廖忠銀，黃志芳，彭夢(mèng)琦

0 引言

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一種病程較長(zhǎng)且發(fā)病隱匿的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，隨著我國(guó)人口老齡化日趨嚴(yán)重，AD的發(fā)病人群也日趨龐大[1]。AD發(fā)病機(jī)制尚未明確，但目前研究多考慮其與家族遺傳、頭部外傷以及免疫系統(tǒng)疾病相關(guān)。近年研究發(fā)現(xiàn)，血脂代謝與AD的發(fā)生和預(yù)后存在密切關(guān)系的病理環(huán)節(jié)，能通過(guò)引起Tau蛋白沉積、影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)能量代謝等途徑損害認(rèn)知功能[2]。近年來(lái)有研究指出，氧化應(yīng)激反應(yīng)失衡引起自由基表達(dá)水平增高，進(jìn)而引起神經(jīng)細(xì)胞膜脂質(zhì)的過(guò)氧化作用，導(dǎo)致患者細(xì)胞損傷在AD發(fā)病中具有重要作用[3]。目前廣泛應(yīng)用于臨床的藥物主要針對(duì)患者精神病理改變和認(rèn)知功能障礙，但藥物對(duì)心腦血管和錐體外系存在不良反應(yīng)，如何有效治療AD患者精神癥狀、改善認(rèn)知功能并降低藥物不良反應(yīng)成為臨床治療的焦點(diǎn)和難點(diǎn)。近年來(lái)，有文獻(xiàn)報(bào)道，長(zhǎng)效治療藥物多奈哌齊及抗氧化劑普羅布考對(duì)AD患者治療效果較好，但目前關(guān)于二者聯(lián)合用藥的相關(guān)報(bào)道較少，缺乏足夠的文獻(xiàn)支持。本研究通過(guò)檢測(cè)患者治療前后生化指標(biāo)及量表評(píng)分，評(píng)估二者聯(lián)合用藥對(duì)AD患者的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對(duì)象為我院2016年12月至2018年1月神經(jīng)內(nèi)科收治的AD患者108例。納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：①有明顯精神癥狀和認(rèn)知功能衰退、行為障礙、日常生活能力受限的癥狀；②符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)-第3版》(CCMD-3)中關(guān)于AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③年齡>65歲的AD患者；④不合并嚴(yán)重的肝臟、腎臟、肺等實(shí)質(zhì)性臟器疾病，心腦血管指標(biāo)檢查正常；⑤對(duì)本研究?jī)?nèi)容知情，自愿參加本項(xiàng)研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)[5]：①有非AD引起的精神病病史的患者；②有腦卒中或腦卒中病史的患者；③有艾滋病、結(jié)核等傳染性疾病的患者；④有嚴(yán)重的血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病或其他系統(tǒng)惡性腫瘤的患者；⑤對(duì)本研究藥物有過(guò)敏史的患者。將研究對(duì)象按照隨機(jī)數(shù)字法均分為對(duì)照組和觀察組，各54例。對(duì)照組患者年齡65～79歲，平均年齡(76.36±7.18)歲；男25例，女29例；BMI(22.78±2.69)kg/m2；低血壓22例，高血壓24例，糖尿病8例。觀察組患者年齡65～80歲，平均年齡(77.69±7.26)歲；男24例，女30例；BMI(23.42±2.58)kg/m2；低血壓23例，高血壓25例，糖尿病6例。兩組患者性別、年齡、體重指數(shù)和基礎(chǔ)疾病患病率等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 對(duì)照組患者給予口服鹽酸多奈哌齊片(金日制藥中國(guó)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110091，5 mg)治療，睡前口服1片，1次/d。在此基礎(chǔ)上，觀察組加用抗氧化劑普羅布考片治療，0.5 g/次，2次/d，兩組療程均為8周。治療3個(gè)月后對(duì)患者進(jìn)行隨訪，無(wú)失訪人員。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組臨床療效；②比較兩組治療前后生化指標(biāo)水平[載脂蛋白AI(Apo AI)、載脂蛋白B(Apo B)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇(TC)]；③比較兩組治療前后個(gè)人和社會(huì)功能量表(The Personal and Social Functional Rating Scale，PSP)評(píng)分和激越行為量表(Agitation Behavior Scale，CMAI)評(píng)分；④比較兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 檢測(cè)方法及療效標(biāo)準(zhǔn) 治療結(jié)束后，對(duì)患者隨訪3個(gè)月，檢查患者PSP及CMAI評(píng)分，錄入檔案后進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；分別于治療前及治療后3個(gè)月空腹采集靜脈血，檢測(cè)Apo AI、Apo B、LDL-C、HDL-C、TC水平。

采用PSP評(píng)價(jià)社會(huì)功能，共4個(gè)維度(社會(huì)關(guān)系、自我照料、有益活動(dòng)及攻擊性)，每個(gè)條目評(píng)定采用6級(jí)評(píng)分法，分值越低表示功能維度損傷越嚴(yán)重。總分為100分，社會(huì)功能和人際交往無(wú)困難：71～100分，社會(huì)功能和人際交往有程度不等損傷：31～70分，社會(huì)功能低下：低于30分。療效標(biāo)準(zhǔn)：采用CMAI減分率對(duì)患者臨床療效進(jìn)行判定。①顯著進(jìn)步：CMAI減分率≥60%；②進(jìn)步：CMAI減分率為30%～59%；③無(wú)效：CMAI減分率<30%。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 治療3個(gè)月后，觀察組總有效率(87.04%)顯著高于對(duì)照組(62.90%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=28.66，P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較(例，%)

2.2 兩組生化指標(biāo)比較 治療前兩組各項(xiàng)生化指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)月后，觀察組Apo AI和HDL-C水平顯著高于對(duì)照組，Apo B、LDL-C及TC水平顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者生化指標(biāo)比較

注：與治療前比較，*P<0.05

2.3 兩組PSP和CMAI評(píng)分比較 治療前,兩組PSP和CMAI評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)月后，觀察組PSP評(píng)分顯著高于對(duì)照組，CMAI評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者PSP和CMAI評(píng)分比較

注：與治療前比較，*P<0.05

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療期間兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.79，P>0.05)。見(jiàn)表4。

3 討論

AD患者大腦功能的改變會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)行為異常、激越以及焦慮和抑郁等癥狀，因中晚期患者多表現(xiàn)為癡呆，AD又被稱為老年性癡呆[6]。其具體發(fā)病原因目前尚不清楚，目前研究顯示，AD發(fā)病主要與基因突變、遺傳及環(huán)境有關(guān)，引起大腦退行性病變所致，與機(jī)體代謝異常和Aβ沉積有關(guān)，此外，還具有多種危險(xiǎn)因素[7]。目前關(guān)于AD尚無(wú)治愈方法，只能改善其臨床癥狀。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較(例，%)

谷氨酸受體拮抗劑是目前臨床常用的控制AD患者癥狀的藥物。研究表明，其通過(guò)對(duì)膽堿酯酶的抑制，降低谷氨酸過(guò)量引發(fā)的神經(jīng)毒性，控制病情進(jìn)展[8]。但隨著新藥物的開(kāi)發(fā)，谷氨酸受體拮抗類藥物的治療效果尚不能令人滿意。伴隨研究水平的不斷深入，目前發(fā)現(xiàn)高TC血癥、糖尿病、高血壓為AD的危險(xiǎn)因素[9]，在AD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，血脂代謝絮亂發(fā)揮重要作用。有學(xué)者認(rèn)為，AD的血管性危險(xiǎn)因素可能是內(nèi)皮損傷和功能障礙及動(dòng)脈粥樣硬化[9]。而血清TC升高可損害腦動(dòng)脈和造成毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，使動(dòng)脈粥樣硬化加速和腦血流減少，從而損害腦代謝，進(jìn)而使癡呆和認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)性增加。此外，在Aβ前體基因的處理過(guò)程中，因高TC血癥使Aβ沉積，從而對(duì)AD的發(fā)生發(fā)展造成影響[10]。LDL-C是血漿中膽固醇含量最高的脂蛋白，與其主要的載脂蛋白Apo B對(duì)膽固醇的合成及沉積具有促進(jìn)作用，在代謝過(guò)程中使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，增加管壁通透性，同時(shí)造成大量的膽固醇沉積；而HDL-C與其主要的載脂蛋白Apo AI對(duì)膽固醇的代謝和降解具有促進(jìn)作用，因此，LDL-C水平的升高與HDL-C水平的降低加速動(dòng)脈粥樣硬化，從而加速癡呆的發(fā)展[11-12]。

最新研究顯示，機(jī)體氧化損傷在脂質(zhì)調(diào)節(jié)過(guò)程中發(fā)揮重要作用，AD患者內(nèi)源性自由基清除劑水平顯著低于正常人，其中樞神經(jīng)細(xì)胞長(zhǎng)期暴露在高自由基水平狀態(tài)下，容易引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜的脂質(zhì)成分產(chǎn)生影響。此外，還能引起DNA、蛋白質(zhì)等的氧化現(xiàn)象，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生嚴(yán)重破壞，引發(fā)病變[13]。多奈哌齊是一種常用的乙酰膽堿酯酶抑制劑，是第2個(gè)被批準(zhǔn)用于治療AD的特效藥物，主要通過(guò)調(diào)節(jié)患者體內(nèi)乙酰膽堿(Acetylcholine，ACh)水平，提高AD患者記憶區(qū)的神經(jīng)傳導(dǎo)，對(duì)患者記憶功能具有積極作用。但目前其單一治療的效果較為局限，在臨床用藥時(shí)常聯(lián)合其他藥物進(jìn)行綜合治療。普羅布考是目前臨床上心血管內(nèi)科常用的調(diào)脂及抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物。有研究顯示，普羅布考具有顯著的抗氧化功能，對(duì)細(xì)胞膜上的脂質(zhì)成分具有一定保護(hù)作用，可減少過(guò)氧化物的產(chǎn)生[14]。Wang等[15]研究表明，普羅布考能夠促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞突觸可塑性的恢復(fù)，將其應(yīng)用于AD模型小鼠后發(fā)現(xiàn)，普羅布考能夠保護(hù)小鼠海馬結(jié)構(gòu)，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療3個(gè)月后，觀察組Apo AI和HDL-C水平顯著高于對(duì)照組，Apo B、LDL-C及TC水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。涂艷等[16]研究表明，采用普羅布考聯(lián)合美金剛治療AD的總有效率為83.33%，顯著高于對(duì)照組。本研究結(jié)果與上述結(jié)果一致，說(shuō)明普羅布考聯(lián)合多奈哌齊治療AD患者能夠提升治療效果，這可能與普羅布考發(fā)揮抗氧化作用進(jìn)而對(duì)神經(jīng)細(xì)胞脂質(zhì)膜產(chǎn)生保護(hù)作用有關(guān)。AD患者的行為和情緒等改變與神經(jīng)遞質(zhì)ACh、5-羥色胺(5-HT)和神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)多巴胺(DA)密切相關(guān)，大腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)受損后其含量明顯降低，在本研究中我們使用了PSP及CMAI對(duì)患者相關(guān)癥狀進(jìn)行評(píng)分，結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后，觀察組PSP評(píng)分顯著高于對(duì)照組，CMAI評(píng)分顯著低于對(duì)照組，說(shuō)明普羅布考聯(lián)合多奈哌齊，可有效改善AD患者個(gè)人和社會(huì)功能及越激行為。鹽酸多奈哌齊的不良反應(yīng)常見(jiàn)于胃腸道。本研究中，鹽酸多奈哌齊的不良反應(yīng)發(fā)生率為14.81%，基本發(fā)生于開(kāi)始服藥時(shí)。而兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，無(wú)肝腎功能等嚴(yán)重器臟功能損害及嚴(yán)重不良反應(yīng)，說(shuō)明聯(lián)合用藥不增加用藥風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，普羅布考聯(lián)合多奈哌齊能夠調(diào)節(jié)患者脂質(zhì)水平，提升治療效果，在控制相關(guān)癥狀的同時(shí)不增加用藥風(fēng)險(xiǎn)。