淮南市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽 淮南 232007

肌張力異常增高是腦卒中后常見的臨床癥候群，并常伴有不同程度的肢體疼痛，是影響偏癱患者肢體功能鍛煉的主要障礙。被動(dòng)運(yùn)動(dòng)雖可暫時(shí)降低肌張力，但仍不能滿足肢體功能鍛煉的需要。肌松藥對(duì)增高的肌張力有一定的療效，但其療效并不顯著，還可能引發(fā)嗜睡和乏力等不良反應(yīng)。

A型肉毒毒素是一種有效的抗痙攣藥[1-2]，通過(guò)抑制運(yùn)動(dòng)終板突觸膜對(duì)乙酰膽堿的釋放，產(chǎn)生可逆的局部化學(xué)去神經(jīng)支配作用[3]。目前，A型肉毒毒素已被成功應(yīng)用于多種頭頸部肌張力障礙疾病的治療，可以松弛肌肉、降低肌張力以及改善肢體痙攣和姿勢(shì)異常，對(duì)肌張力顯著增高所致的肢體痙攣和姿勢(shì)控制異常顯示出較好的療效[4-6]。

本課題組在肌電圖導(dǎo)引下采用局部肌內(nèi)注射A型肉毒毒素輔助治療腦卒中后肢體痙攣患者，并評(píng)估A型肉毒毒素治療后患者肌張力和生活質(zhì)量的改善情況以及治療有效率，旨在為腦卒中后肢體痙攣患者的康復(fù)治療提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及分組

1.1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有顱腦計(jì)算機(jī)斷層成像或磁共振成像證據(jù)，均符合《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》[7]腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）發(fā)生腦卒中后痙攣性偏癱；（3）意識(shí)清楚，可以配合治療；（4）自愿簽署知情同意書。

病例排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有重度腦卒中，生活自理或恢復(fù)基本生活無(wú)望；（2）靶肌肉固定攣縮；（3）伴有其他肌肉疾病或可導(dǎo)致靶肌肉失能的其他重大疾病（如風(fēng)濕性疾?。?；（4）注射局部有創(chuàng)傷或感染；（5）合并重度癡呆；（6）患有嚴(yán)重的心肺腎疾病或內(nèi)分泌疾??；（7）對(duì)肉毒毒素及肉毒毒素制劑中的其他成分過(guò)敏。

1.1.2 研究對(duì)象

2013年1月—2016年7月在淮南市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科接受治療的96例腦卒中后痙攣性偏癱患者符合病例選擇標(biāo)準(zhǔn)。96例患者中，男性53例、女性43例；中位年齡為55歲（范圍：37～76歲）；腦出血25例，腦梗死71例；腦卒中病程為3～24個(gè)月。

1.1.3 研究分組

按照痙攣程度較為嚴(yán)重的上肢或下肢的Fugl-Meyer評(píng)定（Fugl-Meyer Assessment，F(xiàn)MA）量表評(píng)分結(jié)果，將患者分為上肢A組、B組和C組以及下肢A組、B組和C組。上肢A組26例：FMA量表評(píng)分≥51分；上肢B組21例：FMA量表評(píng)分為34～50分；上肢C組9例：FMA量表評(píng)分≤33分。下肢A組25例：FMA量表評(píng)分≥23分；下肢B組12例：FMA量表評(píng)分為17～22分；下肢C組3例：FMA量表評(píng)分≤16分。

1.2 治療方法

1.2.1 肌電圖導(dǎo)引下確定治療靶肌肉

采用英國(guó)MedelecSynergy肌電誘發(fā)電位儀，檢查上肢的肱二頭肌、肱三頭肌、旋前肌、尺側(cè)腕屈肌和橈側(cè)腕屈肌以及下肢的股四頭肌、腓腸肌和脛骨后肌。在功能位肌肉充分放松后，采用肌電圖記錄痙攣肢體的運(yùn)動(dòng)單元電位數(shù)。單發(fā)的定義為記錄的運(yùn)動(dòng)單元電位數(shù)＞0～＜5個(gè)/min；頻發(fā)的定義為記錄的運(yùn)動(dòng)單元電位數(shù)≥5個(gè)/min。根據(jù)肌電圖檢查結(jié)果確定治療靶肌肉。

1.2.2 局部肌內(nèi)注射A型肉毒毒素方法

使用冷凍干燥的A型肉毒毒素結(jié)晶（蘭州生物制品研究所生產(chǎn)，每安瓿含A型肉毒毒素100 U，每U相當(dāng)于0.04 ng A型肉毒毒素）。將A型肉毒毒素100 U溶于0.9%氯化鈉溶液4 mL中（25 U/mL），即配即用。

按照《肉毒毒素治療成人肢體痙攣狀態(tài)中國(guó)指南（2015）》[8]以及《A型肉毒毒素治療成人肌痙攣用歐洲共識(shí)》[9]的治療方法，根據(jù)肌電圖檢查結(jié)果確定A型肉毒毒素注射部位以及注射總劑量和各靶肌肉的分配治療劑量。每一個(gè)注射點(diǎn)注射A型肉毒毒素5 U，注射點(diǎn)之間間隔2 cm；上肢或下肢的注射總劑量均為150～200 U；每一例患者的總注射劑量≤400 U，均一次性完成治療。

1.2.3 肢體功能訓(xùn)練

在局部肌內(nèi)注射A型肉毒毒素后第3天開始，由康復(fù)訓(xùn)練師親自或指導(dǎo)家屬對(duì)患者進(jìn)行肢體功能訓(xùn)練。肢體功能訓(xùn)練方法包括Bobath療法、本體神經(jīng)肌肉促進(jìn)技術(shù)和運(yùn)動(dòng)再學(xué)習(xí)等運(yùn)動(dòng)功能訓(xùn)練方法，同時(shí)給予拮抗肌肌力訓(xùn)練以及屈伸肌協(xié)調(diào)及控制訓(xùn)練。肢體功能訓(xùn)練每次持續(xù)時(shí)間為45 min，2 次 /d，6 d/ 周；共治療 4 周。

1.4 療效評(píng)估

分別于治療前以及治療后1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月，由2名對(duì)本研究不知情的神經(jīng)內(nèi)科副主任醫(yī)師以上級(jí)別的資深醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行隨訪，包括癥狀和體征檢查、電生理檢查和攝像記錄，并進(jìn)行療效評(píng)估，觀察不良反應(yīng)。

1.4.1 肌張力評(píng)估

采用改良Ashworth量表[10]評(píng)估治療前后肌張力的變化，0、1＋、2、3和4級(jí)分別計(jì)為0、1、2、3和4分。對(duì)上肢和下肢分別進(jìn)行評(píng)估：（1）恢復(fù)正常，肌張力降至0級(jí)；（2）顯效，肌張力較治療前降低≥2級(jí)；（3）有效，肌張力較治療前降低1級(jí)；（4）無(wú)效，肌張力無(wú)變化或增高?？傦@效率＝病例數(shù)顯效＋有效/總病例數(shù)×100%?？傆行剩讲±龜?shù)有效＋顯效＋恢復(fù)正常/總病例數(shù)×100%。

1.4.2 肢體運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估

采用FMA量表分別對(duì)上肢和下肢進(jìn)行運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估。上肢：（1）嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)障礙，≤33分；（2）明顯運(yùn)動(dòng)障礙，34～50分；（3）中度運(yùn)動(dòng)障礙，51～60分；（4）輕度運(yùn)動(dòng)障礙，61～65分。下肢：（1）嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)障礙，≤16分；（2）明顯運(yùn)動(dòng)障礙，17～22分；（3）中度運(yùn)動(dòng)障礙，23～28分；（4）輕度運(yùn)動(dòng)障礙，29～33分。

1.4.3 日常生活活動(dòng)能力評(píng)估

采用改良Barthel指數(shù)評(píng)估日常生活活動(dòng)能力，滿分為100分，評(píng)分越高代表患者的日常生活活動(dòng)能力越好。

1.4.4 生活質(zhì)量評(píng)估

采用世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測(cè)定量表中文版[11]評(píng)估生活質(zhì)量，該量表由26個(gè)條目組成，分為生理、心理、社會(huì)關(guān)系和環(huán)境4個(gè)領(lǐng)域，每一個(gè)條目被賦予1～5分。評(píng)分越高，代表生活質(zhì)量越好。

1.4.5 情緒評(píng)估

采用抑郁自評(píng)量表和焦慮自評(píng)量表進(jìn)行情緒評(píng)估。按中國(guó)常模[12]，抑郁自評(píng)量表評(píng)分＜53分為正常，53～62分為輕度抑郁，63～72分為中度抑郁，＞72分為重度抑郁；焦慮自評(píng)量表評(píng)分＜50分為正常，50～60分為輕度焦慮，61～70分為中度焦慮，＞70分為重度焦慮?；颊哂心芰ψ约洪喿x量表時(shí)，可由本人填寫問卷或回答，否則由評(píng)估者幫助其閱讀量表及填寫問卷。

1.4.6 肌電圖檢查

采用肌電圖檢查治療后靜息時(shí)自發(fā)電位，自發(fā)電位活動(dòng)較治療前減少，說(shuō)明治療有效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 基線資料的比較

A組、B組和C組的性別、年齡、病程及腦卒中類型等基本資料的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

2.2 肌張力改善結(jié)果

96例患者均按研究設(shè)計(jì)完成治療和隨訪。治療后1個(gè)月，A組上肢或下肢肌張力恢復(fù)正常39例、顯效3例、有效3例、無(wú)效6例；B組上肢或下肢肌張力恢復(fù)正常14例、顯效7例、有效8例、無(wú)效4例；C組上肢或下肢肌張力恢復(fù)正常0例、顯效3例、有效5例、無(wú)效4例。治療后3個(gè)月，A組上肢或下肢肌張力恢復(fù)正常45例、顯效2例、有效3例、無(wú)效1例；B組上肢或下肢肌張力恢復(fù)正常17例、顯效7例、有效7例、無(wú)效2例；C組上肢或下肢肌張力恢復(fù)正常0例、顯效4例、有效5例、無(wú)效3例。治療后6個(gè)月，A組上肢或下肢肌張力恢復(fù)正常45例、顯效2例、有效4例、無(wú)效0例；B組上肢或下肢肌張力恢復(fù)正常21例、顯效7例、有效3例、無(wú)效2例；C組上肢或下肢肌張力恢復(fù)正常1例、顯效4例、有效5例、無(wú)效2例。

治療后1個(gè)月，A組、B組和C組的總顯效率分別為82.4%、63.6%和25.0%，總有效率分別為88.2%、87.9%和66.7%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后3個(gè)月，A組、B組和C組的總顯效率分別為92.2%、72.7%和33.3%，總有效率分別為98.0%、94.0%和75.0%，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后6個(gè)月，A組、B組和C組的總顯效率分別為92.2%、84.8%和41.7%，總有效率分別為100%、93.9%和83.3%，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 肢體運(yùn)動(dòng)功能改善結(jié)果

A組和B組治療后1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月FAM量表評(píng)分均較治療前明顯改善（P＜0.05），但C組治療前后的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。A組由輕至中度運(yùn)動(dòng)障礙恢復(fù)至基本正常；B組由嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)障礙恢復(fù)至明顯運(yùn)動(dòng)障礙；C組仍維持嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)障礙。

2.4 日常生活活動(dòng)能力改善結(jié)果

96例患者治療后1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月的改良Barthel指數(shù)評(píng)分均較治療前無(wú)顯著改善（P＞0.05，表3）。

2.5 生活質(zhì)量改善結(jié)果

除環(huán)境評(píng)分以外，96例患者治療后1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月的世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測(cè)定量表生理、心理和社會(huì)關(guān)系評(píng)分均較治療前顯著增加（P＜0.05，表4）。

2.6 情緒改善結(jié)果

96例患者治療后1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月的抑郁自評(píng)量表評(píng)分和焦慮自評(píng)量表評(píng)分均較治療前顯著下降（P＜0.05，表5）。

2.7 肌電圖檢查

A組和B組治療后1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月的靜息時(shí)自發(fā)電位活動(dòng)均較治療前明顯減少，但C組治療后1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月的靜息時(shí)自發(fā)電位活動(dòng)較治療前無(wú)明顯變化，見表6。

2.8 不良反應(yīng)

局部肌內(nèi)注射A型肉毒毒素后7 d內(nèi)，部分患者自覺乏力，未予特別處理；7 d后，乏力感自行緩解。1例患者因注射A型肉毒毒素引發(fā)輕度過(guò)敏，1例患者在注射局部出現(xiàn)硬結(jié)。未發(fā)生注射部位感染。

表1 A組、B組和C組基本資料的比較（n）

表2 FMA量表評(píng)分（± s）

表2 FMA量表評(píng)分（± s）

注：*與治療前比較，*P＜0.05。

上肢評(píng)估時(shí)間B組（21例） C組（9例） A組（25例）下肢A組（26例）B組（12例） C組（3例）治療前 53.21士2.15 24.32士3.26 11.25士2.10 26.15士1.53 16.11士2.93 0.0士0.0治療后1個(gè)月 60.35士1.51* 39.10士2.23* 12.05士2.05 33.16士1.06* 20.95士3.75* 0.0士0.0治療后3個(gè)月 62.35士3.01* 42.12士2.34* 12.28士3.23 33.45士2.14* 23.45士2.20* 0.0士0.0治療后6個(gè)月 64.10士2.56* 43.09士1.89* 12.34士2.03 33.89士2.08* 24.12士1.97* 0.0士0.0

表3 治療前后改良Barthel指數(shù)評(píng)分的比較[± s（96例）]

表3 治療前后改良Barthel指數(shù)評(píng)分的比較[± s（96例）]

評(píng)估指標(biāo) 治療前 治療后1個(gè)月 治療后3個(gè)月 治療后6個(gè)月改良Barthel指數(shù)評(píng)分 69.00士23.34 70.00士19.87 73.00士25.23 75.00士21.08

表4 治療前后世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測(cè)定量表評(píng)分的比較[± s（96例）]

表4 治療前后世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測(cè)定量表評(píng)分的比較[± s（96例）]

注：*與治療前比較，*P＜0.05。

領(lǐng)域 治療前 治療后1個(gè)月 治療后3個(gè)月 治療后6個(gè)月生理 11.9士1.5 13.5士1.7* 15.1士2.3* 16.2士2.5*心理 12.1士1.4 13.2士1.5* 14.3士2.0* 14.4士2.1*社會(huì)關(guān)系 12.3士1.8 13.9士2.1* 15.7士2.2* 15.5士2.1*環(huán)境 13.1士1.9 14.2士2.0 16.1士2.3 15.3士2.1

表5 治療前后抑郁自評(píng)量表評(píng)分和焦慮自評(píng)量表評(píng)分的比較[± s（96例）]

表5 治療前后抑郁自評(píng)量表評(píng)分和焦慮自評(píng)量表評(píng)分的比較[± s（96例）]

注：*與治療前比較，*P＜0.05。

治療后1個(gè)月 治療后3個(gè)月 治療后6個(gè)月抑郁自評(píng)量表評(píng)分 5 9.1士9.5 4 5.1士7.8* 3 7.5士7.1* 3 8.5士6.5*焦慮自評(píng)量表評(píng)分 6 0.9士1 1.1 4 5.3士7.5* 3 7.1士7.2* 3 5.1士7.1*情緒量表評(píng)分 治療前

表6 治療前后肌電圖靜息時(shí)自發(fā)電位活動(dòng)的比較（n）

3 討 論

A型肉毒毒素的作用機(jī)制是通過(guò)酶效應(yīng)阻滯突觸前膜乙酰膽堿囊泡的量子性釋放，故其化學(xué)性去神經(jīng)作用可引起肌肉松弛，迅速緩解或消除肌肉痙攣及相關(guān)癥狀，但不足以完全阻滯隨意收縮，因?yàn)楦呋顒?dòng)水平的神經(jīng)肌肉接頭更易被阻滯。注射A型肉毒毒素后一般于2～3 d見效，部分患者可在注射后數(shù)小時(shí)內(nèi)即見效，療效持續(xù)時(shí)間一般約6個(gè)月；此后，經(jīng)軸突末端的芽生作用和突觸前膜蛋白逆轉(zhuǎn)而恢復(fù)神經(jīng)-肌肉接點(diǎn)的介質(zhì)傳遞功能，肌肉再次發(fā)生痙攣。

國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究顯示，A型肉毒毒素能夠顯著改善腦卒中后患者的肢體痙攣[13-14]。本研究結(jié)果顯示，局部肌內(nèi)注射A型肉毒毒素后，患者的改良Ashworth量表和FAM量表評(píng)分均較治療前改善，這與國(guó)內(nèi)外研究的結(jié)果類似；但是，對(duì)于嚴(yán)重肢體痙攣患者，其改善作用不顯著，推測(cè)其原因可能涉及2個(gè)方面的因素。第一個(gè)方面，對(duì)于嚴(yán)重肢體痙攣患者，可能需要注射更高劑量的A型肉毒毒素。有研究發(fā)現(xiàn)，給予腦卒中后肢體痙攣患者注射＞400 U A型肉毒毒素可以發(fā)揮更高強(qiáng)度的解痙作用，明顯改善患者肢體功能，療效可靠且安全[15-16]。有研究給予120例肢體痙攣患者注射100～1000 U A型肉毒毒素，并進(jìn)行為期2年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該療法安全且有效。本研究采用的A型肉毒毒素注射劑量不超過(guò)400 U，因此可能對(duì)嚴(yán)重肢體痙攣患者無(wú)法發(fā)揮顯著的治療作用[17-18]。第二個(gè)方面，鑒于本研究的樣本量較小，尤其是嚴(yán)重肢體痙攣患者人數(shù)較少，因而可能導(dǎo)致選擇偏倚，今后有待擴(kuò)大樣本量以進(jìn)一步驗(yàn)證。

研究顯示，A型肉毒毒素治療可以明顯改善腦卒中后肢體痙攣患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量[19-20]。本研究亦發(fā)現(xiàn)，患者治療后的世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測(cè)定量表、抑郁自評(píng)量表和焦慮自評(píng)量表評(píng)分均較治療前降低，表明局部肌內(nèi)注射A型肉毒毒素在改善患者肢體痙攣的同時(shí)，也能夠改善患者的生活質(zhì)量和不良情緒。然而，本研究發(fā)現(xiàn)治療前后改良Barthel指數(shù)評(píng)分無(wú)顯著差異，這與國(guó)內(nèi)一些研究的結(jié)果不完全一致。

目前，A型肉毒毒素治療面肌痙攣和Meige綜合征已取得令人滿意的療效，但對(duì)于痙攣性斜頸、書寫痙攣以及腦卒中后痙攣性偏癱的治療效果仍不甚滿意[21]。在采用A型肉毒毒素注射治療腦卒中后痙攣性偏癱患者時(shí)，應(yīng)準(zhǔn)確選擇痙攣肌群，而在肌電圖導(dǎo)引下確定受累肌群并分配治療劑量可以顯著提高治療效果。腦卒中偏癱患者表現(xiàn)出的肌張力增高和協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)障礙等癥狀主要是由牽張反射失去高級(jí)中樞調(diào)控而處于亢進(jìn)狀態(tài)所致。腦卒中患者的痙攣性肌強(qiáng)直往往呈現(xiàn)出特定的分布特征，表現(xiàn)為上肢以屈肌張力增高為主，而下肢以伸肌張力增高為主。值得注意的是，只要是肌張力增高的肌群，就應(yīng)進(jìn)行治療，如此才能達(dá)到完全改善功能的目的。對(duì)于已取得療效的患者，應(yīng)積極指導(dǎo)其進(jìn)行功能鍛煉以鞏固療效，否則待4～6個(gè)月后藥效消失，患者的運(yùn)動(dòng)功能又將退回治療前狀態(tài)。

綜上所述，局部肌內(nèi)注射A型肉毒毒素治療腦卒中后肢體痙攣的療效顯著；配合有效的康復(fù)訓(xùn)練，可以迅速緩解或消除肌肉痙攣，并能改善生活質(zhì)量和不良情緒。