于新迪，楊寅愉，沈 佳，郭 錚，張 蔚，王 偉，朱德明，徐卓明，張海波

體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）是體外生命支持技術(shù)的重要組成部分，在兒童重癥先天性心臟病（congenital heart disease，CHD）術(shù)后心衰的救治中發(fā)揮了非常重要的作用。胃腸道（gastrointestinal，GI）出血是小兒常見(jiàn)的急癥之一，與重癥患兒較高的死亡率息息相關(guān)［1］。雖然應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防大大降低了其發(fā)病率，但仍有一些患者處于GI出血的危險(xiǎn)之中［2］。目前為止，國(guó)內(nèi)外關(guān)于兒童ECMO期間GI出血的數(shù)據(jù)很少。因此，本研究回顧性分析本中心2017年至2018年CHD心肺轉(zhuǎn)流術(shù)后接受ECMO治療患兒的相關(guān)資料，對(duì)其臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)歸納，對(duì)其危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，探討GI出血的發(fā)病率和對(duì)死亡率的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年至2018年本中心共有70例CHD患兒心肺轉(zhuǎn)流術(shù)后接受ECMO治療，男38例，女 32例，年齡 0 d～12 歲，體重 2.30～26 kg。 8例在圍ECMO期發(fā)生了GI出血，其中男4例，女4例，年齡 2 ～ 240（75.87±74.54）d，體重 2.30～5.30（4.03±1.33）kg，病種為完全性大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位 2 例，主動(dòng)脈弓閉鎖1例，完全型肺靜脈異位連接1例，房室間隔缺損1例，室間隔缺損3例。收集所有患兒圍ECMO期間的醫(yī)囑和臨床資料［包括ECMO、呼吸機(jī)、ICU時(shí)間和住院時(shí)間，新生兒和體外心肺復(fù)蘇（external cardiopulmonary resuscitation，ECPR）占比，合并感染、腦出血、肝腎損傷的患兒例數(shù)，血培養(yǎng)、降鈣素原（procalcitonin，PCT）和 C 反應(yīng)蛋白（C-ractive protein，CRP）的平均值，每天紅細(xì)胞（red blood cell，RBC）的平均輸注量、血小板計(jì)數(shù)（platelet count，PLT）最低值和平均值，脫機(jī)和存活情況］并進(jìn)行對(duì)比分析，其中不同指標(biāo)平均值的計(jì)算方式為每天同一時(shí)間測(cè)定值的平均值。詳見(jiàn)表1。

1.2 抗凝管理 所有患兒均按本中心的ECMO常規(guī)進(jìn)行管理。期間使用肝素抗凝［2～30 U／（kg·h）］，定時(shí)監(jiān)測(cè)出凝血指標(biāo)，維持活化凝固時(shí)間180～220 s，活化部分凝血活酶時(shí)間50～80 s。臨床上若出現(xiàn)嚴(yán)重的出血導(dǎo)致循環(huán)功能不穩(wěn)定時(shí)，短時(shí)間內(nèi)可根據(jù)需要暫停肝素抗凝。

1.3 胃腸道營(yíng)養(yǎng)和管理 若患兒胃腸道功能正常，在ECMO 24 h內(nèi)給予開(kāi)奶，奶泵起始量為0.5～1 ml／（kg·h）（按 1 ml／d 的量增加）并持續(xù) 20 h。 然后暫停奶泵4 h評(píng)估是否有胃潴留、腹脹、腸鳴音減弱或消失、嘔血、黑便或鮮血便等臨床表現(xiàn)，是否有胃腸道近紅外光譜值的明顯下降、糞便潛血試驗(yàn)陽(yáng)性（每日一次）和腹部X線的檢查結(jié)果異常等。

1.4 治療方法 ①保守治療：發(fā)生GI出血時(shí)立即禁食、胃腸減壓、抑酸和保護(hù)胃黏膜治療、靜脈營(yíng)養(yǎng)、升級(jí)或調(diào)整抗生素，必要時(shí)予血漿、紅細(xì)胞及丙種球蛋白等支持治療，同時(shí)調(diào)整并維持出凝血功能的穩(wěn)定。待腹脹癥狀完全消失、三次糞常規(guī)隱血轉(zhuǎn)陰后，由稀釋配方奶開(kāi)始喂養(yǎng)，并逐步增加奶量。②手術(shù)治療：保守治療無(wú)效或伴有少尿、低血壓等循環(huán)功能不穩(wěn)定時(shí)行手術(shù)探查［3-4］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。使用率、百分比描述一般資料，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行分析；對(duì)ECMO期間GI出血的合并因素行單因素分析，將篩選出的危險(xiǎn)因素行多因素 logistic回歸分析。當(dāng)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 8例GI出血的患兒中足月兒5例（62.50%），新生兒 3 例（37.50%），其中 1 例（12.50%）為早產(chǎn)兒。體重小于3 kg的為3例（37.50%）。安裝原因?yàn)椋旱托呐叛烤C合征（Low cardiac output syndrome，LCOS）2 例；ECPR 5 例（62.50%），手術(shù)后無(wú)法脫離心肺轉(zhuǎn)流1例。8例患兒在24 h內(nèi)都已開(kāi)奶。GI出血的患兒均有糞便潛血試驗(yàn)陽(yáng)性或X線的檢查異常，臨床上以黑便、鮮血便伴有腹脹或壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）的癥狀為主。5例（62.50%）血培養(yǎng)為陽(yáng)性致病菌，僅有1例存活出院。 出血組 PLT 為（42～72.8）×109／L，其中4例（50%）低于 50×109／L；PLT 最低為（10～44）×109／L，其中6 例（75%）低于30×109／L。 4 例GI出血發(fā)生在ECMO輔助過(guò)程中（1例存活），4例發(fā)生在ECMO撤離后3 h～3 d（1例存活）。GI出血時(shí)使用質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）、H2受體阻滯劑（H2receptor blocker，H2RA）或凝血酶的為5例（62.50%），其中 1例存活；3例未使用相關(guān)藥物。詳見(jiàn)表1。

2.2 轉(zhuǎn)歸 70例 ECMO支持患兒的脫機(jī)率為58.57%（41例），存活率為 42.86%（30 例），新生兒35.71%（25例），ECPR 32.86%（23例）。 合并 GI出血的為8例（11.43%），脫機(jī)率 50%（4例），存活率25%（2例），其中新生兒 37.50%（3例）；ECPR 62.50%（5例），其中 2例患兒（ECPR 時(shí)間≤45 min）存活出院，3例死亡（ECPR 時(shí)間＞45 min）；有 3例（37.50%）患兒因發(fā)生NEC，同時(shí)伴有循環(huán)功能不穩(wěn)定，家屬要求保守治療，均無(wú)效死亡。2例（25%）脫機(jī)后因合并感染和腎衰而死亡；1例（12.50%）主要因ECMO輔助中出現(xiàn)腎功能衰竭，其次是經(jīng)濟(jì)因素導(dǎo)致家屬放棄治療；最終僅有2例患兒（25%）存活出院。

表1 8例GI出血患兒的基本信息

2.3 與未出血組相比，GI出血組的脫機(jī)率和存活率明顯降低，合并腎臟損傷和感染的發(fā)生率偏高，但以上差異均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組相比：出血組ECPR的發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于未出血組（P＝0.04），合并腦出血的發(fā)生率明顯高（P＝0.01），每天的RBC輸注量偏多（P＝0.04），PLT的最低值和平均值均顯著低于未出血組（P＜0.05）。兩組患兒在呼吸機(jī)時(shí)間、ICU時(shí)間、輔助時(shí)間和住院時(shí)間上沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。 詳見(jiàn)表2。

2.4 單因素分析 兩組相比顯示ECPR、CRP升高、顱內(nèi)出血、輸血量（每天）和PLT較低幾個(gè)因素與GI出血有關(guān)（P＜0.05）。 詳見(jiàn)表3。

2.5 多元Logistic回歸分析 為排除單個(gè)危險(xiǎn)因素間的交互作用而產(chǎn)生的混雜效應(yīng)以獲得獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，本研究進(jìn)一步對(duì)上述單因素分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量行Logistic回歸分析，結(jié)果提示ECPR和PLT較低為患兒GI出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。詳見(jiàn)表4。

3 討 論

隨著ECMO技術(shù)的廣泛應(yīng)用，GI出血的情況時(shí)有發(fā)生，但其確切病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。研究表明應(yīng)激性潰瘍是機(jī)體在各類嚴(yán)重創(chuàng)傷和危重疾病等應(yīng)激狀態(tài)下發(fā)生的急性病變［5］；NEC是嬰兒常見(jiàn)的胃腸道急癥，是由尚不成熟的胃腸道對(duì)早產(chǎn)、感染、缺血缺氧、喂養(yǎng)和血流等多種因素綜合作用的結(jié)果［6］；CHD也是患兒發(fā)生 NEC的危險(xiǎn)因素之一［7］。可見(jiàn)，GI出血是多因素聯(lián)合作用產(chǎn)生的最終反應(yīng)。

本研究結(jié)果提示ECPR患兒GI出血的發(fā)生率高達(dá)62.5%。預(yù)后和ECPR的時(shí)間息息相關(guān)，時(shí)間越長(zhǎng)，GI出血的幾率越大，預(yù)后越差。合并GI出血且ECPR時(shí)間大于45 min的患兒無(wú)一例存活。分析原因?yàn)椋簷C(jī)體處于缺血缺氧的應(yīng)激狀態(tài)時(shí)血液重新分布，胃腸道因血供相對(duì)不足發(fā)生應(yīng)激性潰瘍和NEC；心臟驟停導(dǎo)致腸道致病菌大量繁殖，產(chǎn)生內(nèi)毒素并釋放炎性介質(zhì)，引起腸黏膜缺血和再灌注損傷，同時(shí)損傷在開(kāi)奶后進(jìn)一步加重［8］。本組5例患兒均在ECPR后24 h內(nèi)開(kāi)奶，2例在開(kāi)奶后24 h內(nèi)發(fā)生GI出血?？梢?jiàn)缺血缺氧后開(kāi)奶時(shí)間的選擇關(guān)系到腸道菌群正常定植和微生態(tài)失衡，導(dǎo)致患兒易發(fā)生GI出血，且預(yù)后會(huì)更差［9］。所以該類患兒要積極預(yù)防并警惕GI出血的發(fā)生。

表2 GI出血組和未出血組的比較

表3 ECMO期間GI出血患兒的單因素分析

表4 ECMO期間GI出血患兒的多因素logistic回歸分析

本組3例NEC患兒是新生兒，其中1例為孕33周的早產(chǎn)兒。研究顯示90%～95%的NEC發(fā)生于出生胎齡小于36周的早產(chǎn)兒和低出生體重兒，嚴(yán)重的NEC都常是兩種或以上的危險(xiǎn)因素綜合作用的結(jié)果［10］。NEC中90%以上的患兒都是在腸道喂養(yǎng)后發(fā)病，不適當(dāng)?shù)哪c內(nèi)喂養(yǎng)會(huì)增加NEC發(fā)病率［11］。文獻(xiàn)認(rèn)為喂養(yǎng)因素（種類、速度和濃度）與NEC的發(fā)生有內(nèi)在聯(lián)系，因?yàn)樾律鷥合到y(tǒng)發(fā)育不成熟，易受到缺血損傷；消化酶活性較低，若喂養(yǎng)不當(dāng)（增量快、配方奶滲透濃度高），不完全消化的產(chǎn)物積聚在腸道就是細(xì)菌成長(zhǎng)的良好環(huán)境［12-15］。

患兒喂養(yǎng)和感染是NEC的主要病因，感染最重要［16-18］。本研究中GI出血合并血培養(yǎng)陽(yáng)性菌的發(fā)生率為62.50%。本組患兒培養(yǎng)出來(lái)的克雷伯桿菌、表皮葡萄球菌等是致病力很強(qiáng)的腸道細(xì)菌，它們和病毒一起引發(fā)腸道致病菌的大量增殖，最終誘發(fā)腸壁的炎癥反應(yīng)。研究報(bào)道白細(xì)胞減低、CRP增高及PLT減少（＜100×109／L）是NEC的嬰幼兒病情重、預(yù)后不良的標(biāo)志［19］。本組患兒感染時(shí)均伴白細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化、降鈣素原的升高（無(wú)特異性），但出血組PLT計(jì)數(shù)下降（＜60×109／L）的更為明顯。 這可能由于感染是引起NEC發(fā)生的高危因素，PLT下降時(shí)腸黏膜受損嚴(yán)重，壞死出血較多；若同時(shí)伴有凝血功能異常則感染更嚴(yán)重，預(yù)后較差。

綜上所述，GI出血是影響ECMO患兒預(yù)后的危險(xiǎn)因素，ECPR和PLT計(jì)數(shù)低是GI出血的主要危險(xiǎn)因素。ECMO過(guò)程中應(yīng)高度重視這些因素，早期干預(yù)，對(duì)降低此類患兒的死亡率和改善預(yù)后有一定的幫助。