孫臻，黎俊禹，胡代菊，胡曉文,蘇丹，楊昭毅

移植后真菌感染是常見的并發(fā)癥，死亡率高[1-2]。伏立康唑(VOZ)抗菌譜廣、活性強(qiáng)，因此在移植術(shù)后真菌感染的治療與預(yù)防上應(yīng)用日益廣泛。VOZ通過肝臟CYP450酶(CYP)系CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代謝，與多種藥物之間存在著相互作用。本案例即為1例肝移植術(shù)后病人抗真菌感染治療過程中表現(xiàn)出VOZ與西羅莫司明顯相互作用引起三酰甘油升高的典型案例，筆者通過該案例介紹藥物不同相互作用引起不良反應(yīng)的識(shí)別、處理及相關(guān)機(jī)制。藥物相互作用對(duì)器官移植術(shù)后病人調(diào)整免疫抑制劑的劑量有著重要意義，同時(shí)也是臨床藥師開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)的重要切入點(diǎn)。

1 病史摘要

男，36歲，2月前開始無明顯誘因下出現(xiàn)胸部不適，主要位于右側(cè)上胸部，深呼吸時(shí)明顯，病人一直未重視，但是上述癥狀持續(xù)存在。病人于1月前在外院就診，經(jīng)胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)異常，開始給以注射用美洛西林舒巴坦(3 g，每8小時(shí)1次)聯(lián)合注射用替考拉寧(200 mg，每日1次)抗感染治療1周，復(fù)查胸部CT病灶無明顯吸收。后于2016-11-01開始給以注射用VOZ(200 mg，每12小時(shí)1次)抗真菌感染治療，10 d后復(fù)查胸部CT提示病灶較前有所吸收。于2016-11-15改為VOZ片(200 mg，每12小時(shí)1次)序貫治療，病人現(xiàn)仍有右上胸部不適，較前略有減輕。

該病人有乙肝及肝癌病史，2015年5月份于外院行肝癌手術(shù)肝移植，術(shù)后長(zhǎng)期服用他克莫司膠囊(0.5 mg，每日3次)、西羅莫司片(1 mg，每日1次)，定期監(jiān)測(cè)藥物濃度，結(jié)果均在正常范圍內(nèi)；現(xiàn)為進(jìn)一步治療，遂于2016年11月24日來安徽省立醫(yī)院，門診擬“胸悶待查，肝癌移植后”收住呼吸內(nèi)科。

圖1 肝移植術(shù)后長(zhǎng)期應(yīng)用伏立康唑和西羅莫司入院后三酰甘油和西羅莫司的血樣檢測(cè)值

該病人此次胸部不適自發(fā)病以來，因長(zhǎng)期腹瀉而服用米曲菌胰酶片(244 mg，每日1次)。此次入住安徽省立醫(yī)院后給予VOZ片(輝瑞制藥有限公司，批號(hào)F10215530，0.2 g，每日2次)抗真菌治療，根據(jù)病史繼續(xù)給予移植術(shù)后開具的藥物：他克莫司膠囊(安斯泰來制藥有限公司，批號(hào)OE2061A,0.5 mg，每日2次)、西羅莫司片(輝瑞制藥有限公司，批號(hào)F91692,1 mg，每日1次)、熊去氧膽酸膠囊(750 mg，每日3次)、恩替卡韋分散片(0.5 mg，每日1次)；住院期間根據(jù)情況加用腎衰寧片(1.8 g，每日3次)、注射用還原型谷胱甘肽(1.2 g，每日1次)、發(fā)酵蟲草菌粉Cs-4(金水寶膠囊,0.99 g，每日3次)對(duì)癥處理。

于住院第7日(2016-11-30)查血生化示：總膽固醇2.80 mmol/L，三酰甘油7.74 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇0.5 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇0.85 mmol/L，極低密度脂蛋白膽固醇1.45 mmol/L。結(jié)合該病人入院前最近一次體檢報(bào)告，其血脂相關(guān)檢查包括總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、三酰甘油數(shù)值未見異常，臨床藥師分析該病人三酰甘油異常升高可能是西羅莫司所致，考慮病人抗真菌治療療程未滿，遂建議醫(yī)生立即停用西羅莫司并檢測(cè)西羅莫司血藥濃度，醫(yī)生采納，予停用西羅莫司。

住院第7日回報(bào)西羅莫司血藥濃度為20 ng/mL，住院第14日(2016-12-07)西羅莫司血藥濃度為7 ng/mL，住院第21日(2016-12-14)復(fù)查血生化示：總膽固醇2.75 mmol/L，三酰甘油4.77 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇0.52 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇1.12 mmol/L，極低密度脂蛋白膽固醇1.11 mmol/L，血樣檢測(cè)值變化趨勢(shì)如圖1所示。

2 結(jié)果

根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心指定的因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法，采用標(biāo)準(zhǔn)化算法Naranjo評(píng)定法[5]，評(píng)分為4分，判定為可能。即該肝移植術(shù)后病人并發(fā)高三酰甘油血癥很可能是西羅莫司引起。

3 討論

3.1 三酰甘油升高的常見原因分析 三酰甘油與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[3]。三酰甘油大部分是從飲食中獲得的，少部分是人體自身合成的。三酰甘油增高[4]主要見于家族性高三酰甘油血癥、家族性混合性高脂血癥、冠心病、糖尿病、腎病綜合征、甲狀腺功能減退、膽管阻塞、糖原累積癥、酗酒、急性胰腺炎。因不良生活習(xí)慣導(dǎo)致的三酰甘油升高，是因?yàn)槿８视痛蟛糠质菑娘嬍持蝎@得，當(dāng)進(jìn)食大量脂肪類，尤其是動(dòng)物脂肪食品后，可測(cè)得體內(nèi)三酰甘油水平明顯升高；而過多的碳水化合物、尤其是加工精細(xì)的糧食進(jìn)入體內(nèi)后，則引起血糖升高，合成更多的三酰甘油，從而引起三酰甘油檢測(cè)值的升高。

通過該病人病史可知其無上述疾病，直系家屬亦否認(rèn)心血管疾病，同時(shí)，其近年來飲食規(guī)律且以清淡為主，在排除這些因素后高度懷疑三酰甘油的升高與藥物的使用相關(guān)。

3.2 高三酰甘油與藥物相關(guān)性分析 本例病人在入院治療期間，口服VOZ片同時(shí)使用的藥物包括他克莫司、西羅莫司、熊去氧膽酸膠囊、恩替卡韋分散片、腎衰寧片、注射用還原型谷胱甘肽、金水寶膠囊，其中，他克莫司、西羅莫司、恩替卡韋分散片、熊去氧膽酸膠囊在院外一直服用，于治療第7日后查三酰甘油提示升高，停用西羅莫司8 d后復(fù)查三酰甘油數(shù)值下降近一倍。該病人服用的西羅莫司與三酰甘油異常升高有合理的時(shí)間關(guān)聯(lián)性，且三酰甘油升高為該藥已知的不良反應(yīng)，停藥后三酰甘油指標(biāo)下降。結(jié)合該病人入院前最近一次體檢報(bào)告，其血脂相關(guān)檢查包括總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、三酰甘油數(shù)值未見異常，提示該病人既往一直使用該藥未見該不良反應(yīng)發(fā)生，故考慮此次藥物不良反應(yīng)的發(fā)生與合并用藥有關(guān)。其Naranjo[5]評(píng)分為4分，判定為可能。

3.3 西羅莫司致三酰甘油升高的相關(guān)機(jī)制分析 西羅莫司作為雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑，可通過雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體1(mTORC1)以及雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體2(mTORC2)起作用[6-7]。多項(xiàng)動(dòng)物研究以及臨床研究表明mTOR，特別是mTORC1，對(duì)于調(diào)節(jié)脂肪的穩(wěn)態(tài)具有重要作用。整體來說mTORC1和mTORC2主要促進(jìn)脂肪細(xì)胞的形成及脂肪合成；此外mTORC1主要抑制脂肪的分解以及β氧化，進(jìn)而促進(jìn)能量的儲(chǔ)存[8]。西羅莫司通過mTORC1對(duì)脂肪細(xì)胞的形成、脂肪合成、分解、儲(chǔ)存、轉(zhuǎn)運(yùn)以及β氧化起重要作用[9]，mTORC2主要參與脂肪細(xì)胞的形成[10]。

該病人2015年肝移植術(shù)后一直服用西羅莫司，最近一次體檢報(bào)告提示三酰甘油未見異常，使用VOZ后于本院檢查三酰甘油異常升高應(yīng)高度懷疑是藥物相互作用引起。西羅莫司說明書中指出三酰甘油值升高為常見不良反應(yīng)，合并用藥產(chǎn)生相互作用時(shí)，不良反應(yīng)發(fā)生率增加。臨床常見的藥物相互作用主要表現(xiàn)在藥動(dòng)學(xué)相互作用，即藥物在吸收、分布、代謝和排泄環(huán)節(jié)上的相互影響，其中代謝相互作用約占全部藥物相互作用的40%[11]；大約有60%的處方藥需經(jīng)過CYP酶代謝，主要是CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4五種，占CYP酶的95%。其中大約55%的藥物經(jīng)CYP3A4代謝[12]；另外，P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)是一種藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可將細(xì)胞內(nèi)的藥物泵出胞外，降低細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度，從而減少藥物的吸收，引起血藥濃度降低，減輕細(xì)胞毒性或產(chǎn)生耐藥性。反之，血藥濃度增加，細(xì)胞毒性增加。常見的P-gp底物及抑制劑有紅霉素、伊曲康唑、他克莫司、西羅莫司等[13]。

對(duì)該病人而言，其所用藥物VOZ與他克莫司均為CYP3A4酶抑制劑[14]，均有可能通過抑制CYP3A4代謝酶活性而引起西羅莫司代謝異常使得其血藥濃度升高。Mathis等[15]報(bào)道2例長(zhǎng)期服用西羅莫司病人分別口服VOZ、氟康唑后引起西羅莫司血藥濃度升高；Surowiec等[16]報(bào)道1例病人在口服西羅莫司后76.5 h、91.3 h分別靜脈給藥VOZ420 mg，發(fā)現(xiàn)西羅莫司血藥濃度在使用VOZ后48 h濃度達(dá)到給藥前的2倍。西羅莫司作為腸道中P-gp的底物之一，其生物利用度和消除程度均有可能受P-gp抑制劑的影響[17]，西羅莫司和他克莫司雖然是較弱的P-gp抑制劑[18-19]，但兩者同時(shí)使用可能增強(qiáng)P-gp抑制作用，從而引起血藥濃度升高。

綜上可知，西羅莫司作為一種新型免疫抑制劑，用于病人移植術(shù)后排異反應(yīng)，同時(shí)，在接受治療的病人中存在該藥物引起高脂血癥的可能性。林俊等[20]報(bào)道2例腎移植術(shù)后病人口服西羅莫司發(fā)生單純?nèi)８视蜕?。陳琰等[21]報(bào)道8例病人口服西羅莫司發(fā)生高膽固醇血癥合并高三酰甘油血癥。結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道及此次病例病人使用VOZ抗真菌治療的情況，由ADR發(fā)生時(shí)間相關(guān)性分析，本例病人三酰甘油的升高主要考慮因CYP3A4代謝酶抑制而引起西羅莫司血藥濃度升高至正常值4倍，從而影響脂肪代謝，主要表現(xiàn)為高三酰甘油血癥。

3.4 藥物相互作用機(jī)制導(dǎo)致三酰甘油升高的處理對(duì)該病人而言，其所用藥物VOZ(CYP3A4酶底物、CYP3A4酶強(qiáng)抑制劑)，西羅莫司(CYP3A4酶底物、P-gp糖蛋白底物)，他克莫司(CYP3A4酶弱抑制劑、P-gp糖蛋白抑制劑)之間均有可能因不同相互作用機(jī)制而引起他克莫司、西羅莫司代謝異常使得其血藥濃度發(fā)生變化[14]。

某廠家說明書中雖提及他克莫司可引起高三酰甘油血癥，但該病人所用他克莫司廠家說明書并未提及該不良反應(yīng)，同時(shí)，查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)未見他克莫司引起高三酰甘油血癥的報(bào)道，由此推測(cè)本例病人三酰甘油的升高由他克莫司引起的可能性較小。

同時(shí)，經(jīng)與文獻(xiàn)[14]對(duì)比顯示西羅莫司與他克莫司不良反應(yīng)表現(xiàn)不同，在代謝方面，西羅莫司以高三酰甘油血癥為主，他克莫司以血糖升高為主；另外，西羅莫司還常見口唇黏膜病變，如口唇潰瘍、白班，而他克莫司比較少出現(xiàn)；綜上，臨床藥師高度懷疑本例病人三酰甘油的升高與VOZ影響CYP3A4酶代謝及P-gp糖蛋白底物活性而引起西羅莫司血藥濃度增高有關(guān)，結(jié)合Saad等[22]文獻(xiàn)報(bào)道，藥師建議臨床醫(yī)師先停用西羅莫司，并檢測(cè)他克莫司與西羅莫司血藥濃度動(dòng)態(tài)變化。停藥后第一周和第二周復(fù)查血藥濃度，西羅莫司谷濃度由20 ng/mL降至正常范圍，三酰甘油也隨之顯示出明顯的下降趨勢(shì)(圖1)。

4 結(jié)論

本病例提示臨床，在使用VOZ期間合并用藥可導(dǎo)致經(jīng)CYP450酶代謝藥物的血藥濃度發(fā)生變化，若藥物濃度升高則增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，若藥物濃度降低則不能達(dá)到藥物治療濃度，因此需要重視藥物相互作用。在VOZ抗真菌治療過程中，必須同時(shí)使用某種經(jīng)CYP450酶代謝的藥物時(shí)，并且病人所服藥物具有發(fā)生P-gp相互作用的可能性，應(yīng)該調(diào)整給藥方案并做好相應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)。