劉鵬 桂壯 邵治國

〔摘要〕 目的 探討不同劑量大黃附子細(xì)辛湯對(duì)慢性腎衰竭脾腎陽虛證患者炎癥因子及臨床療效的觀察。方法 120例確診的慢性腎功能衰竭脾腎陽虛證患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各60例，兩組在常規(guī)治療基礎(chǔ)之上，對(duì)照組給予小劑量大黃附子細(xì)辛湯，治療組給予大劑量大黃附子細(xì)辛湯，觀察兩組患者治療前后尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、血清胱抑素C（CysC）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-a（TNF-a）水平、藥物不良反應(yīng)及臨床療效。結(jié)果 兩組患者血清BUN、Scr、CysC、IL-6、TNF-a較治療前均明顯降低， 治療組下降幅度更為顯著（P<0.05），治療組治療后中醫(yī)證候積分及綜合療效均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），治療后2組安全性比較無顯著差異（P>0.05）。結(jié)論 大劑量大黃附子細(xì)辛湯對(duì)慢性腎功能衰竭脾腎陽虛證患者中有助于改善腎功能，降低炎癥因子水平，可能與降低血清炎性因子IL-6、TNF-a值，發(fā)揮抗炎及促進(jìn)腎代謝作用有關(guān)。

〔關(guān)鍵詞〕 慢性腎功能衰竭;脾腎陽虛證;大黃附子細(xì)辛湯;炎癥因子;臨床療效

〔中圖分類號(hào)〕R256.5 ? ? ? 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕B ? ? ? 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.05.018

〔Abstract〕 Objective To explore the effects of different doses of Dahuang Fuzi Xixin Decoction on inflammatory factors and clinical efficacy in patients with chronic renal failure with syndrome of spleen and kidney Yang deficiency. Methods A total of 120 patients with chronic renal failure diagnosed with spleen and kidney Yang deficiency syndrome were randomly divided into a treatment group and a control group， with 60 cases in each group. The 2 groups were given conventional treatment. The control group was given a small dose of Dahuang Fuzi Xixin Decoction， and the treatment group was given large dose. The levels of urea nitrogen （BUN）， serum creatinine （Scr）， serum cystatin C （CysC）， C-reactive protein （CRP）， interleukin-6 （IL-6）， tumor necrosis factor-α （TNF-α） were observed before and after treatment， and the adverse drug reactions and clinical effects were also observed before and after treatment. Results The serum levels of BUN， Scr， CysC， IL-6 and TNF-α in the 2 groups were significantly lower than those before treatment， and the decrease in the treatment group was more significant （P<0.05）. The TCM syndromes scores and comprehensive efficacy in the treatment group were better than those in the control group after treatment in the treatment group （P<0.05）， and there was no significant difference in the safety between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion Large-dose of Dahuang Fuzi Xixin Decoction can improve renal function and reduce inflammatory factors in patients with chronic renal failure and spleen and kidney Yang deficiency syndrome， which may be related with reducing serum inflammatory factors IL-6 and TNF-α， exerting anti-inflammatory effects， and promoting kidney metabolism.

〔Keywords〕 chronic renal failure; spleen and kidney Yang deficiency syndrome; Dahuang Fuzi Xixin Decoction; inflammatory factor; clinical effect

慢性腎功能衰竭（chronicrenalfailure， CRF）是由于各種原因引起的慢性、進(jìn)行性腎實(shí)質(zhì)損害，導(dǎo)致腎臟發(fā)生不同程度功能減退，難以維持機(jī)體基本需要，臨床表現(xiàn)為代謝產(chǎn)物潴留，水、電解質(zhì)及酸堿平衡失調(diào)。國內(nèi)學(xué)者研究表明[1]：慢性腎功能衰竭發(fā)病機(jī)制常見誘因包括：各種原發(fā)性、繼發(fā)性腎小球腎炎、泌尿系統(tǒng)畸形、遺傳因素及高血壓等，不同誘因之間能相互作用、相互影響，進(jìn)一步加劇疾病的發(fā)生、發(fā)展。近年來，隨著中醫(yī)的不斷發(fā)展而在慢性腎功能衰竭患者中得到應(yīng)用，通過整體辨證、四診合參及內(nèi)外兼治的方法能實(shí)現(xiàn)多途徑、多靶點(diǎn)治療，最大限度彌補(bǔ)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不足[2]。大黃附子細(xì)辛湯是慢性腎功能衰竭患者中常用的湯藥，能有效地改善患者腎功能及炎癥因子水平[3]。但是臨床上對(duì)于不同藥物劑量對(duì)治療效果的影響缺乏報(bào)道。本研究以觀察本院住院治療的慢性腎功能衰竭患者120例，探討不同劑量大黃附子細(xì)辛湯在慢性腎功能衰竭患者中的臨床效果及安全性，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 ?一般資料

本次研究選擇本院2016年1月～2017年12月入院治療的慢性腎功能衰竭屬脾腎陽虛證患者120例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組。對(duì)照組60例，男36例，女24例，年齡（35.31±11.28）歲，病程（4.41±2.12）年;治療組60例，男34例，女26例，年齡 （35.61±11.73）歲，病程（4.58±2.35）年?；颊吣挲g、性別、病程及中醫(yī)證候評(píng)分等方面組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。所有患者治療前均告知治療方法及可能出現(xiàn)的副作用。研究在醫(yī)院倫理委員會(huì)監(jiān)督、批準(zhǔn)下完成。

1.2 ?診斷標(biāo)準(zhǔn)

慢性腎功能衰竭的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《臨床診療指南：腎臟病學(xué)分冊(cè)》（2011年版）[4]和2012年國際腎臟病組織頒布的CKD臨床實(shí)踐指南[5]，（1）腎小球?yàn)V過率（GFR）下降，GFR≤60 mL/（min·1.73 m2）;（2）腎損傷標(biāo)志，滿足以下任意一項(xiàng)：白蛋白尿;尿沉渣異常;腎小管相關(guān)病變;腎臟病理檢查異常;腎臟影像學(xué)結(jié)構(gòu)異常;腎移植病史。中醫(yī)證候診斷參考中華人民共和國衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中辨證分型標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合臨床制定脾腎陽虛證的辨證要點(diǎn)：主癥：（1）畏寒肢冷，（2）浮腫。次癥：（1）腰腿酸軟、倦怠乏力;（2）面色白、肢體困重;（3）納呆或納差;（4）大便稀溏，夜尿清長;（5）舌淡有齒痕苔膩;（6）脈沉細(xì)。上述證候確定：主癥必備，加次癥3項(xiàng)以上即可。

1.3 ?納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合慢性腎功能衰竭的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)中醫(yī)辨證屬脾腎陽虛型;（2）年齡30～75歲;（3）患者無精神或意識(shí)障礙疾患;（4）患者清楚本次研究目的，簽署知情同意書。

1.4 ?排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）合并慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、高血壓等慢性疾病患者;（2）存在心、腦血管腎臟疾病或惡性腫瘤;（3）孕前狀態(tài)、妊娠期、哺乳期婦女;（4）難以遵循醫(yī)囑完成相關(guān)檢查的患者。

2 方法

2.1 ?治療方法

兩組患者均給予常規(guī)方法治療，囑患者注意休息、低鹽、低磷、低蛋白飲食，同時(shí)給予抗感染、降血壓、糾正血糖、腎性貧血，避免酸堿、電解質(zhì)失衡。對(duì)照組和治療組再給予不同劑量的大黃附子細(xì)辛湯加減。對(duì)照組（小劑量組）：大黃9 g，細(xì)辛3 g，黃芪9 g，丹參9 g，附子9 g（先煎）;治療組（大劑量組）[7-8]：大黃15 g，細(xì)辛3 g，黃芪30 g，丹參30 g，附子15 g（先煎），水煎口服，每日1劑，分早晚服用。并根據(jù)臨床癥狀隨證加減：水腫者加大腹皮10 g，車前子20 g;血瘀者加桃仁10 g，紅花8 g;嘔吐者加姜半夏10 g。以上大、小劑量方劑均由本院制劑室煎制，注入封口袋備用，每袋200 mL。對(duì)照組和治療組均連續(xù)治療12周。

大劑量大黃、附子的使用會(huì)使有的患者出現(xiàn)腹瀉、嘔吐及血壓升高等不良反應(yīng)，這類患者可改用熟大黃取其活血的作用，減少瀉下的作用。附子久煎可去其毒，以大黃苦寒補(bǔ)附子大熱，去性取用，合成溫下之功，從而降低副作用發(fā)生。

2.2 ?觀察指標(biāo)及檢測方法

2.2.1 ?實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo) ?所有研究對(duì)象于治療前后，抽取患者清晨時(shí)靜脈血。（1）腎功能采用貝克曼庫爾特全自動(dòng)生化分析儀檢測血肌酐（SCr，批號(hào)：180105201）、血尿素氮（BUN，批號(hào)：180413101）、血清胱抑素C（Cysc，批號(hào)：180115106），以上試劑均來源于寧波美康生物科技股份有限公司。（2）采用膠乳增強(qiáng)免疫比濁法測定C反應(yīng)蛋白（CRP，試劑廠家：寧波美康生物科技股份有限公司;批號(hào)：180531104）。（3）采用雙抗夾心ELISA方法測定白細(xì)胞介素-6（IL-6，試劑廠家：英國西門子公司;批號(hào)：0271）、腫瘤壞死因子-a（TNF-a，試劑廠家：英國西門子公司;批號(hào)：0288）。

2.2.2 ?比較兩組中醫(yī)證候相關(guān)癥狀積分 ?參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]擬定。采用分級(jí)評(píng)分法，對(duì)6項(xiàng)中醫(yī)癥狀（畏寒、浮腫、納差、腰酸、面色白、大便稀溏）按0、1、2、3進(jìn)行分級(jí)量化評(píng)分。

2.2.3 ?安全性 ?統(tǒng)計(jì)患者治療期間發(fā)生的惡心嘔吐、腹瀉、皮疹、血壓升高發(fā)生率。

2.3 ?統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以“x±s”表示，用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 ?腎功能及CysC水平比較

兩組患者的BUN、Scr、CysC水平均較治療前顯著降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），并且治療組降低更明顯，與對(duì)照組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

3.2 ?血清CRP、IL-6、TNF-a水平比較

兩組患者CRP、IL-6、TNF-a水平均較治療前顯著降低（P<0.05），但治療組降低更顯著，與對(duì)照組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

3.3 ?兩組中醫(yī)證候積分比較

治療后兩組中醫(yī)證候積分均下降，與治療前比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療后治療組各項(xiàng)中醫(yī)證候積分明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3.4 ?兩組安全性比較

兩組在治療中有極少數(shù)患者出現(xiàn)惡心嘔吐、腹瀉、皮疹、血壓升高等不良反應(yīng)，給予臨床常規(guī)對(duì)癥處理后均不影響繼續(xù)治療。治療組不良反應(yīng)率（13.33%）與對(duì)照組（15.00%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

4 討論

慢性腎功能衰竭是由于各種慢性腎臟疾病發(fā)展到晚期的綜合征，臨床表現(xiàn)為毒性代謝產(chǎn)物潴留、水電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂等，影響患者健康及生活。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為慢性腎功能衰竭屬于“水腫”“虛勞”“溺毒”“關(guān)格”等范疇[10]，多數(shù)患者為本虛標(biāo)實(shí)證，由于脾腎功能失常，脾虛運(yùn)化失常，腎陽虛失于溫煦，導(dǎo)致濕濁不化，當(dāng)濁邪彌漫三焦時(shí)，將會(huì)加速腎功能衰竭的發(fā)生、發(fā)展。因此，加強(qiáng)慢性腎功能衰竭患者早期治療、干預(yù)對(duì)改善患者預(yù)后具有重要的意義[11]。近年來，大黃附子細(xì)辛湯在慢性腎衰竭脾腎陽虛患者中得到應(yīng)用，且效果理想。大黃附子細(xì)辛湯出自《金匱要略·腹?jié)M寒疝宿食病脈證治第十》[12]，方藥主要由大黃、細(xì)辛、黃芪、丹參、附子等藥物組成。方中大黃具有利濕退黃、瀉熱通便、解毒消癰功效[13];細(xì)辛具有解表散寒、祛風(fēng)止痛及通竅功效[14];黃芪具有補(bǔ)氣、利尿消腫、排膿功效[15];丹參具有祛瘀止痛、活血通經(jīng)功效[16];附子具有補(bǔ)火助陽、逐風(fēng)寒濕邪功效[17];諸藥合用，能發(fā)揮溫補(bǔ)脾腎、泄?jié)崤哦竟π18]。

研究結(jié)果顯示，治療組（大劑量組）不良反應(yīng)率與對(duì)照組（小劑量組）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后兩組中醫(yī)證候積分均下降（P<0.05），治療后中醫(yī)證候積分治療組各項(xiàng)均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）;兩組患者CRP、IL-6、TNF-a水平均較治療前顯著降低（P<0.05），但治療組下降更明顯（P<0.05）;顯示大黃附子細(xì)辛湯用于慢性腎衰竭脾腎陽虛證患者，有助于改善患者癥狀及腎功能水平，且大劑量湯藥治療效果更佳，更能降低機(jī)體炎癥因子水平，能從根本上控制疾病的發(fā)生、發(fā)展;同時(shí)并未增加藥物不良反應(yīng)，藥物具備較高的安全性，有助于提高患者治療依從性及配合度。中醫(yī)治療用藥中不同的藥物劑量會(huì)對(duì)臨床治療效果產(chǎn)生明顯的影響[19]，國內(nèi)學(xué)者研究表明：對(duì)于慢性腎功能衰竭患者采用湯藥治療時(shí)藥物劑量過小則難以達(dá)到疾病治愈的目的;但是過量則有傷正之虞[20]。因此，患者采用大黃附子細(xì)辛湯治療時(shí)應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測患者生命體征，根據(jù)患者癥狀及辨證情況調(diào)整藥物劑量，使得患者的治療更具科學(xué)性。

綜上所述，大劑量大黃附子細(xì)辛湯用于慢性腎功能衰竭脾腎陽虛證的治療，有助于提高臨床療效，值得推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

[1] 許佩蘭.大黃附子湯保留灌腸治療慢性腎功能衰竭的觀察及評(píng)估[J].中國現(xiàn)代藥物用，2017，11（3）：175-177.

[2] 鄭 ?倩，李 ?昌，鄭 ?霄，等.四診合參方法在傳統(tǒng)中藥鑒定中的應(yīng)用[J].中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2017，12（12）：99-104.

[3] 李燕敏，占永立，連鳳梅，等.不同劑量大黃附子細(xì)辛湯治療慢性腎功能衰竭療效對(duì)比觀察[J].中醫(yī)雜志，2011，52（24）：2106-2108，2118.

[4] 陳香美.臨床診療指南：腎臟病學(xué)分冊(cè)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：218-228.

[5] LEVEY A S， CORESH J. Chronic kidney disease[J]. Lancet，2012， 379：165-180.

[6] 中華人民共和國衛(wèi)生部.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：163-168.

[7] 林 ?婉.不同劑量大黃附子細(xì)辛湯治療慢性腎功能衰竭的療效[J].中國婦幼健康研究，2017，28（4）：445-446.

[8] 刁海環(huán).不同劑量大黃附子細(xì)辛湯治療慢性腎功能衰竭的對(duì)比分析[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2017，30（12）：1780-1781.

[9] 鄧躍毅，楊洪濤，孫 ?偉，等.慢性腎臟病主要證型的中醫(yī)辨證與治療[J].中華腎病研究電子雜志，2013，2（5）：9-12.

[10] 孫 ?曦，孫萬森.溫陽泄?jié)岱ㄖ委熉阅I衰竭概況[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2016，12（21）：70-71.

[11] 吳 ?鵬.健脾補(bǔ)腎降濁方治療慢性腎衰 （脾腎氣虛型） 的臨床觀察[J].光明中醫(yī)，2017，32（16）：2362-2364.

[12] 尚瑩瑩，吳曉華，郭召平，等.淺析《金匱要略》“腹?jié)M”病之辨治[J].中醫(yī)研究，2016，29（8）：4-6.

[13] 張潔媛.大黃化學(xué)成分與藥理活性研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代養(yǎng)生，2018（22）：93-94.

[14] 丁 ?香，趙萬秋，蔡 ?林.中藥細(xì)辛的現(xiàn)代臨床應(yīng)用研究[J].臨床合理用藥雜志，2015，8（30）：177-179.

[15] 趙曉蘭，崔秀珍.黃芪建中湯加減對(duì)慢性腎炎患者免疫應(yīng)答的影響[J].世界中醫(yī)藥，2018，13（9）：2229-2232.

[16] 董鳳彩.丹參成分及其藥理作用[J].中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2015，10（3）：99-100.

[17] 楊洪濤.附子的毒副作用及在腎病中的合理應(yīng)用[J].中華腎病研究電子雜志，2018，7（1）：8-12.

[18] 王 ?兵.不同劑量大黃附子細(xì)辛湯對(duì)慢性腎衰竭患者中醫(yī)證候積分及腎功能指標(biāo)的影響[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2012，16（17）：34-36.

[19] 姜元安.經(jīng)方藥物劑量在臨床治療中的意義[J].現(xiàn)代中醫(yī)臨床，2018，25（3）：53-56.

[20] 谷洪燕，吳秀強(qiáng)，李紅萍.不同劑量雷米普利對(duì)早期糖尿病腎病患者血壓及腎功能的影響[J].中國藥房，2017，28（23）：3268-3270.