魯 虹，屈 健，劉藝平*

(1.湖南省長沙市中心醫(yī)院藥學(xué)部，長沙 410004；2.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院藥學(xué)部，長沙410011)

在抗感染治療領(lǐng)域經(jīng)常會應(yīng)用藥動學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)理論，抗菌藥物的吸收、分布、代謝、排泄與療效密切相關(guān)。藥物的PK/PD受藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)，包括活性基團與取代基的影響。不同分子結(jié)構(gòu)的藥物具有不同的物理化學(xué)參數(shù)，如疏水性、分子摩爾質(zhì)量、氫供體數(shù)、水合能等，這些參數(shù)都可能影響藥物的PK和PD。因此，在抗感染治療合理選用藥物時，應(yīng)考慮藥物的結(jié)構(gòu)特性。本文介紹1例發(fā)熱2年病人的基于藥物結(jié)構(gòu)與藥動學(xué)的抗感染治療策略。

1 病例資料

女性病人，43歲，因“間歇性發(fā)熱2年多，發(fā)熱伴下腹痛7 d”,于2017-08-27收入中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院急診科。病人自訴近兩年勞累后反復(fù)出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫(Tmax)達37.5 ℃，偶有膿性陰道分泌物，伴腰骶部墜脹。5個月前，病人至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行婦科檢查，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)輸卵管積水，予以中草藥治療后好轉(zhuǎn)；7 d前病人再次出現(xiàn)發(fā)熱，Tmax達39 ℃，伴下腹隱痛，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院被診斷為雙側(cè)輸卵管積膿。病人于2017-08-24入住吉首大學(xué)第一附屬醫(yī)院，陰道分泌物培養(yǎng)示大腸桿菌陽性。盆腔超聲示：子宮前壁肌層內(nèi)低回聲，考慮肌瘤可能，雙附件區(qū)透聲差，含液性包塊，考慮輸卵管積膿可能，予以二聯(lián)抗炎(所用藥物不詳)、解痙止痛、補鉀、營養(yǎng)等對癥支持治療。2017-08-27病人轉(zhuǎn)入中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院急診住院治療,病人在院期間的重要臨床信息和治療時間軸見圖1。

2 分析和討論

2.1 病人長時程發(fā)熱的原因 長時程發(fā)熱是臨床常見的疑難疾病，引起發(fā)熱的原因很多。對于長時程發(fā)熱的病人，判斷是感染性發(fā)熱還是非感染性發(fā)熱尤為關(guān)鍵。文獻[1]報道，不明原因發(fā)熱經(jīng)確診后由感染性疾病導(dǎo)致的約占50%，其次是結(jié)締組織病和腫瘤性疾病,而在感染性疾病中，細菌為主要病原體，其次為病毒。病人在最近兩年多時間內(nèi)間斷性反復(fù)發(fā)熱，此次Tmax達39 ℃，血常規(guī)檢查白細胞、中性粒細胞占比和CRP均偏高，提示病人長時間發(fā)熱的原因是感染的可能性較大。

2.2 分析可能的病原菌 明確病人長時程發(fā)熱為感染所致，應(yīng)進一步確定感染部位和病原菌。PCT和CRP可以為感染部位和病原菌的判斷提供一些幫助，不同部位和不同病原菌導(dǎo)致的感染在PCT和CRP上是存在差異的。細菌感染時，肝臟的巨噬細胞和單核細胞，肺和腸道組織的淋巴細胞和內(nèi)分泌細胞也可在內(nèi)毒素、α-腫瘤壞死因子和白介素-6等的作用下合成并分泌PCT，導(dǎo)致血清PCT水平顯著升高[2]。此外，PCT還是降鈣素的前體，可經(jīng)特異性肽鏈內(nèi)切酶裂解而產(chǎn)生降鈣素，存在炎癥時，該過程受到抑制，PCT及其裂解片段會進入循環(huán)系統(tǒng)，使循環(huán)系統(tǒng)中的PCT水平升高，因此與其他感染標(biāo)志物相比，PCT對細菌感染的特異性更好，且PCT水平升高的發(fā)生早于其他感染標(biāo)志物，可用于感染的早期快速診斷[3]。研究發(fā)現(xiàn)，血流感染時，血清PCT濃度會明顯增高，而局灶感染時PCT升高不明顯或只是輕度升高。當(dāng)血液中能培養(yǎng)出細菌時，G-菌感染組病人的血清PCT水平明顯高于G+菌感染組[4]。該病人已間斷發(fā)熱長達2年，PCT不高(僅0.076 ng/ml)，而CRP很高，同時B超示右附件區(qū)見以囊性為主的混合性回聲包塊，考慮為盆腔局部感染G-菌。

2.3 美羅培南抗感染效果不理想的原因 病人急診B超考慮輸卵管積液可能，?？茩z查陰道內(nèi)見少許血性分泌物，子宮右附件區(qū)可捫及一腫塊，有壓痛，且血象和CRP均高，符合盆腔炎癥性疾病的診斷。盆腔及相關(guān)組織感染以抗菌藥物治療為主，經(jīng)驗治療選擇的抗菌藥物需能覆蓋可能的病原體，包括淋病奈瑟球菌、沙眼衣原體、支原體、厭氧菌和需氧菌等。病人入院即予以頭孢地嗪抗感染治療，d 2加用奧硝唑，符合盆腔炎的抗菌治療原則。d 3病人仍發(fā)熱，改用美羅培南1.0 g,q8 h抗感染治療，經(jīng)美羅培南聯(lián)用奧硝唑抗感染治療5 d，病人仍反復(fù)發(fā)熱，且血象和CRP仍進行性升高。美羅培南是碳青霉烯類抗生素，對大多數(shù)的G+菌、G-菌、需氧菌和厭氧菌均有強大的抗菌作用，且對產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)和產(chǎn)AmpC酶細菌的敏感率為100%[5]。病人使用美羅培南抗感染7 d后仍反復(fù)發(fā)熱的原因是病灶局部已被包裹，美羅培南難以進入已被包裹的膿腫內(nèi)部，因此應(yīng)切開膿腫引流，或者抗感染治療改用組織穿透能力強的抗菌藥物。

2.4 如何選擇抗感染藥物 該病人應(yīng)選擇組織穿透能力更強的抗菌藥物。與第三代頭孢菌素相比，第四代頭孢菌素對G+菌和G-菌都具有較好的抗菌活性[6]，但其優(yōu)勢并不在于抗菌譜，而是第四代頭孢菌素含有陽性和陰性的電荷團，具有兩性離子特性，能夠很好地透過細菌外層細胞膜，在細菌細胞內(nèi)迅速達到較高藥物濃度，誘導(dǎo)敏感菌形成絲狀體，使細菌最終溶解而死亡[7]。同時，第四代頭孢菌素在體內(nèi)分布廣泛、迅速，在多種組織和體液中均能達到治療濃度，尤其在生殖器中的組織分布濃度高。江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)的注射用硫酸頭孢噻利的藥品說明書中指出，健康成人1 h恒速靜脈滴注2 g后血漿濃度達到cmax121.0 mg/ml。正常成年女性靜脈注射頭孢噻利1.0 g，1 h后生殖器中cmax為27.41～44.80 mg/L[8]。正常成人給予美羅培南1 g，輸液30 min以上，cmax為49～62 mg/L，靜脈注射美羅培南0.5 g后在子宮頸、子宮內(nèi)膜、子宮肌層、卵巢和輸卵管的平均濃度分別為7.0、4.2、3.8、2.8和1.7 mg/L[8]。由此可見，成人靜脈滴注頭孢噻利2 g后的cmax高于靜脈滴注美羅培南1 g后的cmax，且頭孢噻利在女性生殖器中的cmax較美羅培南更高，因此頭孢噻利對女性生殖器中細菌的殺滅能力更強。研究表明，頭孢噻利對腸桿菌均有強大的抗菌活性，其中對大腸桿菌、肺炎克雷伯菌和陰溝腸桿菌的MIC50和MIC90均≤0.06 mg/L[9]。頭孢噻利被認為是治療婦產(chǎn)科感染的理想藥物之一，臨床研究表明，頭孢噻利(1 g，q12 h)靜脈滴注5～7 d治療子宮內(nèi)膜炎、產(chǎn)褥子宮感染等婦產(chǎn)科感染30例,有效率達96.7%(29/30)，主要分離菌為大腸桿菌、肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細菌、葡萄球菌屬和鏈球菌屬等G+菌及厭氧菌，細菌清除率為79.3%[10]。病人改用第四代頭孢菌素頭孢噻利治療2 d后，體溫恢復(fù)正常，炎性指標(biāo)較前下降，提示抗感染治療有效。繼續(xù)原方案治療10 d后，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，血常規(guī)和CRP基本恢復(fù)正常，準(zhǔn)予出院。

圖1 病人住院期間的重要臨床信息和治療時間軸WBC：白細胞；N：中性粒細胞占比；CRP：C反應(yīng)蛋白；PCT：降鈣素原；ESR：紅細胞沉降率；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；HGB:血紅蛋白；HIV：人免疫缺陷病毒；TP：梅毒；ALB：清蛋白；C12：腫瘤標(biāo)志物12項檢查；CA：糖原抗原；GM試驗：半乳甘露聚糖抗原檢測；G試驗：1，3-β-D-葡聚糖檢測；ENA：抗可溶性抗原；ANA：抗核抗體；ANCA：抗中性粒細胞胞漿抗自身抗體；EBV-DNA：非洲淋巴細胞瘤病毒DNA；CMV-DNA：巨細胞病毒DNA；HSV-DNA：單純皰疹病毒DNA；PLT：血小板

本案例表明，臨床藥師在參與抗感染治療方案設(shè)計與實施時，不僅需要根據(jù)抗菌藥物的抗菌譜和抗菌作用，還可結(jié)合抗菌藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及PK/PD特性，提高藥物治療水平。本案例也提示，對于一些局灶性感染，在引流困難的情況下，選擇組織穿透能力強的抗菌藥物能達到良好的抗感染效果。