何遠(yuǎn)春

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬六安醫(yī)院，安徽六安 237005)

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carc-inoma，HCC)死亡率高達(dá) 95.27%［1］.早期 HCC 患者手術(shù)切除、射頻消融術(shù)(RFA)和/或肝移植是治療的首選方案且效果顯著，可提高生存期［2］.但是，近30%中晚期HCC患者失去治療機會［3］.動脈化療栓塞術(shù)(TACE)為不可切除的HCC患者首選姑息療法.對于直徑大于5 cm的腫瘤，盡管近期臨床療效較為滿意，遠(yuǎn)期療效仍不滿意［4］.因此，TACE與其他療法相結(jié)合，如射頻消融術(shù)(RFA)、局部肝切除已被廣泛應(yīng)用并被證明可以顯著改善患者預(yù)后和延長生存期［5］.氬氦刀冷凍消融術(shù)是治療不可切除HCC患者的另一種替代治療方案.與RFA相比，氬氦刀冷凍消融術(shù)具有獨特的優(yōu)點，包括在超聲(USG)或計算機斷層掃描(CT)下對正常組織邊緣顯示更加清晰，消融范圍大，疼痛少，可降低腫瘤免疫抑制效應(yīng)［6］.本研究主要探討TACE聯(lián)合氬氦刀冷凍消融術(shù)治療不可切除HCC患者近期及遠(yuǎn)期臨床療效.

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月—2016年1月在安徽醫(yī)科大學(xué)附屬六安醫(yī)院初次確診的中晚期HCC患者90例，根據(jù)數(shù)字表法隨機分為實驗組(n=45例)及對照組(n=45).納入患者臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)和/或病理診斷明確;肝功能Child-Pugh分級A或B，腎功能正常.兩組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05).見表 1.本研究已經(jīng)通過倫理委員會審定批準(zhǔn)，患者及家屬均了解研究的目的及意義，了解本研究可能的潛在風(fēng)險及處理預(yù)案，并簽署知情同意書.

表1 兩組患者的一般資料Tab.1 General information of patients in two groups

1.2 方 法

1.2.1 TACE 治療方法

兩組患者均采用TACE治療.采用Seldinger法穿刺股動脈，在腹股溝下方用穿刺針行股動脈穿刺，在X線透視及DSA造影下將導(dǎo)管置放于靶血管處，成功后先行診斷性肝動脈造影，明確腫瘤的位置、大小、數(shù)目及供血情況，再以導(dǎo)絲導(dǎo)管法選擇性插管至腫瘤的供血動脈，采用“夾心面包”方式給藥.先以化療藥碘油乳劑栓塞腫瘤末梢血管，繼而注入阿奇霉素(25～50 mg)、順鉑(10～40 mg)、碘油(10～20 mg).TACE治療間隔及次數(shù)依據(jù)影像學(xué)復(fù)查結(jié)果確定.

1.2.2 氬氦冷凍消融技術(shù)

觀察組患者聯(lián)合氬氦刀冷凍消融技術(shù).通過患者術(shù)前B超或CT影像表現(xiàn)來選擇正確的體位(仰臥位、俯臥位或側(cè)臥位)，確定皮膚表面穿刺點、穿刺路徑.常規(guī)皮膚消毒，給予2%利多卡因局部麻醉.使用Cryo-HitTM低溫手術(shù)系統(tǒng)(以色列，氬氦刀專用冷凍穿刺探針，直徑1.47 mm)，根據(jù)腫瘤大小確定冷凍探針數(shù)量.在B超或CT引導(dǎo)下，穿刺探針刺入腫瘤靶點，B超或CT影像再次確認(rèn)氬氦刀的位置.治療方式如下:氬氦刀溫度降至175℃(冷凍時間10 min)，停頓3 min，接著開通氦氣急速升溫至45℃(時間1 min).上述步驟循環(huán)2次.腫瘤較大、腫瘤靠近鄰近組織結(jié)構(gòu)或已經(jīng)侵入鄰近組織冰凍消融范圍會受到局部解剖結(jié)構(gòu)的影響.在一個療程內(nèi)，消融70%～90%的腫瘤，殘留腫瘤在第2個療程中被冷凍消融.在冷凍消融過程中，密切觀察患者身體變化，并要求患者告知治療過程中是否有任何不適.定期對冷凍消融區(qū)行CT影像檢查，術(shù)后密切觀察患者是否有不良反應(yīng)，如發(fā)熱、疼痛等，以預(yù)防溶瘤綜合征、出血等情況發(fā)生.

1.3 療效評價

1)近期療效:1個月后參照RECIST 1.1修訂版標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定疾病(SD)和腫瘤進(jìn)展(PD).總有效率(ORR)=(CR+PR+SD)/例數(shù)×100%.

2)遠(yuǎn)期療效:采用電話結(jié)合門診方式進(jìn)行術(shù)后隨訪.患者總生存期(Overall Survival，OS)定義為隨訪時患者死亡、失訪.

3)肝功能變化:測量兩組患者術(shù)前1 d、術(shù)后7 d及術(shù)后30 d的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、白蛋白(ALB)含量.

4)并發(fā)癥觀察:術(shù)后觀察及記錄兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況，觀察內(nèi)容主要為發(fā)熱、疼痛(VAS評分)［8］、咳嗽、腹水、惡心、胸腔積液、血小板減少、紅細(xì)胞減少、低血壓.

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料用百分率表示，采用χ2檢驗進(jìn)行比較，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(珋x±s)表示，采用t檢驗進(jìn)行比較，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義.

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者近期療效

觀察組患者術(shù)后1個月治療總有效率(ORR)高于對照組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(80.0%，62.2%，P＜0.05).見表 2.

2.2 兩組患者遠(yuǎn)期療效

兩組患者均隨訪6～27個月，平均隨訪(18.24±5.67)個月.觀察組隨訪期間患者死亡19例，對照組隨訪期間患者死亡28例.觀察組的0.5，1，2 a生存率分別為 100%，84.4%，57.8%，對照組分別為100%，73.3%，40.0%.所有患者中位生存期為 14.9個月，其中，觀察組的中位生存期為16.4個月，對照組的中位生存期為13.5個月，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05).見圖 1.

表2 兩組患者近期療效Tab.2 Short-term efficacy of two groups n(η/%)

圖1 兩組患者總生存曲線Fig.1 Total survival curve of two groups

2.3 兩組患者治療前后肝功能改變

觀察組及對照組患者術(shù)后7 d的ALT水平高于術(shù)前 1 d，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=8.325，7.794，P=0.000);此外，觀察組患者ALT水平高于對照組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=4.289，P=0.000).觀察組患者術(shù)后7 d的TBIL水平高于術(shù)前1 d，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.858，P=0.000);此外，觀察組 7 d 的 TBIL水平高于對照組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.924，P=0.002).見圖 2～5.

圖2 兩組患者治療前ALT水平Fig.2 ALT level in two groups before and after treatment

圖3 兩組患者治療前TBIL水平Fig.3 TBIL levels in two groups before and after treatment

圖4 兩組患者治療前AST水平Fig.4 AST levels in two groups before and after treatment

圖5 兩組患者治療前ALB水平Fig.5 ALB levels in two groups before and after treatment

2.4 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況

觀察組患者術(shù)后1 d VAS評分高于對照組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=4.825，P=0.000).見圖 6.兩組患者發(fā)熱、咳嗽、腹水、惡心、胸腔積液、血小板減少、紅細(xì)胞減少、低血壓并發(fā)癥比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05).見表 3.

表3 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況Tab.3 Postoperative complications in two groups n(η/%)

圖6 兩組患者治療前VAS評分Fig.6 VAS scores in two groups before and after treatment

3 討 論

肝細(xì)胞癌(HCC)死亡率高，近年來的研究［9］發(fā)現(xiàn):TACE治療后的肝癌完全壞死率低，遠(yuǎn)期療效有限且需要多次治療.此外，TACE治療可加重HCC患者肝功能異常，限制TACE在臨床的廣泛運用.氬氦冷凍消融技術(shù)有高壓常溫氬氣(冷介質(zhì))和高壓常溫氦(熱介質(zhì))構(gòu)成，氬氣在刀尖迅速擴(kuò)張，病變組織內(nèi)的溫度在60 s內(nèi)達(dá)到－175℃，氦在刀尖同樣迅速膨脹，通過快速將溫度升高至40～45℃來融化冰球.冷凍消融基礎(chǔ)研究［10］表明:細(xì)胞內(nèi)冰晶形成可以迅速破壞細(xì)胞膜的流動性和滲透壓平衡進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡.通過增加冷凍速度，細(xì)胞死亡的數(shù)量明顯增加.在冷凍期結(jié)束時，解凍期開始，當(dāng)氦迅速增加溫度時，冰晶就會膨脹，這就導(dǎo)致了冰凍期形成的冰團(tuán)爆炸，而這種爆炸破壞了腫瘤細(xì)胞.在加熱期過后，又有一輪冰凍開始來破壞第一輪冷凍期逃脫的腫瘤細(xì)胞.經(jīng)過2次冷凍和解凍循環(huán)后，病變組織可以完全被破壞.兩組患者近期及遠(yuǎn)期的隨訪結(jié)果證實了TACE聯(lián)合氬氦刀冷凍消融治療效果顯著.

氬氦刀冷凍消融可導(dǎo)致短期的肝衰竭現(xiàn)象，凍結(jié)的面積可以作為一個獨立的預(yù)測因素，預(yù)測術(shù)后并發(fā)癥是否會增加［11］.本研究結(jié)果表明:2種治療方法聯(lián)合起來并沒產(chǎn)生并發(fā)癥疊加效應(yīng).兩組患者在術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率無差異.值得注意的是，觀察組患者術(shù)后2個評價指標(biāo)不同于對照組，即術(shù)后疼痛及肝功能.盡管觀察組患者術(shù)后VAS評分高于對照組，但是臨床觀察所見，這種疼痛程度是在患者可以忍受的范圍內(nèi).另一方面，觀察組術(shù)后7 d的 ALT，TBIL 水平高于對照組(t=4.289，2.924，P=0.000，P=0.002).雖然此結(jié)果表明觀察組患者術(shù)后肝功能障礙會加嚴(yán)重，但是，術(shù)后30 d的復(fù)查結(jié)果顯示:兩組患者ALT，TBIL水平與術(shù)前無差異.表明2種治療方案對HCC患者沒產(chǎn)生長期的肝功能影響，而且TACE聯(lián)合氬氦刀冷凍消融對不可切除HCC治療是安全的.

綜上所述，氬氦刀冷凍消融作為一種新技術(shù)，與TACE聯(lián)合治療不可切除HCC是一種更加有效的方法，可改善患者預(yù)后，提高患者生存期.