編譯 秦雪

Syn61是在瓊脂平板上培養(yǎng)的一種“重新編碼”基因組的大腸桿菌

倫敦郊外賈森·秦（Jason Chin）的實(shí)驗(yàn)室里，一些細(xì)菌在撒有營(yíng)養(yǎng)液體培養(yǎng)基的塑料小盤子里歡快地吃著、繁殖著、呼吸著，看上去很普通，但它們與地球上的其他任何生物——從真菌、鱷梨到郁金香、知更鳥和大象——都有著本質(zhì)的不同，它們是用不同的遺傳密碼人工合成的微生物。

事實(shí)上，這些大腸桿菌擁有有史以來(lái)最廣泛的“重新編碼”基因組，秦和他在英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的同事最近在《自然》雜志上報(bào)道稱。“這是一個(gè)重大的里程碑?！惫鸫髮W(xué)生物學(xué)家喬治·丘奇（George Church）說，雖然他沒有參與這項(xiàng)新研究。以下是丘奇和其他幾位科學(xué)家對(duì)合成生物學(xué)領(lǐng)域內(nèi)所取得的這一里程碑式成就的解讀。

這個(gè)基因組“合成”了什么？

所有一切?？茖W(xué)家把從供應(yīng)商那里訂購(gòu)的DNA構(gòu)建塊結(jié)合在一起合成了有史以來(lái)最大的基因組。這一過程被稱為“編寫”基因組，這是基因組編寫計(jì)劃項(xiàng)目（Genome Project-write project，簡(jiǎn)稱“GP-write”）科學(xué)家正在做的事情。(“讀取”基因組是人類基因組計(jì)劃所要做的——確定其數(shù)百萬(wàn)或數(shù)十億個(gè)DNA字母或堿基的序列。)

2010年，遺傳學(xué)先驅(qū)克雷格·文特爾和他的同事們用這種方法組裝了支原體分枝桿菌的整個(gè)基因組，科學(xué)家使用GP-write已經(jīng)合成了構(gòu)成面包酵母單一菌株基因組16條染色體中的2條。但支原體基因組只有108萬(wàn)對(duì)堿基，酵母染色體不到100萬(wàn)對(duì)。大腸桿菌有400萬(wàn)對(duì)，秦的團(tuán)隊(duì)將其切成37個(gè)片段并合成了它們，這個(gè)過程他很理所當(dāng)然地稱之為“創(chuàng)世起源”。

什么是基因重新編碼？

本質(zhì)上來(lái)說，基因重新編碼改變了基因字典。地球上的每一種生物都使用相同的64個(gè)密碼子（由DNA的A、T、C和G組成的三字母組合）來(lái)指定構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸。例如，TCA指定的絲氨酸，意思是“從細(xì)胞湯中提取氨基酸并將其附著到細(xì)胞正在制造的蛋白質(zhì)上”；AAG指定的是賴氨酸；TAA的意思是停止向生長(zhǎng)中的蛋白質(zhì)中添加氨基酸。但AGT的意思也是絲氨酸，AGC、TCT、TCC和TCG也是一樣。如果自然是有效的，它會(huì)用20個(gè)密碼子來(lái)合成20個(gè)氨基酸，再加上一個(gè)密碼子來(lái)表示“停止”。重新編碼是削減多余密碼子，并賦予它們新的功能。“我們發(fā)明的任何東西都有雙重用途，但重要的是：我們?cè)谟懻搼?yīng)該做什么和不應(yīng)該做什么。這些實(shí)驗(yàn)都是在嚴(yán)格控制下進(jìn)行的?！?/p>

——賈森·秦

秦是如何實(shí)現(xiàn)重新編碼的？

他和他的團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)地用AGC替換了每一個(gè)發(fā)生的絲氨酸密碼子TCG，用AGT替換每一個(gè)TCA（同樣是絲氨酸），用TAA替換了每一個(gè)TAG（表示停止的密碼子），總共替換了18 214個(gè)。秦發(fā)現(xiàn)的編碼方案可讓大腸桿菌存活并茁壯成長(zhǎng)，盡管他使用了59個(gè)密碼子而不是自然界的61個(gè)來(lái)合成所有的20種氨基酸，并使用了兩個(gè)密碼子而不是自然界的3個(gè)來(lái)發(fā)出終止信號(hào)。

倫敦帝國(guó)理工學(xué)院合成生物學(xué)專家湯姆·埃利斯（Tom Ellis）說：“他們創(chuàng)造了一種不使用自然界其他生物使用的三種密碼子的菌株?！卑＠篂椤蹲匀弧冯s志審閱了這篇論文。“即使沒有自然合成的所有模塊，生命仍然有可能誕生?！彼f。秦用密碼子的數(shù)量將他的創(chuàng)造物命名為Syn61。

這是一個(gè)前所未有的壯舉嗎？

合成生物學(xué)因重新編碼而變得狂熱起來(lái)。2013年，丘奇領(lǐng)導(dǎo)的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)用UAA取代了大腸桿菌所有321個(gè)UAG終止密碼子，創(chuàng)造出了只有63個(gè)密碼子存活下來(lái)的生物體，盡管不是通過基因組合成這一途徑。3年后，丘奇的實(shí)驗(yàn)室更進(jìn)一步，用同義密碼子替換了7個(gè)冗余密碼子，但只是大腸桿菌基因組的一小部分。Syn61的重新編碼比之前的嘗試都走得更遠(yuǎn)，這個(gè)重新編碼是建立在秦2016年一項(xiàng)研究基礎(chǔ)上的，在這項(xiàng)研究中他已經(jīng)對(duì)Syn61的重新編碼方案進(jìn)行了規(guī)劃。在整個(gè)基因組中丟棄3個(gè)密碼子后，它所產(chǎn)生的變化是以往任何基因組重新編碼的數(shù)百倍。

為什么說這是一項(xiàng)了不起的成就？

“重新編碼是對(duì)生命規(guī)則的挑戰(zhàn)。通過重新編碼一個(gè)基因組，我們可以挑戰(zhàn)大自然賦予的極限，看是否能以不同的方式做到這一點(diǎn)?！卑＠拐f。

這么做有什么實(shí)際意義？

通過免除TCG原來(lái)的工作，并把它的工作交給AGC，科學(xué)家們可以賦予TCG一項(xiàng)新的功能：將20種氨基酸之外的自然界中數(shù)百種氨基酸中的一種編碼合成蛋白質(zhì)。有了重新編碼的基因組，細(xì)胞可能能夠合成新的酶和其他蛋白質(zhì)。

“大自然給了我們所有這些酶，它們可以完成所有這些新任務(wù)，”埃利斯說，從制作奶酪到提取果汁，生產(chǎn)生物燃料和工業(yè)化學(xué)品，以及在醫(yī)學(xué)測(cè)試中檢測(cè)生物標(biāo)志物，“這僅僅來(lái)自20種氨基酸。想想看，如果有了22個(gè)或更多的氨基酸，我們可以做更多超乎想象的事情。在醫(yī)藥、食品生產(chǎn)和工業(yè)領(lǐng)域，合成制造各種新化學(xué)品的潛力將是十分巨大的。”

此外，正如丘奇所說，Syn61可能不受病毒影響，重新編碼的基因組可能也不會(huì)受病毒影響。這也增加了重新編碼細(xì)菌基因組的可能性，從制藥到食品，細(xì)菌的基因組可被用于制造各種各樣的東西，病毒感染每年對(duì)這些產(chǎn)業(yè)造成了數(shù)百萬(wàn)美元的損失。

新的研究達(dá)到預(yù)期目標(biāo)了嗎？

目前還沒有，但有人會(huì)做到的。波士頓大學(xué)化學(xué)家阿布舍克·查特吉（Abhishek Chatterjee）博士說道：“取得的關(guān)鍵性進(jìn)展使未來(lái)研究成為可能?！彼罱尨竽c桿菌將非天然氨基酸加入到它所產(chǎn)生的蛋白質(zhì)中，盡管不是通過Syn61型重新編碼?！斑@為細(xì)菌合成生物化學(xué)物質(zhì)開辟了全新的可能性?！辈樘丶f。這也使得GP-write計(jì)劃的設(shè)想看起來(lái)更具可行性?！拔覀兛吹?，在編寫基因組的標(biāo)準(zhǔn)策略上將趨于一致。”丘奇說，“秦的研究，包括病毒耐藥性研究在內(nèi)，將極大地鼓舞GP-write計(jì)劃的其他成員，他們一直致力于通過這種重新編碼的方法使許多生物體——工業(yè)微生物、植物、動(dòng)物和人類細(xì)胞——對(duì)所有病毒都具有抵抗力?！?/p>