王富華，鄧方方，周 濤，洪 帆，姜?jiǎng)倥?，雷文?/p>

(武漢大學(xué)附屬同仁醫(yī)院(武漢市第三醫(yī)院)，湖北 武漢 430070)

下肢深靜脈血栓(DVT)形成是最常見的靜脈疾病之一，當(dāng)下肢靜脈中形成血凝塊時(shí)可引起肺栓塞(PE)，導(dǎo)致患者死亡.適當(dāng)?shù)目鼓苁寡吼こ矶冉档停?］，減少凝塊形成，預(yù)防PE發(fā)生，但血栓后綜合征(PTS)仍可繼發(fā)于同側(cè)肢體靜脈系統(tǒng).最近研究［2］表明:與單獨(dú)口服抗凝劑相比，溶栓治療DVT可分解血栓，并可較早地清除血栓，降低PTS的發(fā)生率.

以導(dǎo)管為基礎(chǔ)的血管內(nèi)溶栓技術(shù)使DVT患者的治療效果更加顯著，常用的技術(shù)包括導(dǎo)管接觸性溶栓(CDT)、藥物機(jī)械性CDT(PCDT)和經(jīng)皮機(jī)械性血栓切除術(shù)(PMT).導(dǎo)管接觸性溶栓可通過導(dǎo)管在指定位置釋放溶栓藥物，從而減少DVT患者溶栓后相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生.根據(jù)文獻(xiàn)［3-4］報(bào)道，尿激酶(UK)或重組組織型纖溶酶原激活劑(阿替普酶，rt-PA)經(jīng)CDT治療急性DVT，能顯著提高血栓清除率和血管通暢率，降低PTS發(fā)生率.臨床上，根據(jù)DVT癥狀開始的時(shí)間分為急性期(小于14 d)、亞急性期(15～28 d)和慢性期(大于28 d).亞急性DVT早期發(fā)病隱匿，長(zhǎng)期的慢性缺血使周圍血管側(cè)支較為豐富［5］，未表現(xiàn)出肢體嚴(yán)重缺血癥狀，一般在下肢活動(dòng)后可出現(xiàn)臨床癥狀，如乏力、疼痛、跛行等，疾病進(jìn)一步加重可能會(huì)出現(xiàn)夜間靜息痛.由于就診不及時(shí)或診療條件受限，部分患者入院治療時(shí)已是亞急性期，目前使用何種溶栓劑治療亞急性DVT更優(yōu)尚無定論.本研究前瞻性探討100例亞急性DVT患者經(jīng)CDT給予不同的溶栓藥物(UK和rt-PA)治療，探討亞急性DVT患者獲益明顯的治療方式.

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇武漢大學(xué)附屬同仁醫(yī)院在2015年6月—2018年6月收治的亞急性DVT患者，所有患者經(jīng)下肢靜脈超聲檢查及發(fā)病時(shí)間確診為DVT，臨床表現(xiàn)為程度不一的患肢腫脹、靜息疼及淺靜脈擴(kuò)張.納入標(biāo)準(zhǔn):1)年齡12～85歲;2)近期(15～28 d)DVT患者;3)患者均明確本研究臨床意義且簽署知情同意書.

排除標(biāo)準(zhǔn):1)抗血小板、抗凝劑或溶栓藥物禁忌患者;2)近期(6周)缺血性卒中或腦出血患者;3)近期(6周)需行手術(shù)治療患者;4)重度高血壓患者(舒張壓大于110 mmHg，收縮壓大于200 mmHg);5)對(duì)造影劑過敏患者;6)未糾正的出血性疾病患者(消化道潰瘍、月經(jīng)過多等);7)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定患者;8)拒絕參與本次研究患者;9)血紅蛋白＜90 mg/L，血清國際正常化比率(INR)＞1.6，血小板計(jì)數(shù)＜100 000/mL，最終納入100例符合本次研究的亞急性DVT患者.根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為UKCDT組(n=50)與Rt-PA-CDT組(n=50)，兩組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05).見表1.本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn).

表1 兩組患者臨床資料Tab.1 Clinical data of patients in two groups

1.2 方 法

所有患者術(shù)前均完善相關(guān)檢查及與家屬進(jìn)行術(shù)前溝通.患者取仰臥位，局部消毒，鋪單，1%利多卡因局麻，Seldinger技術(shù)穿刺同側(cè)或?qū)?cè)股動(dòng)脈，置入6F血管鞘，根據(jù)下肢靜脈超聲提示的血栓部位及范圍調(diào)整導(dǎo)管長(zhǎng)度.在導(dǎo)絲導(dǎo)引下將UniFuse多側(cè)孔專用溶栓導(dǎo)管置入血栓中，導(dǎo)絲尖端將閉孔器直接置入血栓中，導(dǎo)管遠(yuǎn)端放置在血栓遠(yuǎn)端，固定導(dǎo)管.溶栓模式均采用靜脈輸液泵低劑量持續(xù)溶栓模式.UK-CDT 組:500 mL 的0.9%NaCl溶液+尿激酶25萬U泵注10 min，以2萬～3萬U/h的流率持續(xù)性泵入.Rt-PA-CDT 組:500 mL 的0.9%NaCl溶液+20 mg Rt-PA，以 0.01 mg/(kg·h)的流率持續(xù)性泵入.在此期間，給予皮下注射肝素4 000 U，1次/12 h.溶栓期間應(yīng)監(jiān)測(cè)活化凝血活酶時(shí)間(APTT).出現(xiàn)以下情況則停止溶栓:1)血栓完全溶解;2)血漿纖維蛋白原(FBI)＜1.0 g/L;3)連續(xù)治療2 d血栓無變化;4)發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥或出血.所有患者均穿彈力襪;口服阿司匹林，100 mg/d;進(jìn)行門診及電話隨訪.

1.3 效果評(píng)價(jià)

1)兩組患者臨床治療效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn).優(yōu):患肢肢體腫脹和疼痛完全消失;同側(cè)與對(duì)側(cè)比較，雙下肢周徑相差均小于1.0 cm，血管造影顯示血流完全或基本恢復(fù)，沒有造影劑滯留.良:患側(cè)肢體腫脹和疼痛完全消失;同側(cè)與對(duì)側(cè)比較，雙下肢周徑差異在1～1.5 cm范圍內(nèi);血管造影顯示血流恢復(fù)，無明顯滯留，可見少量造影劑停滯于造影劑側(cè)支血管中.可:患肢肢體腫脹和疼痛稍改善，同側(cè)與對(duì)側(cè)比較，雙下肢周徑相差大于1.5～2.0 cm;血管造影顯示血流量部分恢復(fù);較多造影劑停滯于側(cè)支血管中.差:患肢肢體腫脹和疼痛無明顯改善;同側(cè)與對(duì)側(cè)比較，雙下肢周徑相差大于2.0 cm;造影顯示造影劑明顯滯留.治療總有效率定義為顯效率、有效率之和.

2)兩組患者術(shù)前(Pre-0)、術(shù)后2周(Pos-1)及術(shù)后1個(gè)月(Pos-2)的靜脈通暢度評(píng)分及雙下肢周徑差.靜脈通暢度評(píng)分:患肢7個(gè)靜脈部分(下腔靜脈、髂總靜脈、髂外靜脈、股總靜脈、股淺靜脈上下段及胭靜脈)造影結(jié)果顯示完全通暢則記為0分;管腔部分顯影則記為1分;管腔未顯影記為2分;分?jǐn)?shù)之和即為靜脈通暢度評(píng)分總分，分?jǐn)?shù)越高表明通暢度越低.雙下肢周徑差:于髕骨上緣15 cm處測(cè)量患側(cè)、健側(cè)大腿周徑;于髕骨下緣10 cm處測(cè)量患側(cè)、健側(cè)小腿周徑.3)并發(fā)癥觀察:治療期間記錄兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況，出血、導(dǎo)管相關(guān)感染、PTS發(fā)生情況等.所有患者隨訪6個(gè)月，記錄PTS的發(fā)生情況.PTS嚴(yán)重程度根據(jù)Villalta評(píng)分進(jìn)行評(píng)估，總分＜5分，提示未發(fā)生PTS;評(píng)分＞15分或腿部潰瘍提示重度PTS，10～14分為中度 PTS，5～9 分為輕度 PTS.多普勒超聲評(píng)價(jià)靜脈功能不全，瓣膜反流＞1 s表示瓣膜功能不全.

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(珋x±s)表示，采用t檢驗(yàn)比較，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床治療效果

rt-PA-CDT組患者治療總有效率高于UK-CDT組(χ2=5.086，P=0.024).見表 2.

表2 兩組患者臨床效果Tab.2 Clinical effect of patients in two groups n(η/%)

2.2 兩組患者靜脈通暢度評(píng)分及雙下肢周徑差

兩組患者治療前靜脈通暢度評(píng)分及雙側(cè)大腿、小腿周徑差比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);在治療后的 Pos-1，Pos-2時(shí)，rt-PA-CDT患者的靜脈通暢度評(píng)分及雙側(cè)大腿、小腿周徑差均低于UKCDT組，既rt-PA-CDT組能更早改善下肢血運(yùn)及恢復(fù)通暢.見表3.

2.3 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況

兩組患者在治療期間均未發(fā)生重癥出血及導(dǎo)管相關(guān)性感染.rt-PA-CDT組輕度出血率高于UKCDT 組(χ2=9.756，P=0.002);Rt-PA 組 PTS 發(fā)生率低于 UK-CDT 組(χ2=4.891，P=0.027);兩組患者PTS嚴(yán)重程度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.0 5).見表 4.

表3 兩組患者靜脈通暢度評(píng)分及雙下肢周徑差Tab.3Venous patency score and circumference difference of lower limbs in two groups(珋x±s)

表4 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況Tab.4 Complications of patients in two groups n(η/%)

3 討 論

DVT是由多種因素導(dǎo)致下肢深靜脈血流受阻，血液成分發(fā)生異常凝聚，使患者出現(xiàn)下肢疼痛、腫脹、功能受限等臨床癥狀.血栓形成的最大成因是凝血、抗凝和纖溶的三者之間平衡被打破［6］，導(dǎo)致血液成分改變，這種病理狀態(tài)下的凝血功能增強(qiáng)能夠抑制抗凝及纖溶功能.血栓形成后如果治療不及時(shí)，血栓在機(jī)化的同時(shí)會(huì)附著于管壁上，導(dǎo)致靜脈瓣關(guān)閉功能不全，如PTS［7］，血栓若是附著不穩(wěn)定，可發(fā)生脫落進(jìn)入血液循環(huán)，栓塞其他部位血管，最常見的是 PE［8］.

在不同研究機(jī)構(gòu)及指南中關(guān)于DVT臨床分期差異較大［9-10］，DVT臨床分期主要根據(jù)患者的臨床癥狀及癥狀出現(xiàn)時(shí)間，并結(jié)合影像學(xué)檢查(超聲和DSA).依據(jù)血栓栓齡對(duì)DVT進(jìn)行分期更具科學(xué)性和指導(dǎo)性，但目前對(duì)血栓栓齡的判斷仍處于探討階段.本研究納入的100例亞急性期分期標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射學(xué)分會(huì)介入學(xué)組專家共識(shí)［10］.亞急性期下肢DVT血栓介于急性期與慢性期之間，在疾病進(jìn)展早期血管堵塞不嚴(yán)重，血流速度快，凝血因子無法大量聚集，當(dāng)血小板到達(dá)損傷的血管內(nèi)皮并黏附其中后，膠原纖維等物質(zhì)暴露出來，活化并釋放二磷酸腺苷(ADP)、血栓素A2(TXA2)等物質(zhì)，這些物質(zhì)會(huì)正反饋更多血小板黏附和聚集，此時(shí)血栓成分主要以血小板為主.當(dāng)血管堵塞嚴(yán)重甚至閉塞后，在血管遠(yuǎn)端其血流速度逐漸減慢，甚至停止，形成以纖維蛋白和紅細(xì)胞為主的血栓(紅色血栓).亞急性期發(fā)展為慢性期，血栓機(jī)化率越高，溶栓療效越差.目前亞急性期DVT的治療方法各異，有的學(xué)者認(rèn)為單純抗凝治療即可，然而抗凝治療本身無溶栓效果，主要依靠纖溶系統(tǒng)的激活達(dá)到溶解血栓，具有易變性和不可控性等缺點(diǎn).因此，越來越多的學(xué)者認(rèn)為其治療方案與急性期一致，應(yīng)采用溶栓治療.

以導(dǎo)管為基礎(chǔ)的血管內(nèi)溶栓技術(shù)使急性期DVT患者明顯獲益.CDT是其中的一種技術(shù)，經(jīng)皮將導(dǎo)管置入靜脈血栓中，隨后將溶栓劑直接輸注到血栓進(jìn)行溶栓，輸液通常持續(xù)至少24 h.CDT減少了溶栓藥物劑量，并全身溶栓藥物暴露風(fēng)險(xiǎn)最小化，從而減少全身出血的風(fēng)險(xiǎn)，優(yōu)化了溶栓劑與血栓之間的接觸與暴露.而系統(tǒng)性溶栓藥物僅能輸送到血栓周圍，由于閉塞血管周圍側(cè)支血管形成，作為血流動(dòng)力學(xué)的旁路進(jìn)一步限制了溶栓藥物到達(dá)血栓.因此，通過CDT早期清除血栓治療急性DVT的臨床應(yīng)用較為普遍，它的治療效果、快速清除血栓效率以及降低PTS的發(fā)生率均得到肯定［11］.本次研究采用UK和rt-PA兩種溶栓藥經(jīng)CDT進(jìn)行溶栓.尿激酶是一種絲氨酸蛋白酶，作用于內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)，促進(jìn)纖溶酶原催化裂解為纖溶酶，降解纖維蛋白凝塊，發(fā)揮溶栓作用.rt-PA是絲氨酸蛋白酶，來源于血管內(nèi)皮細(xì)胞，選擇性與血栓表面的纖維蛋白結(jié)合，結(jié)合物產(chǎn)物對(duì)纖溶酶原具有高度親和力，能特異性地聚集于血栓中，促進(jìn)纖溶酶原轉(zhuǎn)化成纖溶酶，達(dá)到高效率溶栓效果.本研究治療效果顯示:rt-PA-CDT組患者治療總有效率高于 UK-CDT 組(72.0%，50.0%，χ2=5.086，P=0.0 24)，說明rt-PA的治療效果更加顯著，但rt-PA價(jià)格較UK昂貴，其臨床應(yīng)用得到了一定限制.在治療后的Pos-1，Pos-2時(shí)，rt-PA-CDT組患者的靜脈通暢度評(píng)分及雙側(cè)大腿、小腿周徑差均低于UKCDT組患者，可見rt-PA溶栓效果更好，能迅速緩解血栓導(dǎo)致的一系列并發(fā)癥.藥理學(xué)研究［12］顯示:rt-PA分子結(jié)構(gòu)中有2個(gè)環(huán)餅狀結(jié)構(gòu)(K區(qū):受體結(jié)合部位)，能夠選擇性靶向結(jié)合賴氨酸，在血栓局部特異性激活纖維蛋白原，具有從外向內(nèi)逐層選擇性滲透溶栓的藥理作用，達(dá)到高效率溶栓目的.

出血是靜脈溶栓藥物治療中的主要并發(fā)癥，其中最常見、最危險(xiǎn)的重癥出血是腦出血.纖維蛋白原水平降低和纖維蛋白降解產(chǎn)物增加與出血風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān).此外，較高劑量的溶栓藥可能會(huì)出現(xiàn)重癥出血［13-14］.因此，治療期間凝血指標(biāo)出現(xiàn)異常或有出血征患者需及時(shí)調(diào)整溶栓藥物用量［15］.本次研究采用的是低劑量、低速模式溶栓，在治療期間均未發(fā)生重癥出血.但UK-CDT組患者輕度出血發(fā)生率高于 rt-PA-CDT 組(30.0%，6.0%，χ2=9.756，P=0.002).與UK相比，rt-PA對(duì)血液中纖溶酶原的激活效果較低，因而不會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的全身性溶栓作用，引起輕度出血的可能性也就較低.在6個(gè)月隨訪期間，UK-CDT患者PTS發(fā)生率高于rt-PA-CDT組，但是PTS的嚴(yán)重程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.研究［16］認(rèn)為:PTS的發(fā)生與溶栓不完全、靜脈瓣功能不全相關(guān)，臨床隨訪過程中發(fā)現(xiàn)UK-CDT患者PTS輕度發(fā)生對(duì)患者生活并無嚴(yán)重影響.

綜上所述，經(jīng)CDT聯(lián)合rt-PA溶栓效果確切，且優(yōu)于UK，可快速改善臨床癥狀，同時(shí)降低出血風(fēng)險(xiǎn)及PTS發(fā)生率.