李應(yīng)婷，苗雨青*

（江蘇省鹽城市第一人民醫(yī)院，1.藥劑科；2.血液科，江蘇 鹽城 224001）

周圍神經(jīng)病變（PN）是硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）過程中常見的并發(fā)癥之一，約40～60%的患者在病程中會出現(xiàn)疼痛或痛覺異常等神經(jīng)病變[1]。PN級別越高，患者疼痛越明顯，其睡眠和總體生命質(zhì)量所受影響越嚴重。目前臨床上尚無標準治療方案，主要為預(yù)防性治療。一旦發(fā)生PN，目前臨床上主要使用神經(jīng)保護劑，如B族維生素等，僅能改善小部分患者的臨床癥狀。PN更多見于糖尿病及帶狀皰疹患者，對于糖尿病周圍神經(jīng)痛及帶狀皰疹后神經(jīng)痛等，普瑞巴林因其療效好、副作用小，已經(jīng)明確寫入中國的相關(guān)專家共識[3,4]。對于MM相關(guān)PN，中國的專家共識雖然已經(jīng)建議加用普瑞巴林治療[2]，但臨床相關(guān)報道較少。為此我們進行了普瑞巴林緩解硼替佐米治療MM相關(guān)性PN臨床研究，對其有效性及安全性進行了系統(tǒng)的分析，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取我院于2017年1月～2018年12月確診的18例多發(fā)性骨髓瘤患者，多發(fā)性骨髓瘤的診斷及分期均參照沈悌等主編的《血液病診斷及療效標準》（第4版），其中男11例，女7例，平均年齡69.2歲。18例患者中IgG型13例，IgA型3例和輕鏈型2例，2例；初診時臨床分期：ⅢA期7例，ⅢB期4例，ⅡA期5例，ⅠB期2例。所有患者常規(guī)接受硼替佐米（（1.3 mg/m2，d1、4、8、11））+地塞米松（20 mg，d1～2、4～5、8～9、11～12）為基礎(chǔ)的治療方案，其中12例聯(lián)合環(huán)磷酰胺（300 mg/m2d1、8、15）治療。所有患者常規(guī)使用復(fù)合維生素B等營養(yǎng)神經(jīng)治療，但效果不佳。

1.2 硼替佐米治療MM相關(guān)性周圍神經(jīng)病變的診斷標準

參照多發(fā)性骨髓瘤周圍神經(jīng)病變診療中國專家共識（2015年版）[2]，符合以下4條標準即可明確診斷：（1）明確的MM病史；（2）診斷MM時無相關(guān)臨床癥狀和體征；3）硼替佐米治療后出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀和體征；（3）以下神經(jīng)系統(tǒng)檢查的4個方面中任何1項或1項以上異常：①感覺神經(jīng)檢查（痛覺、溫度覺、觸覺、振動覺等）；②運動神經(jīng)檢查（肌力、踝反射、橈反射等）；③自主神經(jīng)相關(guān)檢查（發(fā)汗試驗、心眼試驗、皮膚劃痕試驗等）；④神經(jīng)電生理檢查中NCV有1項或1項以上減慢。

1.3 給藥方案

在多發(fā)性骨髓瘤本病治療及營養(yǎng)神經(jīng)等治療基礎(chǔ)上，加用普瑞巴林膠囊（75 mg/片）口服治療。具體使用方法為：從小劑量開始，75 mg每日2次，如3天后癥狀不能緩解，從第4天開始劑量加倍。根據(jù)患者對普瑞巴林的應(yīng)答和耐受性，日劑量可最大增至600 mg。但普瑞巴林主要由腎臟排泄，部分腎功能不全患者應(yīng)調(diào)整劑量（根據(jù)說明書調(diào)整）。對所有觀察對象按美國國立癌癥研究所常見不良時間標準的第4版（NCI CTCAE，version 4.0）對B-PN嚴重程度進行分級[5]。用藥前對患者進行周圍神經(jīng)病變進行分級并記錄評估結(jié)果；用2周藥后評估并記錄評估結(jié)果。見表1。

表1 NCI-CTC AE 4.0版本周圍神經(jīng)病變的分級

1.4 療效標準

患者癥狀體征好轉(zhuǎn)或按NCI-CTCAE版本4.0醫(yī)生進行評估病情改善情況，如神經(jīng)痛分級下降一個等級或以上視為普瑞巴林治療有效；若無癥狀體征或分級改善，則判定為無效。

2 結(jié) 果

2.1 療效

治療后全部患者神經(jīng)癥狀較前減輕，8例3級和5例2級神經(jīng)病變者，經(jīng)治療后重新分級為1級；3例3級神級病變者為2級；2例3級神經(jīng)病變患者僅獲得稍微改善，總有效率100%。見表2。

表2 普瑞巴林使用前后患者周圍神經(jīng)病變的分級（n）

2.2 不良反應(yīng)

普瑞巴林治療后有6例出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)，主要包括：惡心2例次，頭昏、頭暈2例次，便秘1例次，皮膚瘙癢1例次，不良反應(yīng)發(fā)生率為33.3%，但均可耐受。所有患者均未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)。

3 討 論

MM是血液系統(tǒng)常見腫瘤之一，其預(yù)后不佳，且發(fā)病率呈逐漸上升趨勢。近年來由于硼替佐米等新藥的應(yīng)用，MM的緩解率得到明顯提高，MM患者的生存期較前明顯延長。但是硼替佐米使用導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病變（PN）為臨床上不可忽視的臨床并發(fā)癥。40-60%患者使用硼替佐米后[1]，出現(xiàn)程度不一的神經(jīng)毒性，病變主要表現(xiàn)在四肢遠端，從遠端向近端發(fā)展，呈襪套狀分布，具體可表現(xiàn)為：麻木、冷熱感、肌肉痙攣、針刺感及痛覺過敏等。PN的出現(xiàn)會影響患者的生活質(zhì)量，嚴重者需停止硼替佐米的治療[2]。目前臨床上治療方法主要為營養(yǎng)神經(jīng)及神經(jīng)保護劑，大部分患者有效，但小部分患者療效欠佳，導(dǎo)致患者依從性差，最終減少硼替佐米劑量或停藥，多發(fā)性骨髓瘤的本病得不到控制。

普瑞巴林是一種加巴噴丁類藥物，系第二代鈣離子通道調(diào)節(jié)劑，能阻斷電壓依賴性鈣通道，減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。早在2004年被美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于糖尿病神經(jīng)病變和皰疹后神經(jīng)痛[3,4]；中國專家亦推薦用于硼替佐米相關(guān)的PN的治療措施之一[2]。普瑞巴林主要適用于周圍神經(jīng)痛的治療，對中樞神經(jīng)性疼痛效果不佳。在以往的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，使用普瑞巴林后，不但能減輕患者的神經(jīng)痛，而且可以改善患者的睡眠質(zhì)量，不良反應(yīng)輕微，均可耐受[6]。

基于上述報道，本研究使用普瑞巴林治療硼替佐米相關(guān)的周圍神經(jīng)病變。研究發(fā)現(xiàn)，使用普瑞巴林前，13例患者發(fā)生3級神經(jīng)毒性，5例患者發(fā)生2級神經(jīng)毒性，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量差，不能進一步本病治療。使用普瑞巴林后，該群患者的周圍神經(jīng)病變的等級明顯降低，僅2例發(fā)生3級神經(jīng)毒性，3例發(fā)生2級神經(jīng)毒性。所有患者均未發(fā)現(xiàn)明顯不能耐受的毒副作用。普瑞巴林的應(yīng)用不僅緩解了硼替佐米治療MM相關(guān)性PN患者的癥狀，改善了患者的生活質(zhì)量，而且提高了患者的依從性，使得MM患者不會因此而中斷治療，因此值得臨床進一步推廣應(yīng)用。但其相關(guān)的作用機制尚未完全明確，有待于進一步深入研究。