蘇曉

摘要：乳腺癌為女性人群中一種常見惡性腫瘤，發(fā)病率呈逐年上升及年輕化趨勢，嚴重威脅患者的生命安全，隨著分子生物研究的深入，靶向藥物治療已成為目前乳腺癌治療的主要方向，靶向藥物可直接作用于病灶，對正常組織與細胞的損害較小，可顯著降低毒副作用。HER2陽性乳腺癌患者以HER2為靶點，常采用曲妥珠單克隆抗體、拉帕替尼治療，可取得良好療效，但其不良反應(yīng)可對治療效果產(chǎn)生制約作用;還可以血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）為靶點，貝伐單抗、索拉菲尼、舒尼替尼、雷莫盧單抗等均具有顯著療效;長鏈非編碼RNA可作為三陰性乳腺腫瘤的新型靶點，通過β-阻斷劑抑制三陰性乳腺腫瘤的生長;此外，HSP、COX-2、PD-1、PD-L1、miRNA亦可作用新型靶點的研究方向。本文就乳腺癌近況、乳腺癌靶向治療藥物、其他新型治療靶點等內(nèi)容綜述如下。

關(guān)鍵詞：乳腺癌;靶向藥物治療;分子生物學(xué)

中圖分類號：R737.9 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標(biāo)識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.12.015

文章編號：1006-1959（2019）12-0046-04

Targeted Drug Therapy for Breast Cancer

Abstract：Breast cancer is a common malignant tumor in the female population. The incidence rate is increasing and younger， which threatens the life safety of patients. With the deepening of molecular biology research， targeted drug therapy has become the current treatment of breast cancer. In the main direction， the targeted drugs can directly act on the lesions， and the damage to normal tissues and cells is small， which can significantly reduce the side effects. HER2-positive breast cancer patients with HER2 as targets， often treated with trastuzum monoclonal antibody， lapatinib， can achieve good results， but its adverse reactions can have a restrictive effect on the treatment effect; also can be vascular endothelial growth factor （ VEGF） as a target， bevacizumab， sorafenib， sunitinib， remolozumab， etc. have significant efficacy; long-chain non-coding RNA can be used as a new target for triple-negative breast tumors， through β - Blockers inhibit the growth of triple-negative breast tumors; in addition， HSP， COX-2， PD-1， PD-L1， miRNA can also play a role in the research of novel targets. This article reviews the current situation of breast cancer， targeted therapy for breast cancer， and other new therapeutic targets.

Key words：Breast cancer;Targeted drug therapy;Molecular biology

癌癥是威脅人類健康及生命的第一大惡疾，其中乳腺癌的發(fā)病率是增長速度最快的惡性腫瘤之一，亦是導(dǎo)致死亡的首要原因。乳腺癌治療方法及預(yù)后效果受地域差異、乳腺癌類型、分期及檢測手段等因素影響，既往臨床多通過手術(shù)、放化療治療該疾病，但治療效果不甚理想[1]。近年來，臨床學(xué)者提出靶向治療方案，與既往手術(shù)、放化療不同，靶向藥物治療可以腫瘤細胞上的致癌靶點為目標(biāo)，將腫瘤細胞殺死，具有高效性及選擇性，可大大降低毒副作用，保障患者治療的安全性[2]。隨著分子生物學(xué)的快速發(fā)展，新型靶向抗癌藥物正逐漸成為目前臨床學(xué)者研究的熱點。本研究就目前乳腺癌靶向藥物治療的進展進行綜述如下。

1乳腺癌概述

1.1流行病學(xué)分析 ?據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，乳腺癌的發(fā)病率僅次于肺癌，已成為目前世界上第2大癌癥，全球每年新增病例已達170萬，且每年約有24.12%以上的乳腺癌患者死亡，2015年中國腫瘤登記中心年報指出，我國乳腺癌發(fā)病率居女性癌癥的首位，且呈遞增趨勢，增長速度超過世界平均水平，北京、上海等大城市乳腺癌的發(fā)病率約是中小城市的2～3倍，預(yù)計到2020年，我國新增乳腺癌患者約有21.6萬，死亡人數(shù)超過26.39%，已成為全球范圍內(nèi)嚴重的公共衛(wèi)生問題[3]。

1.2乳腺癌類型 ?乳腺癌的類型較多，其病理組織形態(tài)復(fù)雜，可在同一切片內(nèi)或腫瘤組織內(nèi)出現(xiàn)兩種以上類型，現(xiàn)階段國內(nèi)外關(guān)于乳腺癌的病理分類尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。隨著多基因逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT-PCT）定量檢測技術(shù)及芯片技術(shù)的發(fā)展，已逐漸應(yīng)用于乳腺癌分子分型檢測中，常結(jié)合免疫組織化學(xué)，對乳腺癌類型進行有效分類[4]。目前，臨床上將乳腺癌主要分成三陰性乳腺癌[雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體2（HER2）均為陰性]、ER陽性的LuminalA型（ER+/PR+，HER2-）、LuminalB型（ER+/PR+，HER2+）、HER2+型（ER-/PR-，HER2+），可通過分子分型評估治療反應(yīng)并預(yù)測癌癥復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，是新型抗乳腺癌靶向藥物開發(fā)及乳腺癌靶向治療的基礎(chǔ)[5]。

1.3乳腺癌的發(fā)病機制 ?目前，對于乳腺癌相關(guān)危險因素對其發(fā)病機理及發(fā)病過程尚無法闡述完全，但可以肯定，這些危險因素是誘發(fā)乳腺癌的主要原因，危險因素中以年齡、性別最為突出，女性發(fā)病率明顯較男性高，且越來越趨于年輕化，家族遺傳史亦是乳腺癌發(fā)病的重要因素之一，部分基因（BR-CA1、BRCA2、PTEN、ATM、STK11、CHEK2）突變可構(gòu)成家族性乳腺癌綜合征，此外，輻射、尼古丁、酒精、內(nèi)源性激素與外源性激素、營養(yǎng)等因素均為乳腺癌的危險因素[6，7]。

2乳腺癌靶向治療

隨著分子生物學(xué)（細胞凋亡、信號通路等）研究的深入，分子靶點及靶向藥物治療已成為現(xiàn)階段抗腫瘤研究的熱點話題，近年來，抗腫瘤學(xué)者根據(jù)乳腺癌藥物作用的靶點，開發(fā)了拉帕替尼、曲妥珠單抗等一系列新型分子靶向藥物，投入市場后，取得了良好療效，抗腫瘤治療已進入一個新階段[8]。

2.1以HER2為靶點的藥物 ?HER2廣泛存在于呼吸道、胃、乳腺、腸道等組織中，是一種跨膜受體糖蛋白，具有絡(luò)氨酸酶活性，可與血管內(nèi)皮生長因子家族中的其他成員形成異源二聚體，激活下游信號通路，過表達可促進細胞增殖，對腫瘤的產(chǎn)生及發(fā)展具有密切關(guān)系。相關(guān)研究報道指出，乳腺癌、胃癌、卵巢癌、肺癌等疾病中均可見HER2不同程度的過表達，約有1/3原發(fā)性乳腺癌存在HER2過表達，并引發(fā)乳腺癌患者免疫缺陷，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)[9]。目前，乳腺癌靶向治療以HER2靶點的抗體藥物與靶向HER2疫苗為研究的重點，已成為乳腺癌治療的重要武器，在國內(nèi)外臨床應(yīng)用廣泛。

2.1.1曲妥珠單克隆抗體 ?曲妥珠單克隆抗體為HER2靶向藥物，可結(jié)合HER2胞外區(qū)亞結(jié)構(gòu)域Ⅳ的C-末端，起初用于早期乳腺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，2006年該藥物逐漸應(yīng)用于術(shù)后早期乳腺癌治療，可通過多種機制與途徑發(fā)揮抗腫瘤效果，由于自身異源性低，難以引起免疫清除效應(yīng)，故與化療藥物相比，其副作用較小，盡管如此，但該藥物同其他藥物一樣，也存在不良反應(yīng)，高齡、高血壓、心臟病史、耐藥性或曾使用過蒽環(huán)類化療藥物的患者生存期未見明顯提高，但與紫杉醇、多烯紫杉醇等其他藥物聯(lián)合使用時，可有效延長患者總生存期[10-12]。

2.1.2拉帕替尼 ?拉帕替尼是一種小分子絡(luò)氨酸激酶受體抑制劑，可同時抑制上皮生長因子受體及HER2，藥理作用為通過與上皮生長因子及HER2胞內(nèi)的三磷酸腺苷結(jié)構(gòu)域結(jié)合，對自身磷酸化產(chǎn)生抑制作用，進而阻止絲裂原活化蛋白激酶與磷脂酰肌醇3-激酶信號通路激活，阻礙細胞增殖，促進細胞凋亡[13]。

2.1.3帕妥珠單抗 ?帕妥珠單抗是一種人工合成的重組人源單抗，可結(jié)合HER2胞外區(qū)，阻礙HER2與其家屬成員產(chǎn)生二聚化，抑制絲裂原活化蛋白激酶與磷脂酰肌醇3-激酶信號通路激活，促進癌細胞凋亡，常用與曲妥珠單抗、多西他賽聯(lián)合應(yīng)用，具有良好療效。

2.1.4來那替尼 ?來那替尼為HER2與HER1多靶點的泛Erb-B受體酪氨酸激酶抑制劑，對曲妥珠單抗耐藥的HER2陽性乳腺癌患者具有良好療效，且聯(lián)合用藥對曲妥珠單抗敏感或耐藥的乳腺癌患者的治療效果顯著優(yōu)于單藥治療。

2.1.5 T-DM1 ?T-DM1是微管抑制劑美坦辛DM1與曲妥珠單抗偶聯(lián)的一種新型靶向藥物，不僅具有曲妥珠單抗靶向作用及細胞毒物的抗腫瘤作用，還可促進HER2表面受體與細胞毒藥物結(jié)合，提高對腫瘤細胞的殺傷力，減少不良反應(yīng)[14]。單用時，其藥效優(yōu)于卡倍他濱與拉帕替尼的聯(lián)合治療效果;對接受過曲妥珠單抗治療的HER2陽性乳腺癌患者，單用T-DM1療效較高，且HER2表達越高，治療效果越好，該藥物對曲妥珠聯(lián)合紫杉醇治療無效者具有顯著療效。

2.2以血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）為靶點 ?腫瘤新生血管形成是腫瘤細胞生長、浸潤、轉(zhuǎn)移的重要因素，而腫瘤新生血管形成的主要因素為VEGF，故腫瘤抗血管形成的關(guān)鍵在于對VEGF的治療，可將其作為乳腺癌靶向治療的一種重要策略[15]。

2.2.1貝伐單抗 ?貝伐單抗是全世界第一個針對VEGF-A亞型的重組DNA單克隆抗體，可選擇性結(jié)合VEGF，抑制其生物活性，進而阻止新生血管形成，阻礙腫瘤生長，常用于乳腺癌、大腸癌、非小細胞肺癌等疾病中，均具有良好療效。

2.2.2索拉菲尼 ?索拉菲尼可抑制多個酪氨酸激酶受體，抑制腫瘤生長及血管新生，將該藥物與紫杉醇等一線化療藥物治療HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌具有良好療效。

2.2.3舒尼替尼 ?舒尼替尼為多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可抑制血小板生長因子受體及血管內(nèi)皮生長因子受體，同時還可對Fms樣酪氨酸激酶受體產(chǎn)生抑制作用，與貝伐珠單抗聯(lián)合應(yīng)用于乳腺癌患者，可顯著延長無進展生存期，改善預(yù)后，但舒尼替尼對晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療方案的可行性仍需更多臨床試驗進行進一步證實[16]。

2.2.4雷莫盧單抗 ?雷莫盧單抗是針對血管內(nèi)皮生長因子2完全人源化單克隆抗體，已有研究證實，雷莫盧單抗單用或聯(lián)合其他化療藥治療非小細胞肺癌或胃癌患者均有良好療效，將其聯(lián)合多西他賽治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌，可顯著提高患者無進展生存期，提高生存率[17]。

2.3三陰性乳腺癌治療 ?三陰性乳腺癌是一種特殊類型的乳腺癌，與其他亞型乳腺癌相比，其發(fā)病率較低，具有復(fù)發(fā)率高、死亡快等特點，且具有地域性，由于該類型的乳腺癌缺乏特異性靶點，故HER2抗體治療及內(nèi)分泌治療的療效較差。目前，臨床以細胞毒性化療為主，但大部分三陰性乳腺癌患者對化療治療不敏感，預(yù)后效果較差，因此，新型靶點的出現(xiàn)是開辟新的治療途徑的關(guān)鍵。

2.3.1三陰性乳腺癌的新型靶點 ?長鏈非編碼RNA（IncRNA）在機體生長發(fā)育、細胞增殖、分化及凋亡中參與廣泛，并與多種疾病的等病理過程聯(lián)系密切。有關(guān)研究指出，IncRNA在乳腺癌中存在多種異常表達，對乳腺癌產(chǎn)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移等產(chǎn)生影響，而IncRNA LOC554202具有潛在抑癌作用，在三陰性乳腺癌腫呈低表達;IncRNA LOC339535可在三陰性乳腺癌中激活異源二聚體，而異源二聚體是大部分癌癥中高表達的信號分子，可推進癌癥進展，提高復(fù)發(fā)率[18]。

2.3.2 β-阻斷劑治療三陰性乳腺癌 ?乳腺癌細胞表面存在β2-腎上腺素受體（β2-AR），β2-AR是G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）家族的膜受體，GPCRs參與細胞增殖、分化過程，并可介導(dǎo)血小板源生長因子受體、胰島素樣生長因子-1受體、上皮生長因子等磷酸化。有關(guān)研究證實，心腦血管中β2-AR能夠與HER2形成復(fù)合體，并可促進多種GPCRs激動劑誘導(dǎo)絲裂原活化蛋白激酶信號通路激活，同時乳腺癌患者HER2過表達時，β2-AR表達上調(diào)，故可判定機體存在一個與HER2表達相關(guān)的β2-AR潛在靶點，β2-AR可與β-阻斷劑及腎上腺素結(jié)合，當(dāng)與β-阻斷劑結(jié)合時，可降低癌細胞侵襲速度，而與腎上腺素結(jié)合時，腫瘤細胞上的β2-AR可刺激腫瘤細胞加速侵襲，故可通過使用β-阻斷劑中和腎上腺素產(chǎn)生的促生長效應(yīng)，抑制三陰性乳腺腫瘤的生長[19，20]。

3其他新型治療靶點

近年來，熱休克蛋白（HSP）、氧化酶-2（COX-2）、程序性死亡受體1（PD-1）、程序性死亡受體-配體1（PD-L1）、miRNA已成為癌癥靶向藥物研究的新方向，其中熱休克蛋白90（HSP90）在腫瘤產(chǎn)生、增殖、預(yù)后等過程中起著重要作用;COX-2為限速酶，正常組織中不表達，但在大部分惡性腫瘤患者中出現(xiàn)過表達現(xiàn)象，而COX-2過表達對腫瘤增殖、HER-2過表達具有密切聯(lián)系;相關(guān)研究指出，PD-1與PD-L1參與腫瘤免疫逃逸的信號通路，均可將其作為新的治療靶點[21]。miRNA具有基因調(diào)控作用，多項研究證實，miRNA在癌組織及癌旁組織中表達異常，miR-892上調(diào)可有效抑制腫瘤細胞生長、轉(zhuǎn)移，并可誘導(dǎo)血管生成，還可通過靶向抑制NF-κB多個調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的表達，阻礙NF-κB信號傳導(dǎo)，NF-κB參與多種生理、病理過程，NF-κB激活后與腫瘤疾病的發(fā)生、發(fā)展具有緊密聯(lián)系[22]，因此，miR-892可抑制腫瘤細胞生長，為開發(fā)新型靶點（miRNA類似物）治療乳腺癌提供了新的研究方向。

4總結(jié)

靶向藥物可對特定細胞、受體或基因產(chǎn)生靶向治療作用，且毒副作用小，可延長患者的總生存期，HER2陽性乳腺癌治療可以HER2為靶點，主要靶向藥物包括曲妥珠單抗、拉普替尼單抗、帕妥珠單抗、來那替尼、T-DM1等，還可以血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）為靶點，代表藥物包括貝伐單抗、索拉菲尼、舒尼替尼、雷莫盧單抗等;長鏈非編碼RNA與β-阻斷劑可作為三陰性乳腺癌的治療靶點;此外，HSP、COX-2、PD-1、PD-L1、miRNA等新型靶點為乳腺癌靶向藥物治療提供了新思路。

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收稿日期：2019-3-12;修回日期：2019-3-29

編輯/王海靜