梁 宇，杜冠華

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，北京市藥物靶點研究與新藥篩選重點實驗室，北京 100050)

肺動脈高壓(pulmonary hypertension，PH)是現(xiàn)今較難治愈的慢性心血管系統(tǒng)疾病之一，其主要表現(xiàn)為靜息狀態(tài)下平均肺動脈壓≥25 mmHg。全球約有1%的人口受PH影響，65歲以上人群發(fā)病率可達(dá)5%～10%[1]。該病病因復(fù)雜，而機(jī)制尚不明確[2]。目前，臨床診斷中沒有明確的生物標(biāo)志物，手術(shù)與介入治療僅對少數(shù)特定類型有效。公認(rèn)療法是采用舒張血管藥物進(jìn)行對癥治療，但該方法不能降低患者的死亡率，治療效果差。因此，繼續(xù)探明病因、尋找有效的治療藥物是藥物研發(fā)工作的重要任務(wù)。本文針對以PH和其他適應(yīng)癥為主的上市藥物在PH治療中的研究進(jìn)展及作用特點進(jìn)行綜述。

1 PH發(fā)病機(jī)制及臨床治療策略

PH的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為，肺血管重構(gòu)是最重要的病理變化，繼發(fā)的肺血管與右心室病變，最終可引發(fā)右心功能衰退，甚至死亡。其他方面，炎癥不僅參與血管重構(gòu)，多種炎癥因子與免疫細(xì)胞也能調(diào)控PH進(jìn)程[3]；能量供應(yīng)障礙如糖酵解減少、脂肪酸氧化增加、谷氨酰胺分解增強(qiáng)與線粒體功能障礙，也會影響病理過程，且與右心功能密切相關(guān)[4]；負(fù)責(zé)編碼轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor β，TGF-β)受體的骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體2(bone morphogenetic protein receptor type 2，BMPR2)基因易突變，是誘發(fā)PH的遺傳性因素，而恢復(fù)AMPK/BMP/Smad通路表達(dá)能抑制肺動脈平滑肌細(xì)胞增殖，逆轉(zhuǎn)血管病變[5]，見Fig 1。

目前，針對改善肺血管結(jié)構(gòu)功能的藥物治療主要基于以下兩大策略：① 靶向肺血管收縮過程，促進(jìn)肺血管舒張。此類藥物選擇性作用于表達(dá)異常的前列環(huán)素通路、內(nèi)皮素通路與一氧化氮/環(huán)磷酸鳥苷(NO/cGMP)通路，舒張受損血管，恢復(fù)心肺正常血流供應(yīng)。② 靶向肺血管重構(gòu)過程，抑制肺血管增生。以逆轉(zhuǎn)血管細(xì)胞凋亡抵抗型增殖、促進(jìn)異常細(xì)胞凋亡、恢復(fù)血管細(xì)胞正常形態(tài)功能為目標(biāo)，多針對受體酪氨酸激酶等生長因子受體等。目前臨床治療中主要應(yīng)用血管舒張藥物，但這些藥物僅能減輕癥狀，無法逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程。因此，研發(fā)治療PH的藥物迫在眉睫。

2 臨床抗PH藥物現(xiàn)狀

Fig 1 Partial pathological mechanism of pulmonary hypertension

目前已上市的抗PH藥物包括前列環(huán)素類似物、前列環(huán)素受體激動劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑(endothelial receptor antagonist，ERA)、磷酸二酯酶-5抑制劑(phosphodiesterase-5 inhibitor，PDE-5i)和可溶性鳥苷酸環(huán)化酶受體激活劑(soluble guanylate cyclase stimulators，sGC)，通過抑制部分通路發(fā)揮療效，但均有不同程度的缺陷,見Tab 1。

Tab 1 Approved anti-pulmonary hypertension drugs

All of the data come from Thomson Reuters Integrity and Drug bank (updated to June 1st, 2018).

2.1 靶向前列環(huán)素通路藥物靶向前列環(huán)素通路藥物主要包括前列環(huán)素類似物與前列環(huán)素受體激動劑兩大類。

依前列醇(epoprostenol)作為第一個上市的前列環(huán)素類似物，可引發(fā)多種不良反應(yīng)，如頭痛、面部潮紅、腹痛等，嚴(yán)重的反跳現(xiàn)象可致命[6]。貝前列環(huán)素(beraprost)療效不穩(wěn)定，無法作為PH治療的首選藥物。伊洛前列素(iloprost)作為吸入制劑，可能是治療嚴(yán)重PH患者的有效藥物。曲前列環(huán)素(treprostinil)最初主要通過皮下或靜脈注射給藥，現(xiàn)有多種衍生劑型。盡管短期口服可能會代替靜脈、皮下給藥，但靜脈滴注療效更佳，因此，有關(guān)口服制劑是否能夠長期使用還有待觀察[7]。

賽樂西帕(selexipag)是非前列環(huán)素類藥物，靶向作用于前列環(huán)素受體，不易產(chǎn)生快速耐受現(xiàn)象，適于持續(xù)治療，同時還能減少惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，較為安全，但長期治療的療效仍需進(jìn)一步觀察[8]。

2.2 靶向內(nèi)皮素通路藥物波生坦(bosentan)作為內(nèi)皮素受體A/B(endothelial receptor A/B, ETR-A/B)拮抗劑，在治療時可能有肝功異常以外的不良反應(yīng)，這是與其他藥物合用時需要注意的因素。安貝生坦(ambrisentan)選擇性作用于ETR-A受體，但治療時仍有貧血、外周水腫、頭痛、肝功能異常等藥物不良反應(yīng)[9]。馬西替坦(macitentan)是一種新型口服、作用持久的雙受體內(nèi)皮素受體拮抗劑，在臨床治療中應(yīng)密切觀察患者的肝功指標(biāo)與其他臨床表現(xiàn)，如惡心、嘔吐、右上腹疼痛、尿色異常等[10]。

2.3 靶向NO/cGMP通路藥物西地那非(sildenafil)是第1個上市的磷酸二酯酶V抑制劑，易快速失效。右心功能障礙是預(yù)后不良的主要原因，但西地那非對此沒有明顯的改善作用，因此治療具有局限性[11]。他達(dá)拉非(tadalafil)在人體中的半衰期長達(dá)17.5 h，給藥頻率低。與以上兩種藥物相比，伐地那非(vardenafil)的作用特點在于更快速地舒張肺血管，但患者預(yù)后仍不盡人意。

利奧西呱(riociguat)作為鳥苷酸環(huán)化酶激活劑，多改善臨床中對PDE-5i治療結(jié)果不理想的患者癥狀。然而，引發(fā)低血壓是限制利奧西呱使用的主要因素，還會引起胃腸道不適、出血等[12]。

2.4 聯(lián)合治療與固定劑量組合藥物臨床治療結(jié)果顯示，單一藥物治療往往會引起耐受現(xiàn)象，療效不佳，因此，采用藥物聯(lián)用是常見改良方式。聯(lián)合使用作用于不同靶點的藥物，共同促進(jìn)一氧化氮合成或直接舒張血管發(fā)揮抗PH作用，同時較單藥治療可將臨床惡化率降低35%[13]。2016年，美國FDA授予兩種聯(lián)合治療方案，即安貝生坦/他達(dá)拉非與馬西替坦/他達(dá)拉非固定劑量組合治療PH。因此，ERA/PDE-5i固定劑量組合可能是未來臨床治療的更佳選擇。

2.5 輔助治療藥物輔助心血管與呼吸系統(tǒng)疾病治療藥物可減輕患者的癥狀，提高療效。氧療法可以舒張血管，降低血管阻力，利尿藥、抗凝藥通過消除水腫、減少血栓形成也可輔助治療。鈣離子通道阻滯劑可以降低肺血管阻力，但僅對少數(shù)血管活性測試良好的患者具有治療效果[14]?？傊o助治療藥物僅能非特異性緩解病情。

3 以其他適應(yīng)癥為主的上市藥物抗PH研究進(jìn)展

正在進(jìn)行臨床研究的藥物種類眾多(Tab 2)，主要集中在以下兩方面：第一，對已有藥物結(jié)構(gòu)改造或靶點整合；第二，以其他適應(yīng)癥為主的新型抗PH藥物臨床研究也是目前研發(fā)的重點，主要對此進(jìn)行討論。

3.1 受體酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼(imatinib)抑制酪氨酸激酶，阻斷細(xì)胞增殖，目前用于治療費城染色體陽性慢性粒細(xì)胞白血病。伊馬替尼通過阻止血小板衍生生長因子受體激活，進(jìn)而抑制新生血管內(nèi)膜的形成與平滑肌細(xì)胞向內(nèi)皮層轉(zhuǎn)移，遏制PH的發(fā)展[15]。但高劑量伊馬替尼在臨床治療中，因嚴(yán)重不良反應(yīng)事件與給藥問題而終止治療的患者占93.8%，這對該藥治療PH形成重大阻礙[16]。伊馬替尼(15 mg·kg-1)逆轉(zhuǎn)動物心肺重構(gòu)，提示低劑量即可產(chǎn)生一定的抗PH功效[17]。雖然降低給藥劑量可降低不良事件的發(fā)生率，但能否用伊馬替尼治療PH仍有待進(jìn)一步研究。

3.2 Rho激酶抑制劑法舒地爾(fasudil)作為Rho激酶抑制劑用于治療蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后的血管痙攣。法舒地爾與其代謝產(chǎn)物羥基法舒地爾均能緩解不同PH動物模型的血管重構(gòu)，提高存活率，具有良好的治療效果[18]?；颊咴诜ㄊ娴貭栔委熀?，心功能指數(shù)明顯增高，但高劑量法舒地爾可能會引發(fā)腎損傷，因此，尋找合適的劑量是后續(xù)研究法舒地爾抗PH的關(guān)鍵[19]。

3.3 脂肪酸氧化抑制劑右心功能是影響PH患者預(yù)后與功能分期的決定性因素之一，抑制糖酵解與脂肪酸氧化，對后負(fù)荷增加與右心功能障礙具有改善作用。

在女性PH患者的肺血管平滑肌細(xì)胞中，促進(jìn)雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的芳香酶表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)PH病理進(jìn)程。抑制芳香酶，調(diào)節(jié)雌激素水平可能對治療PH有重要意義。雷諾嗪(ranolazine)是治療慢性穩(wěn)定型心絞痛的脂肪酸氧化抑制劑。8位接受雷諾嗪治療的患者左心參數(shù)(容積、大小與舒縮功能)無明顯變化，但右心室縮減，運動期間右心功能得到改善[20]。但該藥物對患者血流動力學(xué)參數(shù)影響較小，無法解決肺血管功能異常。

Tab 2 Anti-pulmonary hypertension drugs in clinical research (phase Ⅱ,Ⅲ)

All of the data come from Thomson Reuters Integrity and Drug bank (updated to June 1st, 2018).

3.4 雌激素水平抑制劑阿那曲唑是治療絕經(jīng)后婦女晚期乳腺癌的芐基三唑衍生物。雌激素抑制劑氟維司群(fulvestrant)和阿那曲唑(anastrozole)均能預(yù)防并治療BMPR2基因突變引發(fā)的PH，氟維司群通過競爭性結(jié)合雌激素受體而下調(diào)受體的活性及表達(dá)，促進(jìn)受體的降解，抑制雌激素誘發(fā)的乳腺癌，其對PH的作用與之類似[21]，但相關(guān)臨床試驗仍在進(jìn)行中。

3.5 其他藥物治療高血壓的西氯他寧(cicletanine)可通過恢復(fù)內(nèi)皮型一氧化氮合成酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)結(jié)構(gòu)，改善部分血管內(nèi)皮功能。西氯他寧治療后，對其他療法無應(yīng)答的患者的功能分級由IV級轉(zhuǎn)為II級，氨基末端腦鈉肽前體(N terminal pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP)水平降低，可作為一種靶向血管重構(gòu)與右心功能障礙的新療法，但目前并無其他最新進(jìn)展[22]。

他克莫司(tacrolimus)在2015年、2017年分別被美國、歐盟批準(zhǔn)作為孤兒藥治療PH。TGF-β通過調(diào)控內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化與多條信號通路調(diào)節(jié)PH，BMPR2亦受其調(diào)節(jié)。BMPR2易發(fā)生基因突變，其表達(dá)下調(diào)是誘發(fā)PH的危險因素，他克莫司逆轉(zhuǎn)野百合堿誘導(dǎo)PH大鼠中膜增厚與新內(nèi)膜增生，促進(jìn)PH患者體內(nèi)BMPR2表達(dá)[23]。然而，其治療潛力受藥物自身特性限制，如溶解度低、不穩(wěn)定等，但具有極佳的研發(fā)前景。

很多以其他適應(yīng)癥為主的上市藥物，在抗PH研究中具有極大潛力，不同于傳統(tǒng)的舒張血管藥物，這些藥物作用特點各異，具有抑制細(xì)胞增殖、改善右心功能、調(diào)節(jié)雌激素水平、調(diào)控基因表達(dá)等多種作用。辛伐他汀(simvastatin)作為降脂藥物，通過降低脂質(zhì)含量、減少脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生的自由基，發(fā)揮抗PH的作用。5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)受體是抗PH的重要靶點，特麥角脲(terguride)通過調(diào)控5-HT受體逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)，呈現(xiàn)出從根源抗PH的可能性[24]。此外，血栓烷A2(thromboxane A2，TXA2)受體拮抗劑、抗炎類藥物都在動物實驗中有較好活性，其在臨床試驗中的藥物作用有待觀察。

單一藥物治療仍具有較大局限，與血管舒張類藥物合用可能會有更好的效果。同時，許多上市的中藥提取物具有良好的抗PH活性，白藜蘆醇通過影響單核細(xì)胞趨化蛋白-1，調(diào)控急性肺栓塞性PH等，這類藥物也是目前國內(nèi)研發(fā)的重點[25]。

4 抗PH藥物研發(fā)的問題與展望

PH治療效果差，疾病死亡率居高不下，而抗PH藥物研發(fā)的難度大，進(jìn)展緩慢，其原因主要有以下幾點。

4.1 PH病理機(jī)制復(fù)雜，個體差異大PH分型多，病理機(jī)制不明，因此，繼續(xù)探究病因是后續(xù)提高臨床治療成功率的關(guān)鍵[2]?；蛲蛔兂Ｒ娪赑H患者中，多靶點聯(lián)合治療是抗PH的關(guān)鍵。

4.2 現(xiàn)有藥物未能改善血管結(jié)構(gòu)功能目前，臨床上的藥物僅通過上調(diào)前列環(huán)素類水平、促進(jìn)一氧化氮和環(huán)磷酸鳥苷表達(dá)等，調(diào)控血管功能，無法從根源上全面解決內(nèi)皮功能障礙。因此，調(diào)控血管活性因子的表達(dá)是抗PH藥物研發(fā)的重要目標(biāo)。

4.3 現(xiàn)有藥物缺乏改善右心功能的特性決定PH患者死亡率最重要因素之一是右心室血流動力學(xué)功能，但針對改善右心功能的治療方案較少，患者預(yù)后差。尋找逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)、改善右心功能的藥物，可以提高患者生存率，許多已上市藥物呈現(xiàn)良好的治療潛力。

4.4 臨床前研究模型單一缺少不同模型研究結(jié)果的融合，是目前藥物研發(fā)的難題之一。動物模型與人體實際環(huán)境不一致是藥物開發(fā)中常見問題，增加人源模型的使用可能是解決此問題的途徑之一。

近年來，臨床上對PH的診斷與治療已取得一定進(jìn)展，藥物的開發(fā)也在持續(xù)進(jìn)行，但目前仍急需價格低廉、對因治療的治療藥物，針對多靶點的聯(lián)合治療是未來治療的主要方向。此外，目前很多已上市藥物(其他適應(yīng)癥)在PH動物模型上具有較好的治療效果，相關(guān)臨床研究正在進(jìn)行中，雖然有各自的治療局限性，但上市藥物適應(yīng)癥再開發(fā)，無論從應(yīng)用性還是經(jīng)濟(jì)角度都具有重大意義，與現(xiàn)有藥物合用可能會產(chǎn)生更好的治療效果。盡管新型抗PH藥物研發(fā)之路萬分艱難，但隨著對相關(guān)研究的深入，相信PH的死亡率與預(yù)后終會得到控制及改善。