張海濤 黃叢春 孫津津 龔積艷 何云龍 韋光勝 孟利民

目前認為，有創(chuàng)冠狀動脈造影（invasive coronary angiography，ICA）時使用壓力導(dǎo)絲測定血流儲備分數(shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）是診斷冠狀動脈狹窄病變引起血流動力學(xué)異常的金標(biāo)準［1］。但ICA-FFR因其有創(chuàng)性及費用昂貴，并可能存在一定的并發(fā)癥，限制了在臨床的常規(guī)使用。通過計算機斷層掃描血管造影（CT coronary angiograph，CTA）獲得的無創(chuàng)血流儲備分數(shù)（non-invasive fractional flow reserve using computed tomographic angiography，F(xiàn)FRCT）是近年來血管成像領(lǐng)域的新技術(shù)，它將CTA同F(xiàn)FR的優(yōu)勢相結(jié)合，使用模擬軟件進行流體模擬計算，從而獲得FFR等相關(guān)參數(shù)，輔助評估冠狀動脈狹窄情況。近年來，已開展多項用于評價冠狀動脈病變?nèi)毖矫娴难芯浚Y(jié)果均表明，無論是以患者還是血管為研究對象，F(xiàn)FRCT對缺血病變診斷的準確性和識別度均高于單獨應(yīng)用CTA的評估［2-4］。2018年歐洲心臟病學(xué)會（European Society of Cardiology，ESC）年會公布了一項大型國際多中心研究（ADVANCE登記研究）［4］結(jié)果表明，與單獨CTA相比，F(xiàn)FRCT改變了2/3受試者的治療推薦，可減少ICA的應(yīng)用，可預(yù)測血運重建，并可有效識別90 d內(nèi)不良事件發(fā)生率低的受試者。FFRCT已經(jīng)從最初的無創(chuàng)冠狀動脈功能學(xué)檢測的“新星”，逐漸發(fā)展為具有充足循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的ICA檢查的“看門人”，但同時由于其軟件產(chǎn)品對患者進行測算的周期較長、價格昂貴等原因，在臨床應(yīng)用中仍然受到一定限制。

人工智能（artificial intelligenoe，AI）深度學(xué)習(xí)是目前各個領(lǐng)域研究的熱點話題之一，可以利用深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模擬人腦的工作過程。本研究采用的評估軟件是國內(nèi)自主研發(fā)的新型基于AI的冠狀動脈生理功能評估軟件，應(yīng)用AI深度學(xué)習(xí)技術(shù)取代傳統(tǒng)的復(fù)雜運算過程，由此計算出的FFR數(shù)值稱為DEEPVESSEL FFR（以下簡稱FFRCT）。本研究采用前瞻性、盲法評估、自身對照設(shè)計，以ICA壓力導(dǎo)絲獲得的FFR作為金標(biāo)準，研究FFRCT檢測功能性冠狀動脈狹窄病變的準確性、靈敏度和特異度，旨在初步評價無創(chuàng)FFRCT用于診斷心肌缺血的臨床價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2017年3-9月在空軍特色醫(yī)學(xué)中心心血管內(nèi)科行冠狀動脈CTA并進行FFRCT檢查的患者。納入標(biāo)準：（1）年齡18～75歲，男性或非妊娠期女性；（2）自愿簽署知情同意書；（3）已在本院進行了CTA掃描，影像符合評估要求；（4）CTA顯示在直徑≥2 mm的較大冠狀動脈上，至少有一處狹窄30%～90%。排除標(biāo)準：（1）不適合做侵入性造影手術(shù)和侵入性FFR測量手術(shù)；（2）接受過冠狀動脈旁路移植術(shù)、支架置入術(shù)、心臟起搏器或內(nèi)膜除顫器電極的植入手術(shù)、人工心臟瓣膜置入術(shù)等；（3）在冠狀動脈CTA進行前后有心肌感染癥狀；（4）有其他重癥疾病不適合參加臨床試驗；（5）存在心動過速或者顯著心律失常；（6）體重指數(shù)（body mass index，BMI）＞35 kg/cm2；（7）臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)急性不穩(wěn)定狀態(tài)，包括急性胸痛、心原性休克、不穩(wěn)定血壓狀態(tài)、嚴重充血性心力衰竭或急性肺水腫。對符合本研究條件的受試者，在30 d內(nèi)進行一次ICA/FFR測試并記錄測量位置和原始數(shù)據(jù)，同時在30 d內(nèi)完成FFRCT的計算，并對FFRCT診斷情況進行評估。本研究已獲空軍特色醫(yī)學(xué)中心倫理委員會批準備案。

1.2 冠狀動脈CTA掃描檢查

采用64排雙源CT掃描（西門子，德國）進行冠狀動脈CTA檢查。掃描前即刻舌下含服硝酸甘油0.5 mg。除存在明確禁忌，所有患者均在肘前靜脈以5.5 ml/s的速度團注非離子型對比劑（370 mgI/ml，揚子江藥業(yè)有限公司，中國）。掃描范圍自氣管隆突下1 cm至心臟下緣1.5 cm。掃描參數(shù)如下：管電流290～560 mAs/r；管電壓100～120 kV（取決于患者BMI）；旋轉(zhuǎn)時間0.33 s，探測器配置0.75 mm×64 mm×0.6 mm，掃描層厚0.6 mm，間距0.5 mm。所有圖像均傳輸至后處理工作站，由兩名有經(jīng)驗的臨床醫(yī)師對圖像進行三維重建分析。根據(jù)美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA） /美國心臟病學(xué)會（American College of Cardiology，ACC）冠狀動脈血管圖像分段評價標(biāo)準定量評價冠狀動脈狹窄程度，管腔直徑狹窄＞50%判定為阻塞性冠狀動脈病變［5］。

1.3 FFRCT檢測方法

FFRCT測試（計算）在北京昆侖醫(yī)云科技有限公司中心實驗室完成，整個計算過程在盲態(tài)下進行。該生理功能評估軟件集合AI、醫(yī)學(xué)影像、生物醫(yī)學(xué)工程等相關(guān)學(xué)科的關(guān)鍵技術(shù)，應(yīng)用深度學(xué)習(xí)對血管的血流動力學(xué)功能進行智能精準評估。其基本原理是通過使用自主研發(fā)的圖像處理技術(shù)和功能分析為深度學(xué)習(xí)算法提供在血管解剖學(xué)結(jié)構(gòu)及血流功能上的特征樣本庫，采用自主開發(fā)的深層雙向長期遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，充分融合多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和雙向長期記憶遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)各自優(yōu)勢，進行大量數(shù)據(jù)分析，提取關(guān)鍵的特征參數(shù)得到經(jīng)過驗證的訓(xùn)練模型，并應(yīng)用到新的測量數(shù)據(jù)上，在保證準確性的同時能夠快速得到整個血管樹的FFR計算結(jié)果。其中多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)血管路徑上各點的影像特征、結(jié)構(gòu)特征和功能特征，并映射到同一個向量中，即局部特征向量。雙向長期記憶綜合血管路徑上各點的局部特征向量，利用血管所提供的序列信息對整個血管樹進行全局化考慮來獲取準確的FFR。實際操作中針對經(jīng)過篩選合格的受試者CTA圖像進行提取和三維重建，通過設(shè)立血管中心線并調(diào)整邊界條件構(gòu)建出受試者真實冠狀動脈的三維幾何模型，然后模擬對受試者使用腺苷藥物后心肌達到最大充血狀態(tài)下的血液流動，通過仿真結(jié)果求解出血管內(nèi)部壓力分布。FFRCT由冠狀動脈某一位置平均血壓與冠狀動脈入口處（主動脈竇分支出冠狀動脈位置）平均血壓比值計算得到。診斷標(biāo)準［6］：FFRCT≤0.8即認為該處血管狹窄存在功能性意義，F(xiàn)FRCT＞0.8為陰性。

1.4 ICA-FFR檢測方法

ICA及FFR檢查由具有資質(zhì)的心臟介入醫(yī)師進行，采用Philips或GE Innova 3100-IQ心血管造影機，經(jīng)右側(cè)橈動脈或股動脈行多部位、多體位選擇性ICA，對比劑用碘普羅胺或碘克沙醇。臨床醫(yī)師根據(jù)采集的ICA影像判斷狹窄位置以及狹窄程度。ICAFFR作為本研究的金標(biāo)準，由具有資質(zhì)并且臨床經(jīng)驗豐富的醫(yī)師進行，應(yīng)用FFR測量系統(tǒng)進行測定，主要測試ICA顯影中狹窄程度30%～90%、直徑≥2 mm的血管中的病變。測試過程中，位置記錄標(biāo)準參考AHA/ACC冠狀動脈血管圖像分段評價標(biāo)準［5］。診斷標(biāo)準［6］：FFR≤0.8時認為該處血管狹窄存在功能性意義，F(xiàn)FR＞0.8為陰性。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS23.0和Med Calc16.2軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。連續(xù)變量先進行正態(tài)性檢驗（K-S檢驗），若符合正態(tài)分布則用（x-±s）表示?？紤]到同一患者的靶病變可能存在多個冠狀動脈分支，因此統(tǒng)計水平包括以患者和血管為研究對象。以ICA-FFR值作為基準，分別以患者和血管為研究對象統(tǒng)計FFRCT在冠心病診斷中的準確性、敏感度、特異度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值；分別以患者和血管為研究對象統(tǒng)計FFRCT的ROC曲線下面積（AUC）；以患者和血管為研究對象，采用Pearson相關(guān)分析繪制FFRCT值與ICA-FFR值的相關(guān)性散點圖，并繪制Bland-Altman圖檢驗FFRCT值與ICA-FFR值的一致性。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

本研究擬納入患者30例，因ICA發(fā)現(xiàn)血管狹窄程度不符合研究要求剔除3例，實際完成總數(shù)為27例（表1），共有37條血管納入分析，平均年齡為（60.19±8.83）歲，平均BMI（25.57±3.87）kg/cm2。

2.2 ICA與冠狀動脈CTA的病變特征

通過分析冠狀動脈CTA及ICA圖像，統(tǒng)計在冠狀動脈CTA圖像、ICA圖像中37支血管的病變特征。冠狀動脈CTA圖像中，20支血管狹窄程度≥50%（54.1%），F(xiàn)FRCT≤0.8的血管為14支（37.8%）。ICA圖像中，24支血管狹窄程度≥50%（64.9%），F(xiàn)FRCT≤0.8的血管為13支（35.1%）。

表1 27例患者基本情況［例（%）］

2.3 FFRCT的AUC

以ICA-FFR測量值為金標(biāo)準，0.8為界值，＞0.8認定為陰性即不存在功能性心肌缺血，≤0.8為陽性即存在功能性心肌缺血。以患者為研究對象，F(xiàn)FRCT的AUC=0.980，AUC＞0.7且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（95%CI 0.94～1.00，P＜0.0001）。以血管為研究對象，F(xiàn)FRCT的AUC=0.975，AUC＞0.7且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（95%CI 0.94～1.00，P＜0.0001）。因此可認為DEEPVESSEL FFR具有較好的診斷性能（圖1）。

2.4 FFRCT診斷心肌缺血的情況

分別以患者和血管為研究對象，對FFRCT的診斷性能做出評價（表2～3）。以患者為研究對象FFRCT診斷的準確性為88.89%，敏感度為90.91%，特異度為87.50%，陽性預(yù)測值為84.33%，陰性預(yù)測值為93.33%；以血管為研究對象FFRCT診斷的準確性為89.19%，敏感度為91.67%，特異度為88.00%，陽性預(yù)測值為78.57%，陰性預(yù)測值為95.65%（表4）。

2.5 FFRCT值與ICA-FFR值的相關(guān)性及一致性評價

Pearson相關(guān)分析顯示，F(xiàn)FRCT值與ICA測量FFR值比較，以患者為研究對象相關(guān)系數(shù)r=0.692（95%CI 0.53～0.83，P＜0.0001），兩組測量值相關(guān)性差異有統(tǒng)計學(xué)意義，可認為兩組測量值高度相關(guān)；以血管為研究對象相關(guān)系數(shù)r=0.668（95%CI 0.50～0.78，P＜0.0001），兩組測量值相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，可認為兩組測量值高度相關(guān)（圖2）。采用Bland-altman 進行一致性分析，以血管為研究對象兩種檢測方法差值均數(shù)為0.02，一致性界值為（-0.12，0.16），有3.7%落在一致性界值之外，因此認為兩種方法具有較好的一致性（圖3）。

表2 以患者為研究對象FFRCT診斷結(jié)果（例）

表3 以血管為研究對象FFRCT診斷結(jié)果（例）

3 討論

圖1 無創(chuàng)血流儲備分數(shù)的ROC曲線下面積（AUC） A.以患者為研究對象；B.以血管為研究對象

表4 FFRCT診斷性能

越來越多的研究提示冠狀動脈狹窄的嚴重程度與心肌缺血并不完全一致。一項同時進行解剖學(xué)和功能學(xué)評價的研究（COURAGE研究）發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈嚴重狹窄患者中，僅有32%表現(xiàn)出嚴重心肌缺血，而40%未顯示出缺血征象或者僅存在輕度缺血［7］。冠狀動脈CTA或ICA檢查提示狹窄程度≥50%的病變中，僅有約一半的病變導(dǎo)致了真正的心肌缺血；然而，狹窄程度≤50%的病變也可能會引起心肌缺血，提示冠狀動脈解剖學(xué)狹窄并不一定代表功能性的心肌缺血。

圖2 軟件FFR與ICA-FFR測量值相關(guān)性散點圖 A.以患者為研究對象；B.以血管為研究對象

FFR主要通過計算冠狀動脈遠端與近端壓力的比值而獲得，判斷冠狀動脈狹窄是否引起心肌缺血的臨界值為0.75～0.8［8］。多項研究表明，基于FFR檢查所做出的臨床決策可減少不必要的血運重建［9-10］。DEFER研究［11］也證實FFR是一種安全可靠的功能學(xué)評估標(biāo)準。然而，采用FFR檢查仍然不能避免有創(chuàng)操作所帶來的風(fēng)險，同時檢查費用較為昂貴。FFRCT是基于常規(guī)的冠狀動脈CTA圖像，通過對成像信息的提取和分析，結(jié)合病變特點、左心室心肌質(zhì)量、血壓等綜合參數(shù)，配合血流動力學(xué)數(shù)值計算， 實現(xiàn)對于冠狀動脈狹窄病變處的FFR無創(chuàng)評價，而且不需要腺苷等藥物的充血誘導(dǎo)，很少受病變類型的影響，有助于對狹窄程度做出合理判斷，尤其是在CTA圖像上顯示為臨界病變、鈣化及彌漫病變等復(fù)雜情況時。

圖3 FFRCT與ICA-FFR的 Bland-altman 分析（以血管為研究對象）

自2011年起已有多個關(guān)于FFRCT的多中心臨床注冊研究，結(jié)果均證明FFRCT與ICA-FFR值具有較高的一致性。DISCOVER-FLOW研究［12］入選了4個中心共103例懷疑或明確的冠心病患者，共評估159支冠狀動脈病變血管。結(jié)果表明，F(xiàn)FRCT可明顯提高對心肌缺血病變診斷的特異度和陽性預(yù)測值，降低心肌缺血病變假陽性率。DeFACTO研究［13］入選了5個國家17個中心的252例疑似或明確的冠心病患者。結(jié)果顯示，F(xiàn)FRCT判斷缺血性病變的準確性（73%，95%CI 0.67～0.78）高于CTA（64%，95%CI 0.58～0.70）。和單獨的CTA比較，F(xiàn)FRCT更有助于提高診斷心肌缺血病變的準確性和識別度。HeartFlowNXT研究［14-15］入選了10個中心的270例患者，結(jié)果顯示，不論以血管還是以患者為研究對象，F(xiàn)FRCT對缺血病變診斷的準確性和識別度均高于CTA，能顯著增加對缺血病變的敏感度。2016年發(fā)表的PLATFORM研究［16］提示FFRCT聯(lián)合CTA指導(dǎo)的穩(wěn)定性冠心病患者與計劃行ICA的常規(guī)診療組具有相同的臨床療效，在1年隨訪中并未發(fā)現(xiàn)FFRCT研究組主要不良心血管事件的明顯增加，這表明在FFRCT指導(dǎo)下的臨床診療可明顯減少不必要的ICA檢查，而且并不增加1年后的主要不良心血管事件風(fēng)險。在上述臨床試驗數(shù)據(jù)的支持下，2017 年英國國家健康與臨床優(yōu)化研究所（NICE）指南［17］正式推薦FFRCT為胸痛患者ICA檢查的一線篩查工具，用于穩(wěn)定性胸痛患者的病因評估，認為 FFRCT 可減少不必要的有創(chuàng)檢查和治療，平均為每例患者節(jié)約約 214英鎊的醫(yī)療開銷。

但目前研發(fā)的FFRCT軟件產(chǎn)品尚存在三個需要解決的問題：（1）血流動力學(xué)模擬算法尚需改進，利用靜息下的CTA數(shù)據(jù)模擬最大充血狀態(tài)下的壓力情況，會造成模型的偏差；（2）運算較為復(fù)雜，多需遠程服務(wù)器運算和專業(yè)人員操作，耗時較長，完成1例患者最快需4 h，進一步改進目標(biāo)使縮短至30 min 以下才能實現(xiàn)臨床應(yīng)用；（3）FFRCT對CTA圖像質(zhì)量要求較高， 存在不成功的風(fēng)險。本研究采用的冠狀動脈生理功能評估軟件是一款新型的國內(nèi)自主研發(fā)基于AI技術(shù)的冠狀動脈生理功能評估軟件，應(yīng)用AI深度學(xué)習(xí)技術(shù)取代FFRCT所需的復(fù)雜運算過程。該軟件基于圖像的解剖學(xué)信息，利用AI計算出FFRCT，其技術(shù)核心是由海量的人工神經(jīng)元組成的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。在模型訓(xùn)練階段，系統(tǒng)通過大量訓(xùn)練數(shù)據(jù)將包括影像亮度、梯度、紋理等影像學(xué)特征和血管信息、狹窄程度、冠狀動脈結(jié)構(gòu)等結(jié)構(gòu)學(xué)特征同F(xiàn)FR建立非線性模型，并以特定拓撲結(jié)構(gòu)和權(quán)重參數(shù)的形式存儲在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中。在臨床應(yīng)用時，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)首先從影像中自動提取患者的血管樹結(jié)構(gòu)，對血管樹路徑上每一個目標(biāo)點通過結(jié)構(gòu)學(xué)和影像學(xué)特征，在網(wǎng)絡(luò)中找出與之匹配的結(jié)構(gòu)和權(quán)重參數(shù)，從而計算出對應(yīng)的FFR值。同計算血流動力學(xué)方法相比，該系統(tǒng)將最耗時的模型訓(xùn)練放在了線下，省去了大量數(shù)據(jù)計算，大大加快運算速度，培訓(xùn)過程完成后，每例FFRCT的計算時間可縮短至5 min，同時能根據(jù)訓(xùn)練樣本生成對應(yīng)模型，避免了經(jīng)驗?zāi)Ｐ偷木窒扌?，其計算性能和準確性隨數(shù)據(jù)量增加而不斷提升。本研究通過對27例患者共37支血管進行分析，證實了FFRCT對功能性心肌缺血具有較好的診斷準確性，與DISCOVER-FLOW、DeFACTO及HeartFlow NXT研究的主要指標(biāo)（準確性、敏感度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值等）均較為一致，上述三項研究的診斷準確性以患者為研究對象分別為87.40%、73.00%、81.00%，以血管為研究對象分別為84.30%、69.04%、86.00%。本研究以患者及血管為研究對象的診斷準確性分別為88.89%、89.19%，結(jié)果表現(xiàn)更為理想。本研究同時顯示，以患者及血管為研究對象FFRCT的ROC的AUC分別為0.980和0.975， FFRCT值與ICA-FFR值之間呈顯著正相關(guān)；采用Bland-altman進行一致性分析也表明，兩種方法具有較好的一致性。由此證實了FFRCT在診斷心肌缺血中具備可靠性與準確性。

綜上所述，本研究以ICA-FFR為基準，證實國產(chǎn)DEEPVESSEL FFR軟件在診斷心肌缺血的準確性、ROC的AUC以及FFRCT計算速度等方面得出較好的結(jié)果，結(jié)合AI深度學(xué)習(xí)技術(shù)的FFRCT將進一步推動其在臨床中的推廣，在診斷冠心病和指導(dǎo)干預(yù)治療方面應(yīng)用前景廣闊。由于入選患者的限制，本研究僅對該技術(shù)的臨床應(yīng)用進行了初步探索，課題組正在進一步入選患者，對該技術(shù)診斷價值的全面評估將在后續(xù)更大規(guī)模的試驗中完善。