孫立平，王助衡，底建輝，高翠敏

0 引言

通常情況下，凝固酶陰性葡萄球菌(Coagulase-negativeStaphylococcus，CoNS)是條件致病菌，但其是引起新生兒膿毒癥的常見(jiàn)病原體[1]。萬(wàn)古霉素是治療CoNS感染的首選抗生素[2]。雖然尚無(wú)臨床研究的證據(jù)支持，但藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示，將血漿谷濃度(Trough levels，TLs)提高至最低抑菌濃度(Minimum inhibitory drug concentration，MIC)水平可以顯著提高萬(wàn)古霉素的細(xì)菌殺滅效果[3]?！度f(wàn)古霉素臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)》也要求重點(diǎn)監(jiān)測(cè)包括藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在內(nèi)的新生兒萬(wàn)古霉素的應(yīng)用情況[4]。本研究通過(guò)探討新生兒萬(wàn)古霉素經(jīng)驗(yàn)劑量TLs的結(jié)果，按照藥代動(dòng)力學(xué)模型，計(jì)算要達(dá)到目標(biāo)血漿谷濃度(Target trough levels，TTLs)所需要萬(wàn)古霉素的劑量，進(jìn)而優(yōu)化萬(wàn)古霉素的給藥方案。

1 對(duì)象與方法

1.1 醫(yī)學(xué)倫理 本文為觀察性回顧研究，獲得首都醫(yī)科大學(xué)大興教學(xué)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，且全部過(guò)程接受該委員會(huì)的監(jiān)督。

1.2 研究對(duì)象 連續(xù)納入2015年4月1日至2016年12月31日在我院新生兒病房接受初始萬(wàn)古霉素治療的新生兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：胎齡<28周；無(wú)萬(wàn)古霉素血漿濃度檢測(cè)結(jié)果；萬(wàn)古霉素治療初始劑量超出15～45 mg/d范圍[1,4]。將血藥濃度檢測(cè)≥2次的患兒納入藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算過(guò)程。

1.3 萬(wàn)古霉素使用和血漿濃度檢測(cè)方法 納入患兒均靜脈滴注萬(wàn)古霉素(美國(guó)禮來(lái)公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140174)，給藥方式采用微量輸液泵60 min持續(xù)泵入，每次泵入結(jié)束后常規(guī)給予2次1 ml注射用水脈沖沖洗泵管。在第3劑給藥前30 min內(nèi)抽取血液標(biāo)本，用于檢測(cè)萬(wàn)古霉素的血漿濃度[5]。根據(jù)血藥濃度的結(jié)果調(diào)整萬(wàn)古霉素的使用劑量，使血藥濃度維持在10～20 mg/L的目標(biāo)范圍[3,6]。

本研究記錄的萬(wàn)古霉素血漿濃度均來(lái)自所在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中心化驗(yàn)室出具的檢驗(yàn)報(bào)告單。檢測(cè)方法采用酶放大免疫分析法，檢驗(yàn)設(shè)備為Cobas 6000檢驗(yàn)診斷儀(羅氏診斷設(shè)備公司，美國(guó))，其檢測(cè)范圍設(shè)定是2～80 mg/L。

1.4 數(shù)據(jù)收集 收集納入患兒的人口和臨床資料。本研究中患兒年齡是按照生后年齡(Postnatal age，PNA)計(jì)算，胎齡是按照停經(jīng)年齡(Postmenstrual age，PMA)計(jì)算。記錄應(yīng)用萬(wàn)古霉素單次劑量、給藥間隔時(shí)間、日總劑量、抽取(檢測(cè)血漿萬(wàn)古霉素濃度)標(biāo)本的時(shí)間。

1.5 數(shù)據(jù)處理 根據(jù)萬(wàn)古霉素的血藥濃度(<10 mg/L、10～20 mg/L、>20 mg/L)將患兒分為3組，分別計(jì)算每組患兒占所有納入患兒的百分率。估算萬(wàn)古霉素的TLs值，再分別計(jì)算TLs值<10 mg/L、10～20 mg/L、>20 mg/L患兒的百分率。按照藥代動(dòng)力學(xué)模型[6-7]，計(jì)算萬(wàn)古霉素的半衰期、24 h曲線(xiàn)下面積(Area under the curve，AUC)以及AUC24 h/MIC的值。本研究采用1 mg/L作為CoNS的MIC值[3]。采用Neofax的單室模型方法[7]，根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果，計(jì)算為達(dá)到目標(biāo)血藥濃度(15 mg/L)所需要的給藥劑量。

2 結(jié)果

2.1 納入患兒的人口和一般臨床資料 本研究最終納入107例患兒，其中21例(20%)患兒的年齡≤7 d。88例(86%)患兒為早產(chǎn)兒，其中57例(53%)患兒的胎齡≤29周，35例(33%)患兒的胎齡為29～36周。初始應(yīng)用萬(wàn)古霉素的患兒年齡為11(6，18) d，其中早產(chǎn)兒組為11(6，17) d，足月兒組為13(7，19) d。納入患兒的人口和一般臨床資料見(jiàn)表1。

表1 患兒的人口和一般臨床資料

注：*中位數(shù)(四分位間距)

2.2 血藥濃度結(jié)果 血藥濃度檢測(cè)的結(jié)果顯示，在給予經(jīng)驗(yàn)劑量(15～45 mg/d)萬(wàn)古霉素后，107例患兒血藥濃度為(7.65±1.29) mg/L(分布情況見(jiàn)表2)，其中有33例(31%)患兒的血藥濃度在10～20 mg/L的目標(biāo)范圍內(nèi)，71例(66%)患兒的血藥濃度低于10 mg/L，3例(3%)患兒的血藥濃度高于20 mg/L。亞組分析的結(jié)果顯示，在53例極低體重兒(1 000 g≤體重<1 500 g)中，有41例(77%)患兒的血藥濃度低于10 mg/L；在19例超低體重兒(體重<1 000 g)中有17例(89%)患兒的血藥濃度低于10 mg/L。

在納入的患兒中，有97例患兒萬(wàn)古霉素血藥濃度檢測(cè)至少2次被納入藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算過(guò)程，其中28例(29%)患兒的TLs在TTLs范圍(10～20 mg/L)內(nèi)。在給予經(jīng)驗(yàn)劑量的萬(wàn)古霉素后，患兒的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果(實(shí)測(cè))見(jiàn)表3，AUC24h/MIC>400的患兒占所有患兒的59%(57/97)。

表2 給予經(jīng)驗(yàn)劑量萬(wàn)古霉素后患兒的血藥濃度(例，%)

2.3 萬(wàn)古霉素的給藥方案 97例患兒萬(wàn)古霉素血藥濃度檢測(cè)至少2次被納入藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算過(guò)程。萬(wàn)古霉素的半衰期為(6.5±1.9) h，進(jìn)一步亞組分析顯示，胎齡≤29周的半衰期最長(zhǎng)，為(9.7±2.1) h，胎齡≥37周的半衰期最短，為(4.3±1.3) h。因此，對(duì)于胎齡≤29周的新生兒，推薦較長(zhǎng)的給藥間隔(12 h)，胎齡≥30周的新生兒推薦較短的給藥間隔(8 h)。

表3 給予經(jīng)驗(yàn)劑量的萬(wàn)古霉素后患兒的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果(實(shí)測(cè))

注：*中位數(shù)(四分位間距)

計(jì)算為達(dá)到目標(biāo)血藥濃度(15 mg/L)所需的萬(wàn)古霉素劑量(推薦劑量)，結(jié)果見(jiàn)表4。按照藥代動(dòng)力學(xué)模型，預(yù)測(cè)采用推薦劑量萬(wàn)古霉素后，患兒的藥代動(dòng)力學(xué)效果見(jiàn)表5。預(yù)測(cè)AUC24h/MIC>400的患兒占所有患兒的87%，有2例患兒預(yù)測(cè)血藥濃度超過(guò)50 mg/L，分別為54、52 mg/L。本研究推薦萬(wàn)古霉素的初始劑量為20～40 mg/d。

表4 為達(dá)到目標(biāo)血藥濃度(15 mg/L)所需萬(wàn)古霉素的劑量

表5 給予推薦劑量的萬(wàn)古霉素后患兒的藥代動(dòng)力學(xué)效果(預(yù)測(cè))(例)

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)：①萬(wàn)古霉素的經(jīng)驗(yàn)劑量是不足的，需要對(duì)其進(jìn)行優(yōu)化；②患兒胎齡影響萬(wàn)古霉素的半衰期。根據(jù)上述發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用萬(wàn)古霉素治療新生兒時(shí)，建議采用以下給藥方案：劑量為20～40 mg/d；對(duì)于胎齡≤29周的給藥間隔為12 h，胎齡≥30周的給藥間隔為8 h。

有報(bào)道，萬(wàn)古霉素的經(jīng)驗(yàn)劑量(15～45 mg/d)達(dá)到治療性血藥濃度(目標(biāo)濃度)的情況不理想[8-10]。本研究結(jié)果顯示，66%的患兒的血藥濃度低于目標(biāo)濃度，達(dá)到目標(biāo)濃度的只有31%，超低體重患兒達(dá)標(biāo)率更低(5%)。此外，現(xiàn)有的經(jīng)驗(yàn)性萬(wàn)古霉素劑量不足，這一結(jié)果與其他部分研究相似[10-13]。上述結(jié)果提示，調(diào)整萬(wàn)古霉素的經(jīng)驗(yàn)劑量是必要的。藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，患兒胎齡會(huì)顯著影響萬(wàn)古霉素的體內(nèi)清除速度[14-15]。因此，本研究在計(jì)算推薦劑量時(shí)，對(duì)不同胎齡的患兒進(jìn)行了亞組分析。

本研究推薦萬(wàn)古霉素的劑量為20～40 mg/d。使用該劑量可以將萬(wàn)古霉素血藥濃度的達(dá)標(biāo)率從現(xiàn)有的29%提高至74%。Kim等[16]推薦，對(duì)于新生兒，萬(wàn)古霉素的初始劑量應(yīng)采用9～12 mg/kg，每8小時(shí)靜脈給藥1次，與本研究結(jié)果基本一致。Rocha等[17]推薦對(duì)于新生兒萬(wàn)古霉素的劑量為25～45 mg/d，略高于本研究推薦的20～40 mg/d，產(chǎn)生差異的主要原因可能是研究群體不同。本研究還發(fā)現(xiàn)，胎齡≤29周的患兒萬(wàn)古霉素的半衰期較胎齡≥37周的患兒顯著延長(zhǎng)。產(chǎn)生這一差異的原因可能是胎齡≤29周的患兒的腎臟尚未發(fā)育成熟，腎臟排泄藥物的功能不完備。所以，建議對(duì)于胎齡≤29周的患兒，萬(wàn)古霉素的給藥間隔延長(zhǎng)至12 h。對(duì)于胎齡≤29周的患兒，采用12 h的給藥間隔和20～40 mg/d的劑量可以獲得82%(82/100)萬(wàn)古霉素血藥濃度的達(dá)標(biāo)率，且不會(huì)出現(xiàn)藥物過(guò)量的現(xiàn)象(表5)。

本研究推薦，萬(wàn)古霉素劑量可以將AUC24h與MIC的比值從449提高至557，將AUC24h/MIC>400患兒的百分率從59%提高至87%。Lo等[18]在計(jì)算理想的萬(wàn)古霉素劑量時(shí)，采用了與本研究相同的指標(biāo)“AUC24h/MIC>400”。Lo等[18]推薦的萬(wàn)古霉素劑量為12.5～40 mg/d，與本研究結(jié)果相似。2013年，Le等[19]以?xún)和鳛檠芯繉?duì)象，結(jié)果顯示，在計(jì)算理想的萬(wàn)古霉素劑量時(shí)，分別采用“AUC24h/MIC>400”和“TLs為9 mg/L”2種指標(biāo)所得的結(jié)果基本一致，建議優(yōu)先采用前者，其原因是“AUC24h/MIC>400”可能更有利于降低藥物過(guò)量的風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的是，由于新生兒和兒童在人群特征上存在明顯差異，故Le等[19]學(xué)者的建議對(duì)新生兒的適用性尚未得到驗(yàn)證。本研究有2例患兒預(yù)測(cè)血藥濃度分別為54、52 mg/L，其分布容積明顯低于正常水平，其中1例患兒由于腎功能損害導(dǎo)致藥物半衰期明顯延長(zhǎng)(14.3 h)。因此，對(duì)于該類(lèi)患兒應(yīng)考慮調(diào)整劑量并加強(qiáng)血藥濃度的監(jiān)測(cè)。對(duì)于低體重兒、新生兒，由于其血藥半衰期延長(zhǎng)，易出現(xiàn)血藥濃度過(guò)大，故應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度，避免對(duì)患兒的腎臟造成損傷。

由于在臨床實(shí)踐中獲得血藥濃度的峰值非常困難，因此，本研究無(wú)法獲得所有患兒確切的TLs數(shù)值。本研究采用在給藥前30 min內(nèi)抽取血液標(biāo)本用于檢測(cè)TLs的方法，盡管會(huì)產(chǎn)生測(cè)量偏移，但在可能的范圍內(nèi)最大限度地保障了檢測(cè)TLs的準(zhǔn)確性。由于研究設(shè)計(jì)本身的特點(diǎn)，受回顧性研究限制。本研究所推薦的萬(wàn)古霉素給藥方案的有效性和安全性還需要將來(lái)的臨床研究來(lái)驗(yàn)證。