衣 琳,邱 實(shí)
(吉化集團(tuán)公司總醫(yī)院 1.老年病科;2.腫瘤科,吉林 吉林132021)
急性缺血性腦卒中(AIS),又稱為急性腦梗死,是我國最常見的卒中類型,占我國腦卒中的69.6%-70.8%[1]。AIS具有高患病率、高病死率和高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)。我國AIS人群龐大,卒中復(fù)發(fā)率仍高于全球平均水平。中國腦卒中防治數(shù)據(jù)顯示,高達(dá)40%的門診卒中患者是復(fù)發(fā)人群。復(fù)發(fā)性卒中具有高致殘率、高死亡率的特點(diǎn),復(fù)發(fā)性卒中患者的死亡率是未出現(xiàn)過二次卒中患者的2.67倍,卒中復(fù)發(fā)使致殘或死亡風(fēng)險(xiǎn)相對于未復(fù)發(fā)者增加約9.4倍[2]。因此,腦卒中的二級預(yù)防具有十分重要的理論與臨床意義。
抗血小板藥物是缺血性卒中二級預(yù)防的基礎(chǔ)藥物之一,包括氯吡格雷、阿司匹林等[3]。氯吡格雷為無活性藥物,在體內(nèi)經(jīng)CYP2C19酶代謝成活性產(chǎn)物,進(jìn)而發(fā)揮其生物學(xué)功能。CYP2C19編碼基因突變,可導(dǎo)致該酶活性降低,進(jìn)而影響氯吡格雷的體內(nèi)代謝。因此,通過檢測CYP2C19基因多態(tài)性進(jìn)而指導(dǎo)臨床缺血性卒中患者二級預(yù)防的藥物選擇,具有十分重要的意義。
1.1 研究對象
選取2017年4月-2018年4月就診于我院非心源性缺血性腦卒中行CYP2C19基因檢測的108例患者作為觀察組,同時(shí)選取2016年4月-2017年4月未行CYP2C19基因檢測的92例患者作為對照組。記錄患者年齡、性別、既往史、吸煙史、合并癥等。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥18歲;②性別不限;③急性缺血性腦卒中經(jīng)影像學(xué)檢查(頭部CT或MRI)證實(shí),符合《中國缺血性腦卒中診療指南(2014)》;④接受抗血小板治療作為腦卒中二級預(yù)防。排除標(biāo)準(zhǔn):①年齡<18歲;②心源性腦梗死;③出血性腦梗死;④嚴(yán)重的肝腎功不全。本研究得到吉化集團(tuán)公司總醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)并征得患者知情同意。
1.2 CYP2C19基因檢測
使用EDTA抗凝管采集外周血2 ml,采用紅細(xì)胞裂解液裂解紅細(xì)胞獲得白細(xì)胞,提取基因組DNA。采用人CYP2C19基因分型檢測試劑盒進(jìn)行CYP2C19基因分型檢測(蘇州曠遠(yuǎn)生物)。具體操作參照試劑盒說明書。CYP2C19基因多態(tài)性檢測結(jié)果包括以下6種:CYP2C19*1/*1、CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3、CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3與CYP2C19*3/*3。其中野生型CYP2C19*1/*1為快代謝型,雜合突變型CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3為中間代謝型,純合突變CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3與CYP2C19*3/*3為慢代謝型。
1.3 CYP2C19基因多態(tài)性指導(dǎo)的腦卒中二級預(yù)防
觀察組患者根據(jù)CYP2C19基因檢測結(jié)果調(diào)整預(yù)防方案:快代謝型采用標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷預(yù)防,75 mg每日1次口服;中間代謝型采用氯吡格雷(75 mg每日次1次)聯(lián)合阿司匹林(100 mg每日1次)或阿司匹林預(yù)防;慢代謝型采用阿司匹林(100 mg每日1次)或阿司匹林聯(lián)合西洛他唑(100 mg每日1次)預(yù)防。本研究對照組患者經(jīng)驗(yàn)性采用氯吡格雷和/或阿司匹林預(yù)防。對于合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病及高血壓病的患者給予相應(yīng)的對癥治療。
1.4 觀察指標(biāo)及隨訪
患者自開始治療后隨訪1年,每3個(gè)月隨訪1次。觀察指標(biāo)包括:腦卒中復(fù)發(fā)情況、復(fù)發(fā)后致殘情況及出血事件的發(fā)生情況。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理
采用SPSS 17.0軟件包處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 患者一般資料
本研究共納入200例患者,其中男性112例,女性88例,年齡范圍59-80歲,平均年齡(71±5.8)歲。其中合并高血壓病58例(29.0%),糖尿病72例(36.0%),高血脂15例(7.5%),吸煙17例(8.5%)。根據(jù)CYP2C19基因型檢測結(jié)果,觀察組患者中快代謝型(EM)42例(38.9%),中間代謝型(IM)44例(40.7%),慢代謝型(OM)22例(20.4%)。觀察組與對照組患者一般資料比較無顯著性差別,詳見表1。
表1 觀察組與對照組一般資料比較
2.2 兩組患者卒中復(fù)發(fā)及致殘情況
200例缺血性腦卒中患者中,發(fā)生卒中復(fù)發(fā)共62例,無復(fù)發(fā)138例,復(fù)發(fā)率31.0%。觀察組復(fù)發(fā)20例,復(fù)發(fā)率為18.5%,對照組復(fù)發(fā)42例,復(fù)發(fā)率為45.7%,兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(χ2=17.10,P<0.001)??傮w致殘48例,未致殘14例,復(fù)發(fā)患者的致殘率為77.4%。觀察組致殘15例,復(fù)發(fā)致殘率為75.0%,對照組致殘33例,復(fù)發(fā)致殘率為78.6%,兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(χ2=0.099,P=0.753)。
2.3 兩組患者出血事件比較
兩組患者在治療期間無腦出血與蛛網(wǎng)膜下腔出血發(fā)生。觀察組消化道出血5例,對照組為3例,差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(4.90%對3.26%,F(xiàn)isher精確概率法,P=0.728)。
AIS是神經(jīng)系統(tǒng)的常見疾病之一,也是一種需要長期管理的疾病,給患者、家庭乃至整個(gè)社會帶來巨大的疾病與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。AIS復(fù)發(fā)率高、致殘風(fēng)險(xiǎn)大。因此,預(yù)防卒中復(fù)發(fā)顯得極為重要??寡“逅幬锸侨毖宰渲卸夘A(yù)防必不可少的基石,也是到目前為止研究證據(jù)最多、最充分的一類藥物,包括氯吡格雷、阿司匹林、西洛他唑等。
氯吡格雷屬于噻吩吡啶類衍生物,不可逆地抑制血小板二磷酸腺苷ADP受體,從另一條通路來抑制血小板聚集[4]。氯吡格雷可有效抑制血小板粘附聚集,防止血小板血栓的形成,減少卒中復(fù)發(fā)。國內(nèi)外腦血管病防治指南均將氯吡格雷作為預(yù)防卒中再發(fā)的推薦藥物之一[3,5-6]。2014年中國缺血性卒中二級預(yù)防指南中指出:與阿司匹林相比,氯吡格雷在預(yù)防血管性事件發(fā)生方面優(yōu)于阿司匹林。對既往發(fā)生過腦卒中患者,其效果可能更加明顯[7]。
CYP2C19酶在氯吡格雷代謝中發(fā)揮至關(guān)重要的作用,其多態(tài)性可作為指導(dǎo)藥物治療的重要參考。曾濤等對CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷對缺血性腦卒中二級預(yù)防作用的關(guān)系進(jìn)行研究[8]。在139例規(guī)律服用氯吡格雷的患者中,29例(20.9%)出現(xiàn)卒中復(fù)發(fā)。中間代謝型和慢代謝型患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較快代謝型明顯升高,比值比分別為3.05(95%可信區(qū)間為1.11-8.43,P=0.025)和9.17(95%可信區(qū)間為2.39-35.16,P=0.001)[8]。多因素Logistic回歸分析提示攜帶1個(gè)功能缺失等位基因是卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。北京大學(xué)人民醫(yī)院任曉蕾等通過聯(lián)合檢測CYP2C19、ABCB1與PON1基因進(jìn)而指導(dǎo)氯吡格雷個(gè)體化用藥,結(jié)果發(fā)現(xiàn),既能達(dá)到腦卒中二級預(yù)防的目的,又能減少醫(yī)療資源浪費(fèi)[9]。本研究比較了基于CYP2C19基因多態(tài)性檢測調(diào)整腦卒中二級預(yù)防方案與未調(diào)整預(yù)防方案兩組患者的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn):與對照組相比,調(diào)整預(yù)防方案的觀察組患者腦卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯減少。本研究還發(fā)現(xiàn),兩組患者在出血性事件發(fā)生方面無明顯區(qū)別。