王光明　成毅　梁巧玲　王向宇　陳昌達(dá)

【摘要】 目的：探討顱腦損傷患者血清泛素羧基末端水解酶L1（UCH-L1）和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）的含量及手術(shù)前后變化與預(yù)后的關(guān)系。方法：選擇顱腦損傷患者180例，按格拉斯哥昏迷評(píng)分（GCS）分為輕度組（13～15分，60例），中度組（9～12分，60例）和重度組（3～8分，60例），入院時(shí)手術(shù)指征明確者急診手術(shù)治療，采集所有患者傷后12 h、24 h、3 d、7 d、14 d、28 d靜脈血，采用固相夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定血清UCH-L1水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清NSE水平，隨訪6個(gè)月分析UCH-L1及NSE水平動(dòng)態(tài)變化與損傷程度及預(yù)后的關(guān)系，應(yīng)用Spearsman等級(jí)相關(guān)性分析血清UCH-L1及NSE水平與GOS評(píng)分預(yù)后不良的相關(guān)性。結(jié)果：三組比較，中度組血清UCH-L1及NSE水平明顯高于輕度組（P<0.05），重度組明顯高于中度組（P<0.05），手術(shù)后預(yù)后不良組血清UCH-L1及NSE水平明顯高于預(yù)后良好組（P<0.05），三組血清UCH-L1與NSE水平動(dòng)態(tài)變化分析，輕度組傷后24 h達(dá)到峰值，中度組傷后3 d達(dá)到峰值，重度組傷后7 d達(dá)到峰值，手術(shù)后預(yù)后良好組傷后3 d達(dá)到峰值，手術(shù)后預(yù)后不良組傷后7 d達(dá)到峰值，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P

【關(guān)鍵詞】 顱腦外傷; 泛素羧基末端水解酶L1; 神經(jīng)元特異性烯醇化酶

【Abstract】 Objective：To investigate the relation of Ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1（UCH-L1）and neuronspecific enolase（NSE）in patients of craniocerebral injury and dynamic variety before and after operation with the prognosis of patients.Method：180 patients with traumatic brain injury（TBI）were selected as research objects.According to Glasgow Coma Scale（GCS），the patients were divided into three groups：mild group（GCS 13-15 scores，60 cases），moderate group（GCS 9-12 scores，60 cases）and severe group（GCS 3-8 scores，60 cases）.The serum levels of UCH-L1 and NSE were detected in TBI patients at 12 h，24 h，3 d，7 d，14 d and 28 d after injury.The correlation between the dynamic changes of UCH-L1 and NSE and the degree of injury and prognosis were analyzed.The correlation between serum UCH-L1 and NSE levels and poor prognosis of GOS score by Spearsman grade correlation analysis.Result：In the three groups，serum UCH-L1 and NSE levels were significantly higher in moderate group than those of mild group（P<0.05）.The severe group was significantly higher than that of moderate group（P<0.05）.The levels of serum UCH-L1 and NSE in the patients with adverse prognosis were significantly higher than those in the good prognosis group.By analysing the dynamic changes of serum UCH-L1 and NSE levels in three groups，the mild group reached the peak at 24 h，the moderate group reached the peak at 3 d，and the severe group reached the peak at 7d.After the operation，the good prognosis group of TBI reached peak at 3 d，and the poor prognosis group at 7 d.The differences were statistically significant（P<0.05）.The levels of serum UCH-L1 and NSE were negatively correlated with the prognosis of craniocerebral trauma patients（P<0.05）.Conclusion：The content of UCH-L1 and NSE in patients with TBI can reflect the degree of brain tissue injury. And the dynamic changes of serum UCH-L1 and NSE in 7 days after injury can help to judge the prognosis of patients.It is suggested that the prognosis will be poor after a continuous elevation of serum UCH-L1 and NSE for more than 3 days.

【Key words】 Traumatic brain injury; Ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1; Neuronspecific enolase

First-authors address：Changping Hospital，Dongguan 523573，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.04.001

顱腦外傷已成為危害人類健康的主要疾病之一[1]，其中重度顱腦損傷病情嚴(yán)重，預(yù)后較差，是創(chuàng)傷性疾病的首要死因[2]。如何早期判斷患者顱腦損傷的程度和預(yù)測患者的預(yù)后，既往臨床多采用格拉斯哥昏迷評(píng)分（GCS）及影像學(xué)資料，一直缺乏客觀定量評(píng)估手段[3]。近年來，泛素羧基末端水解酶L1（Ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1，UCH-L1）及神經(jīng)元特異性烯醇化酶（Neuron specific enolase，NSE）作為腦損傷標(biāo)記物受到密切關(guān)注[4]。已有研究報(bào)道檢測顱腦損傷患者傷后12 h血清UCH-L1及NSE水平在一定程度上反映腦組織的損傷程度[5]。但目前此兩種血清標(biāo)記物水平動(dòng)態(tài)變化與顱腦損傷患者病情變化之間的關(guān)系尚較少見臨床報(bào)道。本研究對(duì)此進(jìn)行研究分析，以期為臨床更好治療顱腦損傷患者提供循證依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2016年6月-2017年12月收治符合標(biāo)準(zhǔn)的顱腦損傷患者180例，本研究已經(jīng)本院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意。入選患者符合以下標(biāo)準(zhǔn)：（1）傷后12 h內(nèi)入院，18歲<年齡<70歲;（2）入院后均經(jīng)頭顱CT或MRI檢查證實(shí)顱腦損傷診斷;（3）均接受全程血清UCH-L1及NSE檢查;（4）能堅(jiān)持隨訪，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者休克、并發(fā)急性腦血管病、單純性硬膜外血腫及嚴(yán)重多發(fā)傷等嚴(yán)重疾病;（2）有嚴(yán)重心、肺、肝、腎等臟器功能不全或衰竭，凝血功能障礙，嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染;（3）腫瘤患者;（4）不能堅(jiān)持隨訪的患者。按格拉斯哥昏迷評(píng)分（GCS）分為輕度組（13～15分）60例，其中男36例，女24例，平均年齡（36.8±7.7）歲;中度組（9～12分）60例，其中男35例，女25例，平均年齡（37.6±6.3）歲;重度組（3～8分）60例，男39例，女21例，平均年齡（35.8±7.9）歲。三組患者年齡、性別比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 所有患者入院后均按照顱腦創(chuàng)傷治療指南治療，入院時(shí)手術(shù)指征明確者，急診行手術(shù)治療，所有手術(shù)患者均在傷后12 h內(nèi)完成手術(shù)，所有患者均采集傷后12 h、24 h、3 d、7 d、14 d、28 d靜脈血，抽血約2 mL，2 000 r/min高速離心機(jī)分離血清15 min后，-20 ℃條件下保存待測。采用固相夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定血清UCH-L1水平（試劑盒購自美國R&D公司），采用ELISA法測定血清NSE水平（試劑盒購自美國SANTA CRUZ公司），使用全自動(dòng)酶免疫分析儀，按照試劑盒說明書進(jìn)行血清UCH-L1 ，NSE水平檢測。

1.3 預(yù)后結(jié)局評(píng)價(jià) 顱腦外傷患者出院后隨訪6個(gè)月，均通過電話隨訪或門診隨訪對(duì)每例患者予以GOS評(píng)分，其中主要評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：（1）1分為死亡;（2）2分為植物生存狀態(tài);（3）3分為患者意識(shí)清楚，但重度病殘并且生活不能自理;（4）4分為患者意識(shí)清楚，中度病殘，但生活尚能自理;（5）5分為患者雖有輕度精神障礙，但意識(shí)清楚，能正常生活，恢復(fù)良好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，多組樣本均數(shù)之間的比較采用單因素方差分析，各組內(nèi)不同時(shí)間段樣本均數(shù)比較采用重復(fù)測量的方差分析，組間兩兩比較采用LSD法或獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)兩樣本均數(shù)采用配對(duì)t檢驗(yàn)，等級(jí)資料用Kruskal-Wallis H秩和檢驗(yàn)，采用Spearsman等級(jí)相關(guān)性分析血清UCH-L1及NSE與GOS評(píng)分的相關(guān)性，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組顱腦外傷患者血清UCH-L1及NSE水平的動(dòng)態(tài)變化分析 同一時(shí)間點(diǎn)，中度組血清UCH-L1及NSE水平明顯高于輕度組（P<0.05），重度組明顯高于中度組（P<0.05）?？傮w比較，中度組血清UCH-L1及NSE水平明顯高于輕度組（P<0.05），重度組明顯高于中度組（P<0.05），UCH-L1及NSE水平均隨著治療時(shí)間增加而變化，其中輕度組24 h到達(dá)峰值后進(jìn)行性下降（P<0.05），中度組3 d到達(dá)峰值后進(jìn)行性下降（P<0.05），重度組7 d達(dá)到達(dá)峰值后進(jìn)行性下降（P<0.05）。見表1、2。

2.2 術(shù)后不同預(yù)后患者血清UCH-L1、NSE水平的動(dòng)態(tài)變化分析 傷后隨訪6個(gè)月，所有手術(shù)患者按照格拉斯哥預(yù)后分級(jí)（GOS）分為預(yù)后不良組和預(yù)后良好組，其中GOS 1～3分為預(yù)后不良，共27例;GOS 4～5分為預(yù)后良好，共153例。分析兩組患者術(shù)后血清UCH-L1、NSE水平的動(dòng)態(tài)變化，預(yù)后不良組患者血清UCH-L1、NSE水平均高于預(yù)后良好組，患者UCH-L1及NSE水平均隨著治療時(shí)間增加而變化，其中預(yù)后良好組傷后3 d到達(dá)峰值后進(jìn)行性下降（P<0.05），預(yù)后不良組傷后7 d到達(dá)峰值后進(jìn)行性下降（P<0.05），而在同一時(shí)間點(diǎn)預(yù)后良好組患者的血清UCH-L1、NSE水平均低于預(yù)后不良組（P<0.05）。見表3、4。

2.3 血清UCH-L1、NSE水平與預(yù)后GOS分級(jí)的相關(guān)性分析 隨訪6個(gè)月，采用Spearsman等級(jí)相關(guān)性分析預(yù)后不良組與預(yù)后良好組比較，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血清UCH-L1、NSE水平與GOS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）。見表5。

3 討論

隨著社會(huì)進(jìn)步，顱腦損傷已逐漸成為危害人類健康的主要疾病之一[6]。部分重度顱腦損傷患者雖經(jīng)充分治療，但仍預(yù)后較差，因此改善重度顱腦損傷患者的預(yù)后是臨床需要迫切解決的難題[7]。既往判斷患者顱腦損傷的程度和預(yù)測患者的預(yù)后，主要依靠影像學(xué)檢查及Glasgow昏迷評(píng)分，臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)準(zhǔn)確度以及可靠性較差。缺乏客觀實(shí)驗(yàn)室量化指標(biāo)和有效的定量評(píng)估手段，給臨床診治及相關(guān)研究帶來了一定的困難[8]。因此尋找更具特異性、敏感性且臨床檢測方便易行的血清標(biāo)志物，成為臨床迫切地需要。早期預(yù)測顱腦損傷患者的損傷程度及對(duì)預(yù)后進(jìn)行早期評(píng)估，對(duì)指導(dǎo)選擇合適的診療方案至關(guān)重要。以往研究證實(shí)顱腦損傷后會(huì)產(chǎn)生一系列病理、生理的變化，顱腦外傷患者傷后不僅會(huì)出現(xiàn)不同程度的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性腦損傷，而且會(huì)因缺血缺氧、毒性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放而繼發(fā)腦水腫等繼發(fā)性損害，導(dǎo)致顱腦損傷的持續(xù)發(fā)生[9]。顱腦損傷后不僅造成腦細(xì)胞的機(jī)械性損傷，還使血腦屏障受到破壞，通透性增高，從而使壞死崩解的蛋白易于通過血腦屏障，導(dǎo)致腦脊液或血液中蛋白增高，因此血清中某些蛋白水平可能是反映顱腦損傷患者神經(jīng)元損傷的程度的重要生化指標(biāo)[10]。

烯醇化酶（enolase）是普遍存在于生物體內(nèi)的糖酵解途徑的關(guān)鍵酶，是由2-磷酸甘油轉(zhuǎn)化成磷酸烯醇式丙酮酸的限速酶，由α、β、γ 3種亞基以二聚體形式組成5種同工酶，其中γγ型，即NSE存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞胞漿內(nèi)[11]。缺血、缺氧、中毒或損傷時(shí)，細(xì)胞膜的完整性受到破壞，NSE從損傷的神經(jīng)元內(nèi)“漏出”，最先進(jìn)入腦脊液中，通過破壞的血腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)，因而可在外周血和腦脊液中檢測到NSE濃度明顯升高[12]。這就為通過檢測血清或腦脊液中NSE的變化，判斷顱腦損傷的程度、預(yù)測患者的預(yù)后提供了依據(jù)。靳國偉等[13]研究認(rèn)為血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平與格拉斯哥昏迷評(píng)分、疾病風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)具有顯著的相關(guān)性，可以作為急性顱腦損傷患者腦損傷嚴(yán)重程度及預(yù)測預(yù)后的可靠指標(biāo)。田應(yīng)海等[14]發(fā)現(xiàn)患者顱腦損傷后血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平可以直接反映腦細(xì)胞損害程度，是一項(xiàng)較為敏感的生化指標(biāo)，特別是動(dòng)態(tài)檢測血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平對(duì)判斷顱腦損傷后傷情、療效觀察及預(yù)后具有一定的臨床意義。錢保進(jìn)等[15]研究發(fā)現(xiàn)，重度顱腦損傷患者傷后3 d內(nèi)血清NSE水平越高，表明損傷越嚴(yán)重，并且可根據(jù)血清NSE含量早期評(píng)價(jià)患者的預(yù)后。神經(jīng)元特異性烯醇化酶檢測可使神經(jīng)損傷的嚴(yán)重程度及預(yù)后得以量化，但NSE作為神經(jīng)損傷標(biāo)志物仍存在一些不足，僅靠一種神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)蛋白去判斷神經(jīng)損傷存在一定的局限性，另外NSE對(duì)神經(jīng)損傷的病因診斷缺乏特異性，尚不能對(duì)各病因加以鑒別，臨床需聯(lián)合其他神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo)可提高臨床應(yīng)用價(jià)值。泛素羧基末端水解酶L1（UCH-L1）是一種含有223個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)，主要分布于大腦及生殖器官中，在腦組織含量較豐富，且具有高度特異性，因此研究者認(rèn)為UCH-L1能夠作為一項(xiàng)新的腦組織損傷血清標(biāo)志物[16]。臨床研究也證實(shí)，重度顱腦損傷患者血液或腦脊液中UCH-L1水平在發(fā)病后1 h內(nèi)即升高，并且升高幅度與腦損傷的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[17]。同時(shí)也有研究也證實(shí)，血清UCH-L1水平早期能區(qū)別輕中度與重度顱腦損傷患者[18]。

近年來，泛素羧基末端水解酶L1（UCH-L1）及神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）作為腦損傷標(biāo)記物受到密切關(guān)注，但目前在顱腦外傷中聯(lián)合檢測UCH-L1及NSE的報(bào)道仍然較少。成毅等[19]研究發(fā)現(xiàn)，UCH-L1及NSE在不同顱腦外傷組中含量明顯不同，UCH-L1及NSE可能是反映腦組織損傷嚴(yán)重程度的敏感指標(biāo)。本研究采集顱腦損傷患者外傷后12 h、24 h、3 d、7 d、14 d、28 d靜脈血研究發(fā)現(xiàn)，顱腦損傷患者血清UCH-L1及NSE含量在不同程度的顱腦損傷中存在差異性，其中重度組血清UCH-L1、NSE含量最高，中度組含量次之，輕度組最低，在同一時(shí)間點(diǎn)，中度組血清UCH-L1及NSE水平明顯高于輕度組，重度組明顯高于中度組?？傮w比較，中度組血清UCH-L1及NSE水平明顯高于輕度組，重度組明顯高于中度組，表明損傷程度越重，血清UCH-L1及NSE濃度越高。本研究還發(fā)現(xiàn)UCH-L1及NSE水平均隨著治療時(shí)間增加而變化，其中輕度組24 h到達(dá)峰值后進(jìn)行性下降，中度組3 d到達(dá)峰值后進(jìn)行性下降，重度組7 d到達(dá)峰值后進(jìn)行性下降，表明損傷程度越重，血清UCH-L1及NSE血清濃度越高，到達(dá)峰值時(shí)間越長?？赡茉?yàn)轱B腦損傷后會(huì)產(chǎn)生一系列病理、生理的變化，患者不僅會(huì)出現(xiàn)不同程度的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性腦損傷，而且會(huì)因缺血缺氧、毒性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放而繼發(fā)腦水腫、炎癥反應(yīng)等繼發(fā)性損害[20]。原發(fā)性腦損傷越重，繼發(fā)性損害、腦水腫持續(xù)時(shí)間越長。顱腦損傷越重，死亡崩解的神經(jīng)元細(xì)胞越多，血腦屏障受損程度越高，釋放入血的UCH-L1及NSE越多，血漿中UCH-L1及NSE含量就越高?；颊哐錟CH-L1及NSE升高可出現(xiàn)兩個(gè)階段高峰，起病后24 h內(nèi)的升高，為初期腦神經(jīng)元損傷所致;第二個(gè)高峰出現(xiàn)在起病后24～72 h，恢復(fù)較緩慢，可維持?jǐn)?shù)天，為腦水腫及再灌注腦損傷所致。顱腦損傷越重，初期腦神經(jīng)元損傷越多，入院時(shí)血清UCH-L1及NSE含量越高，同時(shí)腦神經(jīng)元損傷越多，繼發(fā)腦水腫及再灌注腦損傷越重，持續(xù)時(shí)間越長，因此不同程度的顱腦外傷患者傷后血清UCH-L1及NSE達(dá)到峰值的時(shí)間不同。預(yù)后不良患者顱內(nèi)繼發(fā)腦水腫及再灌注腦損傷惡性加重，表現(xiàn)為血清UCH-L1及NSE水平隨時(shí)間推移呈持續(xù)升高趨勢，直至超過測定的上限值[21]，這可能與隨著時(shí)間推移，壞死的神經(jīng)元細(xì)胞數(shù)目越來越多、不斷釋放UCH-L1及NSE入血有關(guān)。

血清UCH-L1及NSE水平可以反映顱腦損傷的程度，對(duì)病情評(píng)估和預(yù)后預(yù)測有一定的指導(dǎo)作用。本研究發(fā)現(xiàn)，傷后隨訪6個(gè)月，手術(shù)患者預(yù)后不良組血清UCH-L1、NSE水平均高于預(yù)后良好組，患者UCH-L1及NSE水平均隨著治療時(shí)間增加而變化，其中預(yù)后良好組傷后3 d到達(dá)峰值后進(jìn)行性下降，預(yù)后不良組傷后7 d到達(dá)峰值后進(jìn)行性下降，而在同一時(shí)間點(diǎn)預(yù)后良好組患者的血清UCH-L1、NSE水平均低于預(yù)后不良組，表明顱腦外傷患者術(shù)后血清UCH-L1及NSE的血清濃度越高，預(yù)后越差。推測可能原因?yàn)?，術(shù)后預(yù)后良好者，手術(shù)達(dá)到了充分降低顱內(nèi)壓目的，及時(shí)阻止了顱內(nèi)惡性循環(huán)，因此UCH-L1及NSE濃度3 d達(dá)到高峰后下降，患者預(yù)后良好。而術(shù)后預(yù)后不良患者，手術(shù)并未達(dá)到充分減壓目的，顱內(nèi)繼續(xù)惡性循環(huán)，導(dǎo)致顱內(nèi)壓繼續(xù)升高，腦細(xì)胞繼續(xù)壞死崩解，表現(xiàn)為血清UCH-L1及NSE水平隨時(shí)間推移呈持續(xù)升高趨勢，直至超過測定的上限值。因此可推測，患者術(shù)后血清UCH-L1及NSE的血清濃度越高，持續(xù)升高7 d，提示預(yù)后不良。對(duì)于持續(xù)升高超過3 d的患者，需盡早采取有效措施降低顱內(nèi)壓，阻止顱內(nèi)狀況繼續(xù)惡化。顱腦損傷患者病情越重，GCS評(píng)分越低，血清和腦脊液中UCH-L1及NSE含量越高，表明血清UCH-L1及NSE水平能迅速而敏感的反映顱腦損傷患者的病情嚴(yán)重程度，這與患者GCS評(píng)分結(jié)果相一致，也提示血清UCH-L1及NSE水平具有較好的早期診斷價(jià)值。進(jìn)一步使用Spearsman直線回歸分析證實(shí)在治療每個(gè)時(shí)間點(diǎn)，所有患者的血清UCH-L1及NSE水平與GOS預(yù)后評(píng)分均為負(fù)相關(guān)性，表明血清UCH-L1及NSE水平能較好反映顱腦損傷患者的腦神經(jīng)細(xì)胞受損情況。

綜上所述，顱腦外傷患者血清中UCH-L1及NSE含量的異常升高，可反映急性期腦組織損傷嚴(yán)重程度，其水平與顱腦損傷患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，UCH-L1及NSE術(shù)后升高時(shí)間越長，提示患者預(yù)后不良，需盡早采取有效措施降低顱內(nèi)壓，阻止顱內(nèi)狀況繼續(xù)惡化。聯(lián)合檢測血清中UCH-L1及NSE為顱腦外傷后腦損傷程度的定量評(píng)估及對(duì)疾病轉(zhuǎn)歸進(jìn)行早期預(yù)測提供了新的途徑，對(duì)降低患者的病死率、致殘率等均有重要意義。血清UCH-L1及NSE水平聯(lián)合檢測能早期預(yù)測重度顱腦損傷患者神經(jīng)功能預(yù)后不良的發(fā)生。由于本研究的病例數(shù)較少且隨訪時(shí)間較短，因而此結(jié)果尚需長期、多中心的臨床研究來證實(shí)。

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（收稿日期：2018-07-28） （本文編輯：周亞杰）