曲纈沙坦最常見(jiàn)的不良反應(yīng)[14]，但臨床上遇到的HFrEF患者，合并低血壓狀態(tài)的并不少見(jiàn)，對(duì)臨床醫(yī)生的用藥產(chǎn)生很大困擾，此次病例中的患者亦伴隨低血壓狀態(tài)，在基礎(chǔ)抗心衰藥物治療效果欠佳的前提下，大膽嘗試，啟用了ARNI類藥物，用藥期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者血壓，未見(jiàn)明顯低血壓相關(guān)癥狀，且加用藥物后患者心功能得到了逐步改善，臨床癥狀明顯緩解，提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療射血分?jǐn)?shù)降低的圍產(chǎn)期心肌病患者的安全性較高。魏云杰等[15]研究亦發(fā)現(xiàn)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦能有效提高HFrEF患者的臨床療效，改善患者心功能，且不良反應(yīng)少，安全性較高。

關(guān)于圍產(chǎn)期心肌病仍存在諸多問(wèn)題需要探索，但對(duì)于該病的普遍關(guān)注將使得對(duì)處于此種困境的患者受益。圍產(chǎn)期心肌病患者接受及時(shí)有效合理的治療是改善預(yù)后的重要手段。從本研究我們可以看出，ARNI類藥物作為最新的抗心衰藥物，其治療作用明確，能有效改善圍產(chǎn)期心肌病患者的心功能，且安全性較高，對(duì)此類患者提供了新的治療思路，具體一定的臨床實(shí)踐意義。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? 計(jì)鳴良， 戚慶煒， 湯萍萍，等. 圍產(chǎn)期心肌病診治分析[J]. 生殖醫(yī)學(xué)雜志， 2016， 25（3）：199-204.

[2]? 張慧， 李丹丹. 24例圍產(chǎn)期心肌病臨床分析[J]. 中國(guó)婦幼保健， 2016， 31（12）：2467-2468.

[3]? 林靜， 梁磊， 李秀紅，等.左卡尼汀輔助治療圍產(chǎn)期心肌病心力衰竭患者的臨床價(jià)值研究[C]//中國(guó)中藥雜志/專集： 基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)從業(yè)人員科技論文寫作培訓(xùn)會(huì)議論文集. 2016.

[4]? Elkayam U.Clinical characteristics of peripartum cardiomyoathy in the United States：diagnosis，prognosis，and managment [J].J Am Coll Cardiol，2011，58（7）：659-670.

[5]? Bhattachryya A，Basrass，Sen P，et al. Peripartum creview [J].Tex heart Inst J，2012，39（1）：8-16.

[6]? Karaye KM，Henein MY，Peripartum cariomyopathy：a review article[J].Int J Cardiol，2013，164（1）：33-38.

[7]? Twomley K M， Wells G L. Peripartum Cardiomyopathy： A Current Review[J]. Journal of Pregnancy，2010，7（4）：127-149.

[8]? Morales A， Painter T， Li R， et al. Rare variant mutations in pregnancy-associated or peripartum cardiomyopathy[J].Circulation， 2010， 121（20）： 2176-2182.

[9]? Ersbll AS，Damm P，Gustafsson F，et al.Peripartum cardiom yopathy： a systematic literature review[J].Acta Obstet Gynecol Scand， 2016， 95（11）： 1205-1219.

[10]? Melinda D， Claire D. Peripartum cardiomyopathy： current knowledge and future directions[J].Womens Health，2015， 11（4）： 565-573.

[11]? Suematsu Y， Jing W， Nunes A， et al. LCZ696 （Sacubitril/valsartan）， an Angiotensin-Receptor Neprilysin Inhibitor， Attenuates Cardiac Hypertrophy， Fibrosis and Vasculopathy in a Rat Model of Chronic Kidney Disease.[J]. Journal of Cardiac Failure， 2018，24（4）：266-275.

[12]? McMurray JJ， Packer M， Desai AS， et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure[J]. N Engl J Med， 2014， 371（11）： 993-1004.

[13]? 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)， 中華心血管病雜志編輯委員會(huì). 中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018 [J]. 中華心血管病雜志， 2018， 46（10）： 760-789.

[14]? Damman K，Andersen K，Belohlavek J，et a1.Angiotensin recepor neprilysin inhibition and renal function in heart faulure：resullsfrom PARADIGM—HF[J].Eur Heart J，2015，36（1）：545.

[15]? 魏云杰，張密，許海軍，等 . 沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療高齡射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭患者的臨床療效研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2018，26（7）：17-20.

（收稿日期：2019-03-28）