繆小靜，姜艷喜，何光華，華家才，張小玲，儲(chǔ)小軍

（1.貝因美（杭州）食品研究院有限公司，杭州311106；2.浙江大學(xué)生物系統(tǒng)工程與食品科學(xué)學(xué)院，杭州310058；3.貝因美嬰童食品股份有限公司，杭州311106）

0 引 言

特殊醫(yī)學(xué)用途嬰兒配方食品指針對(duì)患有特殊紊亂、疾病或醫(yī)療狀況等特殊醫(yī)學(xué)狀況嬰兒的營(yíng)養(yǎng)需求而設(shè)計(jì)制成的粉狀或液態(tài)配方食品。在醫(yī)生或臨床營(yíng)養(yǎng)師的指導(dǎo)下，單獨(dú)食用或與其它食物配合食用時(shí)，其能量和營(yíng)養(yǎng)成分能夠滿足0～6月齡特殊醫(yī)學(xué)狀況嬰兒的生長(zhǎng)發(fā)育需求[1]。常見(jiàn)的特殊醫(yī)學(xué)用途嬰兒配方食品有無(wú)乳糖配方或低乳糖配方、乳蛋白部分水解配方、乳蛋白深度水解配方或氨基酸配方、早產(chǎn)/低出生體重嬰兒配方、母乳營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、氨基酸代謝障礙配方。

特殊醫(yī)學(xué)用途嬰兒配方食品的生產(chǎn)需滿足國(guó)家相關(guān)法律法規(guī)的要求，尤對(duì)不同配方類(lèi)型產(chǎn)品共線生產(chǎn)時(shí)的有效清潔提出了要求。但對(duì)食品的有效清潔如何開(kāi)展與驗(yàn)證的相關(guān)研究較少，而對(duì)制藥企業(yè)關(guān)于藥品生產(chǎn)的清潔驗(yàn)證要求由來(lái)已久，并且國(guó)內(nèi)外都有此要求，如中國(guó)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》對(duì)清潔的要求貫穿始終，特別是第八十四條、第一百四十三條、第一百四十四條分別對(duì)清潔操作規(guī)程、清潔驗(yàn)證和持續(xù)驗(yàn)證做出了規(guī)定[2]；美國(guó)FDA cGMP211.67對(duì)設(shè)備清潔方法做出了規(guī)定[3]；歐盟事法規(guī)（第4卷），歐盟人與獸藥藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄15確認(rèn)和驗(yàn)證對(duì)設(shè)備清潔和清潔方法做出了規(guī)定[5]?？梢园凑仗厥忉t(yī)學(xué)用途嬰兒配方食品清潔的相關(guān)要求，參考借鑒藥品的清潔驗(yàn)證案例，對(duì)特殊醫(yī)學(xué)用途嬰兒配方食品生產(chǎn)實(shí)施有效清潔。

1 特殊醫(yī)學(xué)用途嬰兒配方食品概述

常見(jiàn)的特殊醫(yī)學(xué)用途嬰兒配方食品有無(wú)乳糖配方或低乳糖配方、乳蛋白部分水解配方、乳蛋白深度水解配方或氨基酸配方、早產(chǎn)/低出生體重嬰兒配方、母乳營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、氨基酸代謝障礙配方。每種特殊醫(yī)學(xué)用途嬰兒配方食品均有其自身的產(chǎn)品特點(diǎn)。

無(wú)乳糖配方粉劑產(chǎn)品要求乳糖含量小于0.5g/100g，低乳糖配方粉劑產(chǎn)品要求乳糖含量小于2g/100g；若是液態(tài)產(chǎn)品可以按照稀釋倍數(shù)做相應(yīng)折算。該類(lèi)產(chǎn)品主要針對(duì)原發(fā)性或繼發(fā)性的乳糖不耐受嬰兒，在臨床醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行使用。

乳蛋白部分水解配方食品除遵循GB 25596-2010標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的能量和各營(yíng)養(yǎng)素指標(biāo)以及其他污染物限量指標(biāo)與微生物限量指標(biāo)等要求外，配方主要技術(shù)要求此類(lèi)食品是將牛奶蛋白經(jīng)過(guò)加熱和（或）酶水解為小分子乳蛋白、肽段和氨基酸，以降低大分子牛奶蛋白的致敏性[4]；標(biāo)準(zhǔn)對(duì)此類(lèi)食品中碳水化合物的組成無(wú)明確要求，可以完全使用乳糖，也可以使用其他碳水化合物部分或完全替代乳糖。

乳蛋白深度水解配方或氨基酸配方的配方特點(diǎn)是應(yīng)用一定工藝手段將過(guò)敏原去除或不含過(guò)敏原，適用于牛奶蛋白過(guò)敏的嬰兒，另還需要根據(jù)嬰兒的代謝情況調(diào)整部分維生素和礦物質(zhì)[2]。氨基酸配方中的蛋白質(zhì)來(lái)源一般由18種單體氨基酸組成。對(duì)此類(lèi)食品的過(guò)敏原限量，法規(guī)無(wú)明確限值。

早產(chǎn)/低出生體重嬰兒配方適用的特殊醫(yī)學(xué)狀況為早產(chǎn)/低出生體重兒，在臨床上將孕37周前出生的嬰兒稱(chēng)為早產(chǎn)兒，將出生體重低于2 500 g的嬰兒稱(chēng)為低出生體重兒，早產(chǎn)兒多為低出生體重兒[5]。該類(lèi)產(chǎn)品要滿足目標(biāo)人群追趕生長(zhǎng)的營(yíng)養(yǎng)需求，所以能量、蛋白質(zhì)以及一些維生素和礦物質(zhì)的含量明顯高于普通嬰兒配方食品。允許使用容易消化吸收的中鏈脂肪作為脂肪的來(lái)源，但其總量不應(yīng)超過(guò)總脂肪的40%。

母乳營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑需添加到早產(chǎn)/低出生體重嬰兒的母乳中使用，滿足這類(lèi)人群因追趕生長(zhǎng)需要更高的能量、蛋白質(zhì)、部分維生素和礦物質(zhì)的要求。這類(lèi)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)需要更多的早產(chǎn)/低出生體重嬰兒母乳的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

氨基酸代謝障礙配方是為對(duì)一種或多種氨基酸有代謝障礙的嬰兒研制，另可參照乳蛋白深度水解配方或氨基酸配方可調(diào)整的范圍進(jìn)行能量和營(yíng)養(yǎng)素含量的調(diào)整[2]，以使產(chǎn)品能滿足患兒對(duì)營(yíng)養(yǎng)素的吸收利用，維持患兒正常生長(zhǎng)發(fā)育。

綜上，由于特殊醫(yī)學(xué)用途嬰兒配方食品面向的是患有特殊紊亂、疾病或醫(yī)療狀況等的嬰兒，所以對(duì)此類(lèi)產(chǎn)品自原料采購(gòu)與存貯直至終產(chǎn)品生產(chǎn)上市需嚴(yán)格管控，尤其需要重視的是生產(chǎn)環(huán)節(jié)。各類(lèi)產(chǎn)品存在明顯差異，一些指標(biāo)如乳糖對(duì)其他產(chǎn)品可能不是限量指標(biāo)，但對(duì)無(wú)乳糖配方就是限量指標(biāo)，所以不同品種共線生產(chǎn)時(shí)的有效清潔顯得尤為重要。

2 特殊醫(yī)學(xué)用途嬰兒配方食品共線生產(chǎn)有效清潔探討

自《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》實(shí)施以來(lái)，清潔驗(yàn)證受到了制藥企業(yè)以及監(jiān)管機(jī)構(gòu)的廣泛關(guān)注；后原食品藥品監(jiān)管總局于2015年5月26日發(fā)布了“計(jì)算機(jī)系統(tǒng)”和“確認(rèn)與驗(yàn)證”兩個(gè)附錄，其中“確認(rèn)與驗(yàn)證”中明確“確認(rèn)與驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)貫穿于產(chǎn)品生命周期的全過(guò)程”[6]。產(chǎn)品生命周期包括產(chǎn)品研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)生產(chǎn)、產(chǎn)品退市這4個(gè)階段?；谏芷诶碚摚Y(jié)合智曉日[7]、熊浪[8]、劉雅靜[9]等對(duì)藥品清潔驗(yàn)證的研究成果，探討特殊醫(yī)學(xué)用途嬰兒配方食品共線生產(chǎn)的有效清潔實(shí)施過(guò)程。以下以無(wú)乳糖配方為例，討論如何實(shí)施有效的清潔如下圖1所示。

圖1 無(wú)乳糖配方有效清潔實(shí)施流程

有效清潔的實(shí)施過(guò)程包括：①開(kāi)發(fā)階段：包括清潔劑選擇、清潔方法、清潔標(biāo)記物及限度、清潔標(biāo)記物檢測(cè)方法的確定、清潔驗(yàn)證取樣點(diǎn)、清潔驗(yàn)證取樣方法（方法建立、驗(yàn)證、確定）等，經(jīng)過(guò)研究后形成階段性總結(jié)、輸出檢測(cè)方法操作規(guī)程和取樣方法操作規(guī)程，并經(jīng)設(shè)備試清潔形成總結(jié)報(bào)告；②技術(shù)轉(zhuǎn)移階段：開(kāi)發(fā)階段形成的成果經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（包括材料、設(shè)備、測(cè)量、環(huán)境、方法、人員等因素）后形成方法轉(zhuǎn)移方案；③驗(yàn)證階段：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后轉(zhuǎn)移形成的清潔操作規(guī)程、清潔驗(yàn)證方案、取樣方法、檢測(cè)方法等清潔的相關(guān)文件經(jīng)培訓(xùn)、實(shí)施、驗(yàn)證，驗(yàn)證結(jié)果分析、偏差分析，形成驗(yàn)證總結(jié)，根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)一步完善修訂清潔操作規(guī)程并正式發(fā)布，同時(shí)發(fā)布清潔驗(yàn)證計(jì)劃；④持續(xù)維護(hù)階段：清潔操作規(guī)程實(shí)施期間，定期分析驗(yàn)證數(shù)據(jù)、產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)，根據(jù)分析結(jié)果不斷完善修訂清潔操作規(guī)程與清潔驗(yàn)證計(jì)劃，確保有效清潔的持續(xù)穩(wěn)定。

綜上所述有效清潔的實(shí)施是一個(gè)持續(xù)循環(huán)的過(guò)程，需要不斷實(shí)施、驗(yàn)證、反饋、維護(hù)。

3 有效清潔實(shí)施的關(guān)鍵

特殊醫(yī)學(xué)用途嬰兒配方食品適用特殊醫(yī)學(xué)狀況的患兒，且不同品種間的配方會(huì)有顯著差異，所以有效清潔的實(shí)施就顯得尤為重要。有效清潔實(shí)施的關(guān)鍵包括三部分：清潔操作規(guī)程、清潔驗(yàn)證、有效清潔的持續(xù)。

3.1 清潔操作規(guī)程

清潔操作規(guī)程的制定小組成員應(yīng)包括設(shè)備、生產(chǎn)、品控（QC）、研發(fā)人員，是實(shí)施有效清潔的關(guān)鍵點(diǎn)。藥品清潔操作規(guī)程一般包括的內(nèi)容有：清潔的范圍和對(duì)象、責(zé)任人、潔具、清潔劑及消毒劑（名稱(chēng)、成分、規(guī)格及配制方法、配制的濃度）、存放地點(diǎn)；清洗、消毒方法和步驟，包括清洗時(shí)間、溫度、壓力、清潔劑用量和流量等參數(shù)，清潔過(guò)程監(jiān)控記錄；清潔后的檢查要求、干燥和儲(chǔ)存條件、使用前的檢查、潔具的干燥和存放；清潔周期、有效期、超過(guò)有效期的清潔處理等[10]。

特殊醫(yī)學(xué)用途嬰兒配方食品的清潔操作規(guī)程可以參考藥品的執(zhí)行：①需分析清潔對(duì)象的材質(zhì)、結(jié)構(gòu)、難清潔點(diǎn)，將最難清潔點(diǎn)作為驗(yàn)證取樣點(diǎn)；②清潔劑、消毒劑的選用應(yīng)考慮所生產(chǎn)產(chǎn)品的物料性質(zhì)，選擇清潔效果好的清潔/消毒劑，同時(shí)還需考慮可能的殘留以及殘留對(duì)生產(chǎn)產(chǎn)品品質(zhì)的影響；③清潔操作程序需確保操作者能以可重現(xiàn)的、有效的方式對(duì)各類(lèi)設(shè)備進(jìn)行清潔，以保證每次清潔效果的一致性；④清潔時(shí)間需規(guī)定連續(xù)生產(chǎn)的最長(zhǎng)周期、生產(chǎn)完成后至開(kāi)始清潔的最長(zhǎng)時(shí)間間隔、已清潔設(shè)備最長(zhǎng)的保存時(shí)限。

當(dāng)不同品項(xiàng)產(chǎn)品共線生產(chǎn)時(shí)，需分析不同產(chǎn)品的產(chǎn)品特性，根據(jù)不同產(chǎn)品的特性確定清潔操作規(guī)程，一般建議同一條生產(chǎn)線同一設(shè)備的清潔制定一個(gè)清潔操作規(guī)程，以免不同清潔操作規(guī)程在實(shí)施時(shí)產(chǎn)生混淆。分析同生產(chǎn)線上各產(chǎn)品的特性，根據(jù)最難清潔產(chǎn)品的清潔要求，制定清潔操作規(guī)程，以使其適合同線所有生產(chǎn)產(chǎn)品的清潔。當(dāng)所生產(chǎn)的產(chǎn)品間差異較大，采用一個(gè)清潔操作規(guī)程時(shí)，對(duì)部分產(chǎn)品存在較大的清潔過(guò)剩和清潔資源浪費(fèi)時(shí)，可考慮對(duì)生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行分組，根據(jù)每組產(chǎn)品的特點(diǎn)制定多個(gè)清潔操作規(guī)程。

清潔操作規(guī)程形成初稿后需由各部門(mén)相關(guān)人員評(píng)審，根據(jù)評(píng)審意見(jiàn)進(jìn)行修定，發(fā)布后需進(jìn)行人員培訓(xùn)后方可實(shí)施。清潔操作規(guī)程需具有可實(shí)施性、有效性和可重現(xiàn)性。

3.2 清潔驗(yàn)證

清潔驗(yàn)證指通過(guò)科學(xué)的方法采集足夠的數(shù)據(jù)，以證明按照規(guī)定方法清潔后的設(shè)備，能始終如一地達(dá)到預(yù)定的清潔標(biāo)準(zhǔn)[11]。清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素[4]。應(yīng)當(dāng)根據(jù)驗(yàn)證的結(jié)果確認(rèn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程。這對(duì)于共線生產(chǎn)特殊醫(yī)學(xué)用途嬰兒配方食品極為重要。

清潔驗(yàn)證需有代表性、科學(xué)性，以此為目標(biāo)，清潔驗(yàn)證方案的制定過(guò)程需完成以下任務(wù)。

3.2.1 清潔標(biāo)記物及其限度的確定

清潔可接受標(biāo)準(zhǔn)一般包括特征成分、清潔劑（消毒劑）殘留、微生物殘留等三方面內(nèi)容。傳統(tǒng)食品企業(yè)在做清潔時(shí)，一般使用乙醇做清潔消毒劑，乙醇溶液沒(méi)有殘留。

表1 共線生產(chǎn)各產(chǎn)品特征指標(biāo)要求舉例說(shuō)明

乳糖在設(shè)備允許殘留量計(jì)算：300 kg×0.5%=1.5 kg

全乳蛋白在設(shè)備允許殘留量計(jì)算：

0.1 mg/180 g×300 kg=0.56 mg/kg×300 kg=180 mg

根據(jù)產(chǎn)品的物料組成、清潔劑性質(zhì)，選定量較大而又較難溶解于清潔劑的物料；另根據(jù)產(chǎn)品特性比較對(duì)某種物質(zhì)的限量要求確定幾個(gè)配方共線生產(chǎn)時(shí)的清潔標(biāo)記物。

按以上兩原則，因全乳蛋白屬于大分子有機(jī)物，難溶于酒精，所以在以上四種產(chǎn)品共線生產(chǎn)時(shí)確定全乳蛋白作為清潔標(biāo)記物。

進(jìn)一步計(jì)算到設(shè)備物料接觸表面單位面積所允許的殘留量限度。展開(kāi)特殊醫(yī)學(xué)用途嬰兒配方食品物料接觸的設(shè)備表明：篩網(wǎng)（兩面）、輸送管道、混合設(shè)備等，算得設(shè)備接觸表面的面積為300 000 cm2。

計(jì)算1 cm2的全乳蛋白殘留限量=108 mg/300 000 cm2=0.56μg/cm2

除理化指標(biāo)的清潔標(biāo)記物外，清潔驗(yàn)證還需根據(jù)產(chǎn)品要求及GB 29923《食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品企業(yè)良好生產(chǎn)規(guī)范》中附錄B粉狀特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品清潔作業(yè)區(qū)沙門(mén)氏菌、阪崎腸桿菌和其他腸桿菌的環(huán)境監(jiān)控指南等法規(guī)要求確定腸桿菌、阪崎腸桿菌、沙門(mén)氏菌等作為常規(guī)驗(yàn)證指標(biāo)，除以上微生物指標(biāo)目視被普遍采用作為清潔驗(yàn)證的指標(biāo)。常規(guī)驗(yàn)證指標(biāo)限量、確定依據(jù)見(jiàn)表2常規(guī)驗(yàn)證指標(biāo)限量、確定依據(jù)。

表2 常規(guī)驗(yàn)證指標(biāo)限量、確定依據(jù)

3.2.2 取樣方法和取樣方法的驗(yàn)證

取樣方法的確定可參照擦拭法，擦拭的溶解液需考慮標(biāo)記物的溶解性及殘留。

取樣方法驗(yàn)證需驗(yàn)證其取樣回收率、不同取樣次數(shù)間的取樣相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD），《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南（2003）》第三篇檢驗(yàn)方法和清潔驗(yàn)證、無(wú)菌保證第二章清潔驗(yàn)證中“取樣回收率和檢驗(yàn)方法回收率在內(nèi)的綜合回收率一般不低于50%，多次取樣回收率的RSD不大于20%。采用《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南》（2003版）擦拭取樣操作規(guī)程，取擦拭面積100 cm2。

3.2.3 滿足清潔標(biāo)記物最低限度的檢測(cè)方法的建立及方法學(xué)驗(yàn)證

結(jié)合3.2.1和3.2.2計(jì)算檢測(cè)方法的檢出限限度：

擦拭面積100 cm2允許的殘留量=0.56μg/cm2×100 cm2=56μg

擦拭棉簽潤(rùn)濕、溶解的溶液為5 mL，計(jì)算溶解液允許檢出限量：

56 ug/5 mL=11.2×10-6g/mL。

結(jié)合考慮取樣方法回收率，按最差條件50%計(jì)算溶液允許檢出限量：

11.2 ×10-6×50%=5.6×10-6g/mL

要求檢測(cè)方法的靈敏度應(yīng)高于5.6×10-6g/mL，拜發(fā)全奶蛋白檢驗(yàn)試劑盒(R 4652)測(cè)定其全奶蛋白含量的最低檢測(cè)限為2.5×10-6g/mL，滿足檢測(cè)要求。但需對(duì)該試劑盒檢測(cè)方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，通常包括專(zhuān)屬性、靈敏度、檢測(cè)限、精密度、線性范圍、回收率實(shí)驗(yàn)等，通常要求線性范圍應(yīng)達(dá)到清潔標(biāo)記物限度的50%～150%，精密度RSD≤10%。

常規(guī)驗(yàn)證指標(biāo)已經(jīng)有較成熟的取樣和檢測(cè)方法，常規(guī)驗(yàn)證指標(biāo)的取樣、檢測(cè)方法見(jiàn)表3清潔驗(yàn)證常規(guī)指標(biāo)取樣、檢測(cè)方法。

表3 清潔驗(yàn)證常規(guī)指標(biāo)取樣、檢測(cè)方法

設(shè)備表面微生物的檢測(cè)可采用ATP（三磷酸腺苷）生物發(fā)光法快速檢測(cè)和微生物平板計(jì)數(shù)相結(jié)合的方式，并對(duì)兩種檢測(cè)方法進(jìn)行比對(duì)，通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析方法，制定適合特殊醫(yī)學(xué)用途嬰兒配方食品生產(chǎn)線清潔驗(yàn)證的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)限制。日常監(jiān)控可以采用ATP（三磷酸腺苷）生物發(fā)光法快速檢測(cè)，快速判定清潔效果，結(jié)合定期的平板計(jì)數(shù)檢測(cè)，提高日常監(jiān)控效率，降低成本。

驗(yàn)證樣品需按驗(yàn)證方案上規(guī)定的方法進(jìn)行檢測(cè)，以使檢測(cè)結(jié)果的靈敏度和精確度滿足要求。

3.2.4 驗(yàn)證取樣點(diǎn)和取樣時(shí)間的確定

驗(yàn)證取樣是驗(yàn)證是否成功的關(guān)鍵，取樣要確保三個(gè)正確即時(shí)間、位置、方法。驗(yàn)證方案制定批準(zhǔn)后，對(duì)驗(yàn)證相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)，考核培訓(xùn)的效果，確保驗(yàn)證計(jì)劃的有效實(shí)施及驗(yàn)證結(jié)果的準(zhǔn)確性。驗(yàn)證取樣需嚴(yán)格按照驗(yàn)證方案規(guī)定的取樣時(shí)間點(diǎn)、取樣位置及方法進(jìn)行取樣，以確保驗(yàn)證結(jié)果具有代表性。

特殊醫(yī)學(xué)用途嬰兒配方食品干法生產(chǎn)的設(shè)備主要有殺菌隧道、微負(fù)壓稱(chēng)量室、稱(chēng)量臺(tái)、投料站、篩網(wǎng)、暫存?zhèn)}、混合設(shè)備、自動(dòng)計(jì)量包裝機(jī)等，最差清點(diǎn)的確定要基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上，根據(jù)設(shè)備的結(jié)構(gòu)，選擇不平、有銜接、難清洗點(diǎn)、和產(chǎn)品直接接觸的點(diǎn)作為最難清潔取樣點(diǎn)。一般驗(yàn)證取樣點(diǎn)有篩網(wǎng)、混合設(shè)備混合漿和中心軸交界處、輸送螺桿、自動(dòng)計(jì)量包裝機(jī)的料斗底部和螺桿交界處等。

企業(yè)可以結(jié)合以往類(lèi)似產(chǎn)品清潔驗(yàn)證檢測(cè)的情況，選擇出現(xiàn)不合格幾率較高，或檢測(cè)值偏高的點(diǎn)作為最差取樣點(diǎn)，一般開(kāi)始驗(yàn)證的時(shí)候取樣點(diǎn)要相對(duì)較多，后續(xù)根據(jù)實(shí)際驗(yàn)證的結(jié)果，對(duì)表現(xiàn)一直較好的取樣點(diǎn)進(jìn)行刪減或減少頻率。

清潔時(shí)間需規(guī)定連續(xù)生產(chǎn)的最長(zhǎng)周期、生產(chǎn)完成后至開(kāi)始清潔的最長(zhǎng)時(shí)間間隔、已清潔設(shè)備最長(zhǎng)的保存時(shí)限。應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)需要結(jié)合以往其余產(chǎn)品生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，預(yù)先設(shè)定一個(gè)最長(zhǎng)生產(chǎn)周期以及生產(chǎn)時(shí)間結(jié)束后至開(kāi)始清潔的時(shí)間間隔，在最差產(chǎn)品生產(chǎn)最長(zhǎng)生產(chǎn)周期后，維持車(chē)間的空氣潔凈度，放置生產(chǎn)結(jié)束后至開(kāi)始清潔最長(zhǎng)的時(shí)間間隔，按清潔操作規(guī)程進(jìn)行清潔，清潔完成作為最差取樣時(shí)間點(diǎn)。已清潔設(shè)備最長(zhǎng)的保存時(shí)限可在上次取樣后放置預(yù)設(shè)定的時(shí)間，進(jìn)行取樣驗(yàn)證，因清潔后至下次在生產(chǎn)最長(zhǎng)時(shí)間主要是要考慮微生物的生長(zhǎng)，取樣可只檢微生物指標(biāo)。

在驗(yàn)證時(shí)能在最差取樣時(shí)間點(diǎn)取樣驗(yàn)證能省卻很多的驗(yàn)證，但往往由于生產(chǎn)的安排、產(chǎn)量的限制等原因不能在最差取樣時(shí)間點(diǎn)時(shí)進(jìn)行取樣，此時(shí)只能在合理的前提下進(jìn)行安排，在后續(xù)出現(xiàn)更差時(shí)間點(diǎn)時(shí)經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行補(bǔ)充驗(yàn)證。

3.2.5 清潔驗(yàn)證方案

清潔驗(yàn)證方案準(zhǔn)備工作完成后便可結(jié)合清潔驗(yàn)證規(guī)程、生產(chǎn)工藝流程等制定驗(yàn)證方案，驗(yàn)證方案內(nèi)容包括：

①驗(yàn)證目的：明確待驗(yàn)證的設(shè)備和清潔方法；

②清潔操作規(guī)程：以列表的方式列出相關(guān)設(shè)備的清潔操作規(guī)程，明確各設(shè)備所采用的清潔操作規(guī)程，確保在清潔的過(guò)程中按指定的清潔操作規(guī)程進(jìn)行清潔；

③驗(yàn)證成員：列出參加驗(yàn)證人員名單，說(shuō)明所屬部門(mén)和職位，驗(yàn)證人員一般需包含生產(chǎn)、品控、檢測(cè)、技術(shù)各部門(mén)至少一個(gè)人員，明確相關(guān)人員的培訓(xùn)要求，以便后續(xù)進(jìn)行對(duì)應(yīng)的培訓(xùn)，確保驗(yàn)證的有效開(kāi)展；

④驗(yàn)證取樣位置及方法：用圖示或文字的方法明確取樣位置和方法，避免出現(xiàn)取樣偏差；

⑤驗(yàn)證指標(biāo)、限度及對(duì)應(yīng)的檢測(cè)方法：建議以列表的方式列出各驗(yàn)證指標(biāo)、對(duì)應(yīng)的限度以及檢測(cè)方法，以便后續(xù)按要求進(jìn)行檢測(cè)、判定；

⑥驗(yàn)證的次數(shù)：一般要求連續(xù)驗(yàn)證三次；

⑦偏差分析：提出出現(xiàn)偏差時(shí)的分析及處理要求。

3.2.6 驗(yàn)證報(bào)告

驗(yàn)證方案制定后，經(jīng)培訓(xùn)、實(shí)施、檢測(cè)。樣品檢測(cè)完成后對(duì)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行分析總結(jié)，并對(duì)出現(xiàn)的偏差進(jìn)行分析、判定。驗(yàn)證結(jié)果的輸出應(yīng)該是階段性的，一般建議一次驗(yàn)證結(jié)束后先進(jìn)行總結(jié)，以確定是否需要完善清潔操作規(guī)程、驗(yàn)證方案等。

如出現(xiàn)超限值的情況，需從驗(yàn)證過(guò)程、驗(yàn)證方案限度制定的合理性及考慮清潔操作規(guī)程可改進(jìn)的可能性等多方面進(jìn)行分析，當(dāng)確定驗(yàn)證過(guò)程無(wú)問(wèn)題、限值合理、清潔操作規(guī)程無(wú)再改進(jìn)的空間，則需在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上確定某個(gè)產(chǎn)品如乳蛋白深度水解嬰兒配方食品和無(wú)乳糖或低乳糖嬰兒配方食品生產(chǎn)的合理性，考慮采用另一種方式生產(chǎn)。

3.3 有效清潔的持續(xù)

確認(rèn)和驗(yàn)證不是一次性的行為。首次確認(rèn)或驗(yàn)證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果[4]。由3.1和3.2的論述可知清潔操作規(guī)程和驗(yàn)證有效清潔實(shí)施的開(kāi)始、關(guān)鍵，但有效清潔的實(shí)施是一個(gè)持續(xù)的過(guò)程，開(kāi)發(fā)的過(guò)程固然重要，后續(xù)的維護(hù)同樣重要，工廠相關(guān)人員需積極統(tǒng)計(jì)應(yīng)用清潔驗(yàn)證的結(jié)果，根據(jù)結(jié)果對(duì)清潔操作規(guī)程進(jìn)行修訂完善，并在參考清潔驗(yàn)證結(jié)果、參照法規(guī)要求的基礎(chǔ)上經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定清潔效果監(jiān)控計(jì)劃和定期驗(yàn)證計(jì)劃，定期統(tǒng)計(jì)分析監(jiān)控、驗(yàn)證結(jié)果結(jié)合產(chǎn)品質(zhì)量控制情況，修訂、完善清潔操作規(guī)程、監(jiān)控計(jì)劃、驗(yàn)證方案，以此讓清潔效果持續(xù)有效并處于一種良性循環(huán)。

4 討 論

特殊醫(yī)學(xué)用途嬰兒配方食品適用的對(duì)象為患有不同特殊醫(yī)學(xué)狀況的嬰兒。不同產(chǎn)品間具有明顯差異，如乳糖、牛奶蛋白、苯丙氨酸等于早產(chǎn)/低出生體重嬰兒配方是必須的營(yíng)養(yǎng)素組成，但卻分別是無(wú)乳糖配方、乳蛋白深度水解配方/氨基酸配方、氨基酸代謝障礙配方（苯丙酮尿癥）的限制營(yíng)養(yǎng)素。因此交叉污染是影響共線生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵點(diǎn)，如不能有效實(shí)施清潔驗(yàn)證，將會(huì)直接影響患有特殊醫(yī)學(xué)狀況嬰兒的生長(zhǎng)發(fā)育，甚至危害其健康。所以為了進(jìn)行持續(xù)有效清潔，引用藥品的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，貫穿開(kāi)發(fā)、轉(zhuǎn)移、驗(yàn)證、持續(xù)等各階段，保證有效清潔開(kāi)發(fā)、轉(zhuǎn)移、驗(yàn)證、持續(xù)各階段的科學(xué)性、合理性、有效性。在生產(chǎn)時(shí)可采用階段性生產(chǎn)方式生產(chǎn)，即在共用生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，在一段時(shí)間內(nèi)集中生產(chǎn)某一產(chǎn)品，再對(duì)相應(yīng)的共用生產(chǎn)區(qū)、設(shè)施、設(shè)備、工器具等進(jìn)行徹底清潔，更換生產(chǎn)另一種產(chǎn)品的方式[4]，從而有效避免交叉污染。在增加或減少共線、同區(qū)域生產(chǎn)產(chǎn)品時(shí)，需根據(jù)產(chǎn)品特性重新進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定是否需要修訂清潔操作規(guī)程、驗(yàn)證方案，以及驗(yàn)證的深度、廣度等，從而保證清潔的有效性，確保有效防止污染和交叉污染。