薛文池　李笑　曹順道　王澤茜　賀春霞

【摘 要】熱休克蛋白90（ Heat shock protein 90，HSP90） 是在遺傳上有高度保守的HSP 成員之一。Hsp90作為一種分子伴侶，在其底物蛋白進(jìn)行正確折疊中起到重要作用，而研究發(fā)現(xiàn)，HSP90 的底物蛋白在腫瘤中存在高表達(dá)，如C-Met，AKT等，HSP90 與腫瘤細(xì)胞的一系列生物學(xué)行為有密切的聯(lián)系，進(jìn)而成為開發(fā)腫瘤藥物的新型靶點。因此對Hsp90 的深入研究，可以促進(jìn)對腫瘤的進(jìn)一步探索，具有十分重要的臨床意義。

【關(guān)鍵詞】熱休克蛋白90;藥物靶點;抗腫瘤

中圖分類號： TQ460.6-18 文獻(xiàn)標(biāo)識碼： A 文章編號： 2095-2457（2019）15-0198-002

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2019.15.094

Research Progress of Hsp90 as a Target for Cancer or Cancer Drugs

XUE Wen-chi LI Xiao CAO Shun-dao WANG Ze-qian HE Chun-xia

（Xian Medical University，Xian Shaanxi 710021，China）

【Abstract】Heat shock protein 90 （HSP90） is one of the genetically highly conserved HSP members. As a molecular chaperone， Hsp90 plays an important role in assisting its substrate proteins to fold correctly. Studies have found that the substrate protein of HSP90 is highly expressed in tumors， such as C-Met， AKT， etc. HSP90 has been related to series biological behaviors oftumor cells are closely， which in turn become a new drug target in the area of oncology drug development. Therefore， intensive research on HSP90 will promote further exploration of tumors， which has very important clinical significance.

【Key words】Heat shock protein 90; Drug target; Anti-tumor

0 前言

癌癥是全球范圍內(nèi)影響人類生命健康的主要疾病之一。在我國，癌癥發(fā)生率和死亡率持續(xù)攀升?，F(xiàn)階段，藥物學(xué)家已經(jīng)在分子水平上對腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有一定的了解。熱休克蛋白（heat shock proteins，HSPs）是身體在應(yīng)激狀態(tài)下合成的一類蛋白質(zhì)[1]。根據(jù)最新發(fā)現(xiàn)，Hsp90 在細(xì)胞中的含量大約為總蛋白含量的1%～2%，同時發(fā)現(xiàn)Hsp90 在腫瘤細(xì)胞中蛋白正確折疊與構(gòu)象成熟發(fā)揮及其重要的作用，發(fā)現(xiàn)在胃癌、乳腺癌、鼻咽癌等腫瘤組織中高度表達(dá)，因此成為腫瘤藥物靶點的重要靶標(biāo)之一。

1 Hsp90 的結(jié)構(gòu)介紹

Hsp90 的結(jié)構(gòu)主要以α-α和β-β同源二聚體的形式存在于細(xì)胞漿內(nèi)，每兩個單體組成一個同源二聚體[2]。單體包括三個結(jié)構(gòu)區(qū)域，分別為N-端、M-端中間域和C-端結(jié)構(gòu)域。人類Hsp90 主要由4種亞型組成，分別為Hsp90α亞型、Hsp90β亞型、TRAP1亞型和Grp94亞型。

2 Hsp90在腫瘤靶向中的進(jìn)展

2.1 Hsp90 靶向抑制劑P7與三陰性乳腺癌

三陰性乳腺癌（TNBCs）是最具爭議的女性惡性腫瘤之一[3]。范姝婕等人[4]發(fā)現(xiàn)Hsp90 靶向抑制劑P7與多西紫杉醇DTX 聯(lián)合干預(yù)48h后，凋亡相關(guān)蛋白 Bcl-2與Bax表達(dá)量的比值有明顯下調(diào)，此研究表明P7與多西紫杉醇聯(lián)合使用可能對腫瘤細(xì)胞的存活具有一定的協(xié)同作用，檢測發(fā)現(xiàn)對細(xì)胞的凋亡率為60.6%，相比于多西紫杉醇單藥組活性更高。

2.2 Hsp90與胃癌

胃癌是危害我國人民健康的重大疾病之一，發(fā)病率位于常見致死癌癥的第2位[5]。研究發(fā)現(xiàn)，Hsp90在胃癌的發(fā)生與轉(zhuǎn)移中有重要作用。胃癌組織中Hsp90的陽性率與正常黏膜組織相比顯著增高。胃癌組織中Hsp90的陽性率與腫瘤分化的程度、侵犯的深度和淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移及TNM分期相關(guān)[6]。

2.3 Hsp90與鼻咽癌

鼻咽癌在全世界的發(fā)病率并不高，但有地域分布特點，其具有強(qiáng)侵襲性，常出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，從而危及患者生命安全，進(jìn)而導(dǎo)致死亡等情況的發(fā)生[7]。龔永謙等人[8]發(fā)現(xiàn)患者組的Hsp90陽性表達(dá)率82.76%比正常組26.67%顯著增高，并發(fā)現(xiàn)蛋白表達(dá)陽性患者N2～N3分期患者百分比、T3～T4分期患者百分比和LVD均高于相應(yīng)陰性患者，差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.4 Hsp90與肺癌

肺癌多年占據(jù)我國惡性腫瘤死亡首位，具有死亡率較高、預(yù)后性較差、且發(fā)病年齡趨于年輕。研究人員通過血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合Ki-67和Hsp90α 進(jìn)而檢測肺癌。結(jié)果發(fā)現(xiàn)[9]肺癌組患者Hsp90α 表達(dá)水平和陽性率均高于對照組，差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）.從而得出血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合Hsp90α 檢測肺癌的檢出率相比于單一指標(biāo)高。

2.5 Hsp90與肝癌

原發(fā)性肝癌是繼肺癌和胃癌之后的全球范圍內(nèi)的第三大惡性腫瘤。常見的是肝細(xì)胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC），發(fā)病率占總發(fā)病率的90%[10]。研究人員發(fā)現(xiàn)[11]，肝癌的發(fā)生風(fēng)險與Hsp90 rs8005905與rs3742429的基因多態(tài)性之間存在差異性。推測出Hsp90 可能是通過SIRT3的表達(dá)而實現(xiàn)的對肝癌細(xì)胞增殖、侵襲以及轉(zhuǎn)移過程的促進(jìn)作用。

2.6 Hsp90與食管鱗癌及食管胃交界部腺癌

食管癌是一種常見的惡性消化道腫瘤。在我國，食管癌在男性患者中的發(fā)病率居惡性腫瘤第4位，女性在第7位[12]。劉世全[13]等人發(fā)現(xiàn)食管鱗癌及食管胃交界部腺癌組織中的Hsp90的陽性表達(dá)率均高于對照組，并發(fā)現(xiàn)在組織中EGFR與Hsp90的表達(dá)成相關(guān)性，且結(jié)果提示Hsp90與腫瘤患者的預(yù)后有關(guān)。

3 總結(jié)與展望

Hsp90在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，因而成為備受關(guān)注的抗腫瘤藥物靶標(biāo)以及抗腫瘤新藥研發(fā)的熱點領(lǐng)域。在近些年來的研究中，有一部分已經(jīng)獲得了比較理想的效果，但是在Hsp90不同亞型的不同療效，臨床試驗中的具體的治療方案，Hsp90的結(jié)構(gòu)高度同源性等問題仍需要進(jìn)一步研究。總之，雖然在Hsp90的研究中仍然有未知的地方，但相信在隨著研究的進(jìn)行，Hsp90在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮的作用將進(jìn)一步明確。

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