朱 倩，陳 霞，包宇航

(南通市第一人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 南通 226001)

支氣管擴(kuò)張癥是一種以持續(xù)性或反復(fù)性咳嗽、咳痰及有時(shí)伴有咯血為主要表現(xiàn)的疾病[1]。隨著疾病進(jìn)展，支氣管壁呈現(xiàn)進(jìn)行性、不可逆的擴(kuò)張，結(jié)締組織疏松，導(dǎo)致下呼吸道清潔能力降低，從而發(fā)生反復(fù)感染、炎癥和肺功能的進(jìn)行性惡化[2]。該病急性期的治療以抗感染、祛痰為主；穩(wěn)定期的治療方法相對(duì)單一，主要注意痰液引流，降低感染概率。阿奇霉素為大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物，除具有抗感染作用外，還具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用[3-4]。近年來(lái)，已有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明長(zhǎng)期小劑量大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物用于支氣管擴(kuò)張癥患者，具有減少急性加重、改善肺功能及生活質(zhì)量的療效[5-6]，但尚未有針對(duì)阿奇霉素的研究。故本研究采用文獻(xiàn)薈萃分析(Meta分析)方法，進(jìn)一步探討長(zhǎng)期小劑量阿奇霉素治療穩(wěn)定期支氣管擴(kuò)張癥的療效和安全性，以期為支氣管擴(kuò)張癥的治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型：比較阿奇霉素與安慰劑、常規(guī)輔助治療及空白對(duì)照的平行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，不論是否采用盲法。

1.1.2 研究對(duì)象：成年患者；明確診斷為支氣管擴(kuò)張癥，并進(jìn)一步排除肺囊性纖維化患者；均處于穩(wěn)定期；排除活動(dòng)性肺結(jié)核、重癥肺炎、嚴(yán)重心肺疾病以及系統(tǒng)性疾病等。

1.1.3 干預(yù)措施：觀察組患者干預(yù)措施為單用阿奇霉素或阿奇霉素+輔助治療(吸氧、止咳化痰及體位引流等)；對(duì)照組患者為空白對(duì)照或安慰劑或輔助治療或安慰劑+輔助治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為急性加重次數(shù)，次要結(jié)局指標(biāo)為肺功能[如第1秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)、用力肺活量(FVC)及FEV1/FVC等]、生活質(zhì)量[如日痰量、圣喬治呼吸問(wèn)卷(St.George’s respiratory question-naire，SGRQ)評(píng)分]、炎癥指標(biāo)[如白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、C反應(yīng)蛋白(CRP)及白細(xì)胞介素6(IL-6)等]、痰培養(yǎng)結(jié)果及不良反應(yīng)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；回顧性研究；重復(fù)報(bào)道；綜述性文獻(xiàn)；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞水平研究、藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)研究；阿奇霉素聯(lián)合其他非常規(guī)藥物或治療手段的研究；病例診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確，療程<1個(gè)月等研究；阿奇霉素不同劑量或與其他抗菌藥物比較的研究；用于支氣管擴(kuò)張癥急性期治療的研究；質(zhì)量低下的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

以“non-cystic fibrosis bronchiectasis”“azithromycin”為關(guān)鍵詞，檢索EMBase、PubMed及the Cochrane Library等外文數(shù)據(jù)庫(kù)；以“支氣管擴(kuò)張”“阿奇霉素”為關(guān)鍵詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)及維普數(shù)據(jù)庫(kù)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)；檢索時(shí)限為建庫(kù)至2018年4月；語(yǔ)種限制為英文及中文。

1.3 資料提取與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名評(píng)價(jià)者根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)分別獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，分別提取相并記錄研究的特征與結(jié)果，交叉核對(duì)；遇到分歧通過(guò)討論或向?qū)＜易稍兘鉀Q，篩除無(wú)法獲得原始資料的文獻(xiàn)。資料提取內(nèi)容包括研究題目、發(fā)表雜志、研究方法、患者基本資料、樣本量、療程、干預(yù)措施、各種療效及安全性評(píng)估指標(biāo)。采用改良Jadad 量表[7]評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法及撤出與退出等方面，總分7分，1～3分視為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分視為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)二分類(lèi)變量選擇相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為統(tǒng)計(jì)量，連續(xù)變量選擇均數(shù)差(MD)為統(tǒng)計(jì)量，均給出其95%置信區(qū)間(CI)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用χ2檢驗(yàn)和P分析各研究間的異質(zhì)性，并用I2來(lái)評(píng)價(jià)異質(zhì)性大小。若各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≥0.1，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；否則，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。對(duì)納入文獻(xiàn)≥5篇的指標(biāo)，繪制倒漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果、納入文獻(xiàn)的基本特征與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

共檢索到425篇文獻(xiàn)，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，初選出16篇文獻(xiàn)，再依據(jù)數(shù)據(jù)完整性、文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行篩選，最終納入8篇文獻(xiàn)[8-15]，涉及667例患者，其中觀察組患者339例，對(duì)照組患者328例。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 1 General characteristics and methodological quality assessment of included literature

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 急性加重發(fā)生次數(shù)：5篇文獻(xiàn)[8-11，13]報(bào)告了治療過(guò)程中急性加重發(fā)生次數(shù)，其中1篇[10]主要研究對(duì)象為痰培養(yǎng)結(jié)果為銅綠假單胞菌(pseudomonasaeruginosa，PA)的患者，異質(zhì)性較大，1篇[11]未報(bào)告發(fā)生急性加重的病例數(shù)，故上述2項(xiàng)研究結(jié)果未進(jìn)行合并分析。進(jìn)行Meta分析的3篇文獻(xiàn)中，2篇[8，13]隨訪時(shí)間為6個(gè)月，1篇[9]隨訪時(shí)間為12個(gè)月，共285例患者，其中觀察組患者145例，對(duì)照組患者140例。結(jié)果顯示，觀察組患者急性加重發(fā)生次數(shù)明顯少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.6，95%CI=0.46～0.79，P=0.000 3)，見(jiàn)圖1。

2.2.2 肺功能：7篇文獻(xiàn)[8，10-15]報(bào)告了肺功能指標(biāo)，主要包括FEV1、FEV1%、FVC、FEV/FVC等。4篇文獻(xiàn)[11-12，14-15]均報(bào)告了FEV1%，故進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，觀察組患者的FEV1%明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=10.14，95%CI=6.15～14.13，P<0.000 01)，表明長(zhǎng)期小劑量阿奇霉素可提高患者的FEV1%，改善患者的肺功能，見(jiàn)圖2。

圖1 兩組患者急性加重發(fā)生次數(shù)比較的Meta分析森林圖Fig 1 Meta-analysis forest plot of comparison of the number of acute exacerbations between two groups

圖2 兩組患者FEV1%比較的Meta分析森林圖Fig 2 Meta-analysis forest plot of comparison of FEV1% level between two groups

2.2.3 生活質(zhì)量：4篇文獻(xiàn)[10，12，14-15]報(bào)高了日痰量的變化，4篇文獻(xiàn)[8，10，12-13]報(bào)告了SGRQ評(píng)分的變化，因研究患者、療程和統(tǒng)計(jì)方法的不同，未予以合并分析。4篇文獻(xiàn)[10，12，14-15]均報(bào)告，觀察組患者的日痰量明顯少于對(duì)照組；3篇文獻(xiàn)[10，12-13]報(bào)告，觀察組患者的SGRQ評(píng)分明顯降低，而另外1篇文獻(xiàn)報(bào)告[8]觀察組患者的SGRQ評(píng)分無(wú)明顯變化。

2.2.4 炎癥指標(biāo)：氣道內(nèi)持續(xù)的慢性炎癥是支氣管擴(kuò)張癥患者的重要特征，5篇文獻(xiàn)[8-9，11，14-15]報(bào)告了炎癥指標(biāo)，主要包括WBC、CRP及IL-6等。由于不同文獻(xiàn)報(bào)道WBC、CRP的方式不同，故未予以合并。有關(guān)WBC、CRP的研究結(jié)論不完全一致，Wong等[8]、徐亮[11]報(bào)告治療6個(gè)月后觀察組患者WBC水平明顯低于對(duì)照組，而Altenburg等[9]報(bào)告治療1年后觀察組患者WBC水平未明顯低于對(duì)照組；3篇文獻(xiàn)[8，11，14]報(bào)告治療后觀察組患者CRP水平明顯降低，而1篇文獻(xiàn)[9]報(bào)告治療后觀察組患者CRP水平無(wú)明顯變化。僅將提及IL-6的2篇文獻(xiàn)[14-15]進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，觀察組患者IL-6水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=13.38，95%CI=12.81～13.95，P<0.000 01)，見(jiàn)圖3。

圖3 兩組患者IL-6水平比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis forest plot of comparison of IL-6 level between two groups

2.2.5 痰培養(yǎng)結(jié)果：4篇文獻(xiàn)[8-10，13]報(bào)告了痰培養(yǎng)結(jié)果，考慮PA為支氣管擴(kuò)張癥患者常見(jiàn)的感染菌，同時(shí)存在結(jié)構(gòu)性肺病也是PA感染的高危因素，故對(duì)提及治療前后痰液PA培養(yǎng)結(jié)果的2篇文獻(xiàn)[8-9]進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組患者痰液培養(yǎng)PA陽(yáng)性率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.36，95%CI=0.54～3.41，P=0.51)，見(jiàn)圖4。

圖4 兩組患者痰液培養(yǎng)PA陽(yáng)性率比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis forest plot of comparison of positive rate of PA in sputum culture between two groups

2.2.6 不良反應(yīng)：5篇文獻(xiàn)[8-9，12，14-15]報(bào)告了不良反應(yīng)，Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.94，95%CI=0.80～1.10，P=0.47)，見(jiàn)圖5。其中，觀察組患者腹瀉發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=3.93，95%CI=1.76～8.80，P=0.000 9)，見(jiàn)圖6；兩組患者惡心嘔吐發(fā)生率(RR=1.36，95%CI=0.72～2.55，P=0.34)、腹痛發(fā)生率(RR=2.17，95%CI=0.87～5.42，P=0.10)及頭痛發(fā)生率(RR=0.62，95%CI=0.17～2.29，P=0.47)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖5 兩組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis forest plot of comparison of incidence of total adverse drug reactions between two groups

圖6 兩組患者腹瀉發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis forest plot of comparison of incidence of diarrhea between two groups

2.2.7 發(fā)表偏倚：針對(duì)不良反應(yīng)腹瀉繪制倒漏斗圖，圖中所有點(diǎn)都位于倒漏斗范圍內(nèi)，且基本對(duì)稱于基線的兩側(cè)，提示不存在明顯發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖7。

圖7 腹瀉不良反應(yīng)的倒漏斗圖Fig 7 Funnel plot of diarrhea

3 討論

本研究結(jié)果表明，小劑量服用阿奇霉素≥6個(gè)月可明顯減少支氣管擴(kuò)張癥患者急性加重發(fā)生次數(shù)，但納入研究的3篇文獻(xiàn)的異質(zhì)性檢驗(yàn)提示存在中度異質(zhì)性(I2=52%)，考慮異質(zhì)性主要來(lái)源于納入患者的疾病嚴(yán)重程度和年齡段的不同。長(zhǎng)期使用小劑量阿奇霉素可明顯改善患者的肺功能(提高FEV1%)和炎癥指標(biāo)(降低IL-6水平)，其中，研究IL-6水平的2篇文獻(xiàn)為非雙盲試驗(yàn)，研究結(jié)果的可信度有待商榷。同時(shí)，因研究某些指標(biāo)的文獻(xiàn)間的異質(zhì)性較大，這些指標(biāo)無(wú)法進(jìn)行合并分析，故尚需更多大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)予以證實(shí)。

有研究認(rèn)為，PA感染是患者肺功能及病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。雖然14元環(huán)、15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物自身沒(méi)有抗PA的作用，但能抑制生物被膜的形成，同時(shí)具有調(diào)節(jié)免疫及增強(qiáng)吞噬細(xì)胞功能的作用(阿奇霉素的作用最強(qiáng))，可與抗PA藥聯(lián)合治療PA生物被膜相關(guān)感染[1]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者痰液培養(yǎng)PA陽(yáng)性率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，故尚無(wú)充分證據(jù)表明長(zhǎng)期小劑量單獨(dú)使用阿奇霉素可減少PA的感染和定植。

胃腸道不適是長(zhǎng)期口服大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，近年來(lái)亦有報(bào)道患者在治療期間會(huì)出現(xiàn)聽(tīng)力減退[9，17]和心律失常[18-19]。本研究結(jié)果僅提示，阿奇霉素可顯著升高腹瀉發(fā)生率，因此，如何平衡療效與不良反應(yīng)仍是亟待解決的問(wèn)題。同時(shí)，長(zhǎng)期的抗菌藥物治療是否會(huì)產(chǎn)生耐藥性也值得關(guān)注。Altenburg等[9]的研究結(jié)果顯示，采用阿奇霉素治療患者痰培養(yǎng)菌株對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物的耐藥率為88%，而安慰劑組患者為26%。亦有Meta分析結(jié)果表明，長(zhǎng)期使用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物會(huì)增加細(xì)菌耐藥的發(fā)生概率[20]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素組患者的細(xì)菌耐藥發(fā)生率低于對(duì)照組[21]。因此，需要更多與耐藥性相關(guān)的大型臨床試驗(yàn)進(jìn)行研究。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)仍存在不足，納入的8篇文獻(xiàn)中，部分文獻(xiàn)質(zhì)量不高，有2篇未描述具體隨機(jī)方法，僅2篇采用了合理的分配隱藏，3篇采用了盲法，可能影響研究數(shù)據(jù)的可信度；部分文獻(xiàn)樣本量少，可能導(dǎo)致臨床證據(jù)的不準(zhǔn)確性，也未能完善敏感性分析；受語(yǔ)種、數(shù)據(jù)庫(kù)的限制，可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一些影響。

綜上所述，長(zhǎng)期小劑量阿奇霉素可能有效減少穩(wěn)定期支氣管擴(kuò)張癥患者急性加重發(fā)生次數(shù)、改善肺功能和炎癥指標(biāo)水平，也可能增加腹瀉的不良反應(yīng)發(fā)生率，尚需更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究長(zhǎng)期用藥的細(xì)菌耐藥性問(wèn)題。