陳玉娟

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院輸血科，福建 福州 350014)

原發(fā)性肝癌（primary hepatocellular carcinoma，PHC)是常見的惡性腫瘤，發(fā)病率高，預(yù)后差，我國每年原發(fā)性肝癌的新發(fā)病例及死亡病例占世界新發(fā)及死亡病例的50%以上[1，2]。肝臟既是合成凝血酶原、凝血因子和抗凝血酶的器官，也是合成和滅活纖維蛋白溶解物與抗纖溶物質(zhì)的主要場所，當肝臟發(fā)生病變時定會影響機體所維持的凝血和纖溶兩系統(tǒng)之間的平衡，所以肝病患者均有不同程度的凝血和纖溶異常[3]，因此肝癌較別的腫瘤相比更容易引起止、凝血功能的紊亂[4]。有研究提示，肝癌患者可能出現(xiàn)復(fù)雜的凝血、抗凝、纖溶系統(tǒng)的改變，總體的高凝與抗凝功能降低，纖溶功能低下與繼發(fā)纖溶亢進，可交替出現(xiàn)于疾病的各個階段[4]。監(jiān)測原發(fā)性肝癌患者的凝血紊亂的狀況，可以控制和減少圍術(shù)期的出血[5]，減少臨床血液輸注量，達到提高肝癌患者的治療效果。因此本次研究對原發(fā)性肝癌患者術(shù)前進行TEG各指標以及傳統(tǒng)的凝血功能和血小板計數(shù)檢測，評估原發(fā)性肝癌患者術(shù)前凝血狀態(tài)對圍術(shù)期異體輸血、術(shù)后1年生存率和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率的臨床參考意義。

1 資料與方法

1．1 病例收集 收集福建省腫瘤醫(yī)院腹部外科2016年1月-2016年12月接受手術(shù)治療的患者103例，其中男性77例，女性 26例；年齡 24～79(54．8±12．1)歲。 患者均依據(jù)術(shù)后病理學(xué)診斷結(jié)果為原發(fā)性肝癌。術(shù)前所有患者進行TEG、血常規(guī)以及常規(guī)凝血功能檢查（PT、APTT、Fg、D-D）。

1．2 術(shù)后隨訪 患者術(shù)后接受長期電話隨訪，每6個月隨訪一次，103例成功隨訪，隨訪率100%。

1．3 研究方法 同時采集2例109mmol/L枸櫞酸鈉抗凝靜脈血標本2ml和1例乙二胺四乙酸二鉀抗凝靜脈血2ml，前者用于TEG和凝血實驗檢測，后者用于血常規(guī)測。所有標本采集后2h內(nèi)完成檢測。TEG檢測采用美國Haemoscope公司TEG分析儀、配套試劑及配套分析軟件，檢測指標包括凝血反應(yīng)時間(R值)、凝固角(Angle值)、凝固時間(K值)、血栓最大幅度(MA值)和凝血綜合指數(shù)(CI值)。凝血實驗檢測采用法國Stago公司STA-RFVOL-7ION全自動血凝分析儀及配套試劑，檢測指標包括凝血酶原時間 (PT)、PT-國際標準化比值 (PTINR)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血時間(TT)和纖維蛋白原 (Fg)。血常規(guī)檢測采用日本Sysmex公司XN-1000型全自動血液分析儀及配套試劑，檢測指標為PLT。所有操作嚴格操作試劑和儀器說明書。

1．4 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)使用SPSS-19軟件進行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析，計量資料若滿足正態(tài)分布以均數(shù)±標準差表示，若不滿足正態(tài)分布則用中位數(shù)±四分位數(shù)間距(M±Q)表示；組間差異的比較采用獨立樣本t檢驗，應(yīng)用單因素方差分析進行多組比較；樣本數(shù)據(jù)方差不齊用秩和檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)(%)表示，組間比較用 χ2檢驗，P＜0．05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 一般資料 共入組病例103例， 年齡24～79(54．8±12．1)歲；男性 77 例，女性 26 例；手術(shù)時間（358．3±124．5）min；術(shù)中出血量（530．4±666．5）ml；住院日（22．2±5．7）d；TNM 分期：I期 28 例、Ⅱ期 24例、Ⅲ期42例、IV期9例；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者5例、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者98例。見表1。

表1 圍手術(shù)期HCC患者基本情況

2．2 肝癌不同性別之間患者的TEG參數(shù) 肝癌患者不同性別之間TEG各參數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)，見表 2。

2．3 肝癌不同年齡組之間患者的TEG參數(shù) 肝癌患者按年齡段分為＜50歲和≥50歲兩組，兩組之間TEG各參數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0．05)，見表3。

2．4 肝癌不同病理分期患者手術(shù)前的TEG參數(shù)、常規(guī)凝血功能及血小板計數(shù)的比較 在肝癌不同病理分期方面，I期與Ⅲ-Ⅳ期、Ⅱ期與Ⅲ-Ⅳ期TEG 各參數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0．05)，I期與Ⅱ期TEG各參數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0．05)，見表4。常規(guī)凝血功能及血小板計數(shù)指標：I期與Ⅲ-Ⅳ期比較參數(shù)Fg、D-D差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0．05)，Ⅱ期與Ⅲ-Ⅳ期比較參數(shù)Fg差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05)，PLT、PT、APTT 指標差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0．05)，見表 5。

2．5 肝癌圍手術(shù)期有無輸注紅細胞懸液患者手術(shù)前的TEG參數(shù)、常規(guī)凝血功能及血小板計數(shù)的比較 肝癌患者中圍手術(shù)期有無輸注紅細胞懸液TEG參數(shù)的比較，兩組間K、MA值差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05)，其它各參數(shù)無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0．05)，見表6。肝癌患者中圍手術(shù)期有無輸注紅細胞懸液常規(guī)凝血功能及血小板計數(shù)的檢測結(jié)果比較，兩組間 Fg、D-D 值差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05)，其它各參數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)，見表 7。

表2 肝癌患者不同性別之間TEG參數(shù)比較/(M±Q)

表2 肝癌患者不同性別之間TEG參數(shù)比較/(M±Q)

R K αMA CI 6．67±1．34 6．85±1．26＞0．05 2．07±0．66 1．90±0．65＞0．05 68．55±5．39 69．80±5．19＞0．05 62．05±6．28 62．83±8．27＞0．05-0．12±1．79 0．03±1．79＞0．05性別 n男 女 P值77 26

表3 肝癌患者不同年齡段之間TEG參數(shù)比較/(M±Q)

表3 肝癌患者不同年齡段之間TEG參數(shù)比較/(M±Q)

R K αMA CI 6．52±1．25 6．82±1．34＞0．05 2．08±0．71 1．99±0．63＞0．05 68．84±5．20 68．89±5．44＞0．05 62．37±7．28 62．20±6．63＞0．05 0．05±1．80-0．15±1．78＞0．05性別 n＜50歲≥50 P值33 70

表4 肝癌不同分期的TEG的檢測結(jié)果比較/(M±Q)

表4 肝癌不同分期的TEG的檢測結(jié)果比較/(M±Q)

注：aP＜0．05，與 I期比較；bP＜0．05，與Ⅱ期比較。

R K αMA CI 6．64±1．32 6．86±1．35 7．65±1．33ab 2．09±0．74 2．06±0．51 1．95±0．67ab 68．33±6．02 68．35±4．08 72．60±5．44ab 59．53±6．42 61．68±5．13 67．56±7．17ab-0．43±1．90-0．31±1．43 0．32±1．83ab組別 n I期 Ⅱ期Ⅱ-Ⅳ期28 24 51

表5 肝癌不同分期的常規(guī)凝血功能及血小板計數(shù)的檢測結(jié)果比較（）/(M±Q)

表5 肝癌不同分期的常規(guī)凝血功能及血小板計數(shù)的檢測結(jié)果比較（）/(M±Q)

注：aP＜0．05，與 I期比較；bP＜0．05，與Ⅱ期比較。

PLT（×109/L） PT(S) APTT(S) Fg(g/L) D-D 173．19±70．06 210．47±207．88 210．92±69．11 13．17±0．94 13．33±0．86 13．03±0．87 35．85±3．18 37．85±3．52 36．89±4．49 3．02±0．81 3．14±0．78 3．74±1．13ab 0．54±0．34 0．69±0．44 1．35±1．75a組別 n I期 Ⅱ期Ⅱ-Ⅳ期28 24 51

表6 肝癌患者中圍手術(shù)期有無輸血患者TEG參數(shù)的比較/(M±Q)

表6 肝癌患者中圍手術(shù)期有無輸血患者TEG參數(shù)的比較/(M±Q)

R K αMA CI 6．79±1．47 6．63±1．08 2．04±0．56 1．8±0．78 68．40±4．95 69．53±5．83 61．41±6．07 66．43±7．64-0．27±1．71 0．18±1．86組別 n無輸血有輸血61 42

表7 肝癌患者中圍手術(shù)期有無輸血患者常規(guī)凝血功能及血小板計數(shù)的檢測結(jié)果比較（/(M±Q)

表7 肝癌患者中圍手術(shù)期有無輸血患者常規(guī)凝血功能及血小板計數(shù)的檢測結(jié)果比較（/(M±Q)

PLT（×109/L） PT(S) APTT(S) Fg(g/L) D-D 199．97±124．80 198．24±80．95 13．13±0．77 13．12±1．04 37．13±3．8 36．40±4．20 3．15±0．89 3．72±1．16 0．62±0．58 1．42±1．84組別 n無輸血有輸血61 42

2．6 肝癌手術(shù)后1年生存與死亡的患者手術(shù)前TEG參數(shù)、常規(guī)凝血功能及血小板計數(shù)的比較 肝癌手術(shù)后1年生存與死亡的患者TEG參數(shù)的比較，兩組間 MA 值差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05)，其它各參數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)，見表 8。肝癌手術(shù)后1年生存與死亡的患者常規(guī)凝血功能及血小板計數(shù)的檢測結(jié)果比較，兩組間APTT、FIB值差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05)，其它各參數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)，見表 9。

2．7 肝癌手術(shù)后1年有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者手術(shù)前的TEG參數(shù)、常規(guī)凝血功能及血小板計數(shù)的比較肝癌手術(shù)后1年有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者TEG參數(shù)的比較，各參數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)，見表 10。肝癌手術(shù)后1年有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者常規(guī)凝血功能及血小板計數(shù)的檢測結(jié)果比較，兩組間PLT、APTT、FIB 值差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05)，其它各參數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)，見表 11。

3 討論

正常人體內(nèi)的凝血和抗凝血之間保持著平衡狀態(tài)，多種原因可以打破這種平衡關(guān)系，如凝血因子活性和纖維蛋白原功能的強弱、血小板數(shù)量和功能的變化、血液中抗凝物質(zhì)的增減以及纖溶系統(tǒng)活性的強弱等情況，其中惡性腫瘤和機體凝血功能的變化關(guān)系非常密切[6]。原發(fā)性肝癌患者圍手術(shù)期常常出現(xiàn)凝血功能障礙的主要原因是肝臟合成的凝血因子減少，脾功能亢進等導(dǎo)致血小板數(shù)量減少和功能受抑制，內(nèi)毒素血癥也是加重凝血功能障礙的原因之一[7]。

在本研究中我們發(fā)現(xiàn)肝癌患者不同年齡組和性別組之間的凝血狀態(tài)無明顯差異，有文獻報道[8]，肺癌患者中，女性更易發(fā)生高凝，但Tas等[9]對肺癌患者凝血狀態(tài)的研究后得出相反的結(jié)果，可能與樣本量的大小和病例的選擇差異有關(guān)，不同性別肺癌患者凝血狀態(tài)的差異可能與男女激素水平不同相關(guān)，還需擴大樣本的數(shù)量繼續(xù)進行研究。本文按年齡將肝癌患者分為＜50歲和≥50歲兩組，兩組患者的凝血狀態(tài)無差別。從病理分期來看，TEG檢測結(jié)果表明Ⅲ-Ⅳ期患者K值較I期、Ⅱ期減小，R、angel角、MA以及 CI值較 I期、Ⅱ期增大，表明分期越晚的肝癌患者，其凝血因子活性減弱、纖維蛋白功能以及血小板聚集功能增強越明顯；傳統(tǒng)凝血及血小板檢測結(jié)果表明Ⅲ-Ⅳ期患者Fg值較I期、Ⅱ期增大，表明傳統(tǒng)凝血檢測項目隨著分期的發(fā)展，纖維蛋白量增加。肝癌患者血漿Fg異常升高不僅提示患者血黏度升高、纖溶亢進、易發(fā)生出血傾向，更與腫瘤臨床分期關(guān)系密切[10]，可作為原發(fā)性肝癌患者一個重要的預(yù)后指標。傳統(tǒng)的凝血功能檢測是一個靜態(tài)的終點檢測凝血功能的實驗技術(shù)，測定的血樣標本是經(jīng)過離心后的血漿，恰恰去掉了血小板這一重要的凝集因素，難以反映整個凝血過程，只能反映血漿中某一階段或某種凝血產(chǎn)物無血小板參與狀態(tài)下的情況[11，12]。TEG是一種以細胞為基礎(chǔ)全血做血樣標本的新型凝血檢測模式，能動態(tài)分析血小板、凝血因子、纖維蛋白原等血液成分之間相互作用、血凝塊形成和纖維蛋白溶解全過程的曲線圖[13]，因此血栓彈力圖比普通凝血檢測能夠更準確地評估肝癌患者的凝血功能異常狀況。

表8 肝癌手術(shù)后1年生存與死亡的患者TEG參數(shù)的比較/(M±Q)

表8 肝癌手術(shù)后1年生存與死亡的患者TEG參數(shù)的比較/(M±Q)

R K αMA CI 6．72±1．25 6．73±1．92 2．03±0．63 1．93±0．88 68．70±5．20 70．44±6．61 60．84±6．68 68．11±7．19-0．15±1．69 0．52±2．52組別 n生存組死亡組87 16

表9 肝癌手術(shù)后1年生存與死亡的患者常規(guī)凝血功能及血小板計數(shù)的檢測結(jié)果比較（/(M±Q)

表9 肝癌手術(shù)后1年生存與死亡的患者常規(guī)凝血功能及血小板計數(shù)的檢測結(jié)果比較（/(M±Q)

PLT（×109/L） PT(S) APTT(S) Fg(g/L) D-D 199．73±110．19 194．33±93．79 13．12±0．88 13．24±1．06 32．62±3．95 39．98±3．74 3．13±1．0 4．38±1．07 0．93±1．30 1．46±1．47組別 n生存組死亡組87 16

表10 肝癌手術(shù)后1年有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者TEG參數(shù)的比較/(M±Q)

表10 肝癌手術(shù)后1年有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者TEG參數(shù)的比較/(M±Q)

R K αMA CI 6．65±1．20 6．88±1．55 2．03±0．65 2．00±0．67 68．68±5．29 69．29±5．50 62．29±6．79 62．47±6．96-0．05±1．66-0．16±2．05組別 n無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組70 33

表11 肝癌手術(shù)后1年有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者常規(guī)凝血功能及血小板計數(shù)的檢測結(jié)果比較/(M±Q)

表11 肝癌手術(shù)后1年有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者常規(guī)凝血功能及血小板計數(shù)的檢測結(jié)果比較/(M±Q)

PLT（×109/L） PT(S) APTT(S) Fg(g/L) D-D 223．09±120．01 289．00±69．84 13．04±0．85 13．32±0．96 33．12±4．06 39．39±3．31 3．08±0．95 3．86±1．13 1．00±1．47 0．93±0．91組別 n無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組70 33

在本研究中我們將圍手術(shù)期有輸血與無輸血患者的術(shù)前檢測的TEG結(jié)果比較，兩組患者TEG檢測結(jié)果：K值降低、MA計數(shù)升高，表明圍手術(shù)期有輸注懸浮紅細胞比無輸注懸浮紅細胞的肝癌患者術(shù)前的血漿Fg和血小板數(shù)量和功能均更高，常規(guī)凝血檢測結(jié)果顯示有輸注懸浮紅細胞比無輸注懸浮紅細胞的肝癌患者術(shù)前的Fg和D-D數(shù)量均增高，兩種檢測TEG的結(jié)果更全面，所以我們在術(shù)前監(jiān)測患者的凝血狀況，可以作為監(jiān)測臨床輸血的輔助方法。

在研究術(shù)后1年生存或死亡的患者術(shù)前凝血狀態(tài)時，結(jié)果顯示死亡組相對于生存組凝血因子缺乏，纖維蛋白和血小板增高的狀態(tài)。這與丁麗[14]等人的研究結(jié)果是一樣的：Fg和PLT的水平與晚期肝癌患者的遠期生存呈負相關(guān)。說明Fg和PLT等凝血指標可作為判斷晚期原發(fā)性肝癌嚴重程度、治療和預(yù)后的有效指標[15]，有助于臨床工作中對患者病情進行全面評估和預(yù)測。在術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者術(shù)前凝血的研究中發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組的同樣出現(xiàn)凝血因子缺乏，纖維蛋白和血小板增高的結(jié)果，這可能是因為：可能是：①肝臟受損時其合成纖溶酶抑制物及清除纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物的功能降低；②腫瘤細胞進入血液循環(huán)后，與內(nèi)皮細胞、血小板等相互作用，釋放生物活性物質(zhì)，促進血小板激活[16]，而血小板激活時，其顆粒含有的Fg等分子可稀釋進入血液循環(huán)，參與腫瘤的轉(zhuǎn)移；可見，肝癌患者血漿Fg，異常升高不僅提示患者血黏度升高、纖溶亢進、易發(fā)生出血傾向，更與腫瘤臨床分期關(guān)系密切[17]，可作為原發(fā)性肝癌患者一個重要的預(yù)后指標。

總之，本研究結(jié)果顯示，原發(fā)性肝癌患者可能出現(xiàn)較為復(fù)雜的凝血功能異常，且與肝細胞受損程度密切相關(guān)。術(shù)前進行凝血功能檢查能在一定程度上反映肝癌患者的病情變化，有助于臨床工作中對患者病情進行全面評估和預(yù)測。