黃春珍　鄭建清　黃碧芬

【摘要】 目的：探討CCNE1基因表達(dá)狀態(tài)對卵巢癌總生存結(jié)果的影響及預(yù)后價值。方法：利用The Kaplan Meier plotter數(shù)據(jù)庫中的卵巢癌患者生存資料及CCNE1基因表達(dá)資料，分析不同CCNE1基因表達(dá)狀態(tài)下卵巢癌的總生存差異，探索CCNE1基因表達(dá)的預(yù)后價值。結(jié)果：共檢出1 656例卵巢癌患者用于最終的生存分析，根據(jù)CCNE1基因表達(dá)狀態(tài)，分為低表達(dá)組（1 171例）和高表達(dá)組（485例），低表達(dá)組卵巢癌中位總生存時間為48.0個月，高表達(dá)組為37.4個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001），風(fēng)險比HR=1.26，95%CI（1.10，1.44）。結(jié)論：CCNE1基因高表達(dá)降低卵巢癌總生存，是不良預(yù)后因子。

【關(guān)鍵詞】 CCNE1; 生存分析; 預(yù)后因素; The Kaplan Meier plotter數(shù)據(jù)庫

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.06.001 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A 文章編號 1674-6805（2019）06-000-02

Prognostic Value of CCNE1 Gene Expression Status in Ovarian Cancer/HUANG Chunzhen，ZHENG Jianqing，HUANG Bifen.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（6）：-2

【Abstract】 Objective：To investigate the effect and prognostic value of CCNE1 gene expression status on the overall survival of ovarian cancer.

Method：The survival data of ovarian cancer patients and CCNE1 gene expression data in The Kaplan Meier plotter database were used to analyze the difference in the overall survival of ovarian cancer with different CCNE1 gene expression status，and to explore the prognostic value of CCNE1 gene expression.Result：A total of 1 656 ovarian cancer patients were detected for the final survival analysis.According to CCNE1 gene expression status，patients were divided into two groups，the low-expression group （1 171 cases） and high expression group （485 cases）.Median overall survival time for low-expression group ovarian cancer was 48.0 months，while for the high expression group was 37.4 months，the difference was statistically significant（P=0.001），HR=1.26，95%CI （1.10，1.44）.Conclusion：The high expression of CCNE1 gene reduces the overall survival of ovarian cancer，which is a poor prognostic factor.

【Key words】 CCNE1; Survival analysis; Prognostic factors; The Kaplan Meier plotter database

First-authors address：The Second Affiliated Hospital of Fujian Medical University，Quanzhou 362000，China

在女性生殖系統(tǒng)腫瘤中，雖然卵巢癌發(fā)病率低于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌，但其死亡率卻顯著高于子宮內(nèi)膜癌和宮頸癌[1]。發(fā)達(dá)國家的卵巢癌發(fā)病率約為發(fā)展中國家的1.5～2倍。2015年報道資料顯示，二者發(fā)病率分別為9.1/10萬和5.0/10萬[1]。高達(dá)45%～60%罹患卵巢癌的病例最終死于卵巢癌[2]。我國作為發(fā)展中國家，人口基數(shù)龐大，每年約有52 100例女性被確診為卵巢癌，約22 500例女性死于卵巢癌，死亡比例約43.18%[3]。隨著基于基因水平的精準(zhǔn)靶向治療時代的來臨，在基因水平發(fā)現(xiàn)潛在藥物靶點，并發(fā)展針對靶基因的靶向治療手段，將會為卵巢癌患者提供更科學(xué)、更精準(zhǔn)的個體化治療方案，從而提高患者預(yù)后。

盡管卵巢癌已有成熟的外科技術(shù)和化療方法，但開發(fā)針對特定分子途徑的靶向藥物可以有效降低轉(zhuǎn)移率或復(fù)發(fā)率。卵巢癌的發(fā)生發(fā)展涉及多種遺傳改變，包括基因擴(kuò)增等。闡明擴(kuò)增基因如何啟動和維持惡性表型和促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的分子機(jī)制是理解人類癌癥的分子病因?qū)W及其治療意義的基礎(chǔ)。細(xì)胞周期蛋白E1基因（Cyclin E1，CCNE1）是卵巢漿液性癌中最常見的擴(kuò)增基因。CCNE1蛋白是細(xì)胞周期素依賴性激酶2（CDK2）的激活亞單位，在卵巢癌患者中經(jīng)常觀察到高水平的CCNE1蛋白。細(xì)胞周期調(diào)控失調(diào)被認(rèn)為是腫瘤發(fā)展的先決條件，并且一些研究表明細(xì)胞周期調(diào)控加速進(jìn)入S期。研究發(fā)現(xiàn)，CCNE1蛋白與多種包括乳腺癌、膀胱癌和結(jié)直腸癌等在內(nèi)的惡性腫瘤的預(yù)后不良有關(guān)。然而，目前CCNE1在卵巢癌中的預(yù)后作用仍然存在爭議。在本研究中，筆者利用The Kaplan Meier plotter數(shù)據(jù)庫來確定CCNE1基因在卵巢癌中的預(yù)后價值，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本文分析的數(shù)據(jù)來源于KM plotter在線數(shù)據(jù)庫。該數(shù)據(jù)庫提供了1 656例卵巢癌患者的基因表達(dá)數(shù)據(jù)及長達(dá)20年的隨訪生存資料。本文利用該數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)來確定癌組織與正常組織的CCNE1基因表達(dá)差異，同時分析不同CCNE1基因表達(dá)水平與卵巢癌患者的總生存（Overall survival，OS）的相關(guān)性。KM plotter數(shù)據(jù)庫中關(guān)于卵巢癌基于表達(dá)及生存的詳細(xì)資料參見KM plotter官方發(fā)表的文獻(xiàn)資料（Gyorffy等）[4]。

1.2 方法

在基因名稱中輸入“CCNE1”或者輸入該基因的Affymetrix ID編碼“213523_at”，即可獲得相關(guān)數(shù)據(jù)。本文使用平臺提供的“Auto select best cutoff”對所有卵巢癌進(jìn)行分組，分為CCNE1高表達(dá)組和低表達(dá)組。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

主要觀察指標(biāo)為CCNE1表達(dá)結(jié)果、不同CCNE1表達(dá)下卵巢癌患者的總生存（OS）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

利用KM plotter在線數(shù)據(jù)庫可以通過R語言直接獲得Kaplan-Meier生存曲線圖，該生存曲線同時提供了主要的計算結(jié)果，包括組間風(fēng)險比（HR）及其95%置信區(qū)間和相應(yīng)P值。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 卵巢癌組織CCNE1基因表達(dá)結(jié)果

共檢出1 656例卵巢癌患者。共獲得5個正常組織樣本和1 648個癌組織樣本。正常組織CCNE1基因表達(dá)范圍25-161，顯著低于癌組織的5-15855，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。在癌組織值，CCNE1基因表達(dá)中位值（即截斷值）為1 095，根據(jù)這一截斷值，分為低表達(dá)組（1 171例）和高表達(dá)組（485例）。

2.2 總生存結(jié)果

CCNE1低表達(dá)組卵巢癌中位總生存時間為48.0個月，高表達(dá)組為37.4個月。高表達(dá)組患者總生存顯著低于低表達(dá)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001），風(fēng)險比HR=1.26，95%CI（1.10，1.44），總生存曲線見圖1。

3 討論

CCNE1基因主要編碼細(xì)胞周期E1蛋白，它通過結(jié)合并激活細(xì)胞周期蛋白依賴的蛋白激酶2（CDK2）的表達(dá)，從而在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期G1到S相的轉(zhuǎn)換中發(fā)揮重要作用[5]。研究發(fā)現(xiàn)CCNE1在觸發(fā)DNA復(fù)制及維持基因組穩(wěn)定方面也有直接作用[6]。目前已證實，CCNE1基因在多種婦科腫瘤中有高表達(dá)[7]。有研究認(rèn)為，細(xì)胞周期E1蛋白過度表達(dá)可導(dǎo)致細(xì)胞周期E1蛋白活性增加而引發(fā)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并涉及腫瘤廣泛侵犯和轉(zhuǎn)移。CCNE1基因擴(kuò)增或蛋白表達(dá)升高與部分腫瘤如乳腺癌或胃癌的不良預(yù)后相關(guān)[8-9]。

本研究發(fā)現(xiàn)CCNE1在癌組織中擴(kuò)增的頻率顯著高于正常組織，進(jìn)一步驗證了CCNE1腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中具有重要意義。Nakayama等[10]報道過，CCNE1擴(kuò)增在常規(guī)高度漿液性卵巢癌中相當(dāng)常見，并與腫瘤惡性程度高度相關(guān)。

CCNE1擴(kuò)增已被確定為卵巢腫瘤中過表達(dá)的一種機(jī)制;本文研究發(fā)現(xiàn)，CCNE1高表達(dá)是一種不良的生存預(yù)后因素。盡管Nakayama等[10]認(rèn)為CCNE1擴(kuò)增與卵巢癌較差的預(yù)后有直接關(guān)系，但迄今為止，學(xué)者們尚未明確CCNE1擴(kuò)增和較短存活率之間聯(lián)系的機(jī)制。一種假說認(rèn)為，CCNE1擴(kuò)增與原發(fā)治療耐藥性有關(guān)。由于卵巢癌患者的死亡率與化療后疾病的復(fù)發(fā)直接相關(guān)，可以認(rèn)為CCNE1擴(kuò)增可能賦予卵巢癌原發(fā)耐藥性。Pils等[11]研究認(rèn)為，CCNE1擴(kuò)增是卵巢癌獨立的不良預(yù)后因素，CCNE1擴(kuò)增有可能促進(jìn)和/或增強(qiáng)化療耐藥，而導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。研究表明，CCNE1高表達(dá)可能通過向腫瘤細(xì)胞提供更高的增殖活性和更低的凋亡活性而賦予其生長優(yōu)勢?？偠灾?，文獻(xiàn)[10-11]和本研究結(jié)果提示具有CCNE1擴(kuò)增的卵巢癌患者具有更差的預(yù)后。盡管目前尚沒有直接針對CCNE1蛋白的靶向藥物獲得批準(zhǔn)，但CCNE1擴(kuò)增可能預(yù)測患者對CDK2抑制劑的敏感度，目前針對CDK2基因的藥物正在進(jìn)行臨床試驗[12]。

綜合上述，CCNE1基因高表達(dá)是卵巢癌總生存的重要的不良預(yù)后因子，開發(fā)針對CCNE1基因的靶向治療具有重要的臨床意義。

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