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雙特異性抗體藥物在腫瘤治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展

2019-07-03 04:38岳雅麗高向東姚文兵
關(guān)鍵詞:博納臨床試驗(yàn)抗原

岳雅麗,尹 駿,高向東,姚文兵*

(中國(guó)藥科大學(xué) 1江蘇省生物藥物成藥性研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;2生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院,南京 210009)

單克隆抗體在20世紀(jì)90年代首次進(jìn)入市場(chǎng),目前已有多種類(lèi)型的抗體由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市,包括:鼠源型(-omab)、嵌合型(-ximab)、人源化型(-zumab)、人源型(-umab)、融合蛋白(-cept)等[1]。疾病的發(fā)生通常由多種致病因素導(dǎo)致,對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)同時(shí)進(jìn)行阻斷可能會(huì)實(shí)現(xiàn)更好的治療效果,因此雙特異性抗體(bispecific antibody,BsAb)應(yīng)運(yùn)而生[2]。雙特異性抗體可靶向兩種不同的抗原,作用機(jī)制靈活,包括:(1)抑制兩個(gè)細(xì)胞表面受體;(2)阻斷兩個(gè)配體;(3)交聯(lián)兩個(gè)受體;(4)招募T細(xì)胞等免疫細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞進(jìn)行殺傷。雙特異性抗體最初是利用化學(xué)偶聯(lián)法或雜交瘤雜交法來(lái)制備[3-5]。如今,DNA重組技術(shù)的迅速發(fā)展使得雙特異性抗體的結(jié)構(gòu)發(fā)生了革命性變化,主要分為含有Fc區(qū)的IgG型和不含F(xiàn)c區(qū)的非IgG型兩大類(lèi)[6-7]。IgG型雙特異性抗體的結(jié)構(gòu)與單克隆抗體類(lèi)似,蛋白相對(duì)分子質(zhì)量較大,血漿半衰期長(zhǎng)。非IgG型雙特異性抗體的結(jié)構(gòu)形式更加多樣,蛋白相對(duì)分子質(zhì)量較小,組織滲透性更強(qiáng),但血漿半衰期較短[8-9]。

雙特異性抗體藥物在腫瘤治療領(lǐng)域中最引人注目的三功能抗體(trispecific antibody,TrAb)和雙特異性T細(xì)胞銜接抗體(bispecific T cell engager,BiTE)已經(jīng)有藥物成功上市。三功能抗體的代表藥物是卡妥索單抗(catumaxomab,商品名:Removab,德國(guó)Fresenius Biotech公司)。美國(guó)FDA在2006年和2009年分別批準(zhǔn)其作為上皮細(xì)胞黏附分子(epithelial cell adhesion molecule,EpCAM)陽(yáng)性卵巢癌和胃癌的孤兒藥。2010年歐洲藥品管理局(European Medicines Agency,EMA)批準(zhǔn)卡妥索單抗用于治療EpCAM陽(yáng)性腫瘤患者的惡性腹水[10-11]。雙特異性T細(xì)胞銜接抗體的代表藥物是博納吐單抗(blinatumomab,商品名:Blincyto,美國(guó)Amgen公司)。2014年美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)其用于治療成人的費(fèi)城染色體陰性復(fù)發(fā)或難治性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(B-cell acute lymphoblastic leukemia,B-ALL),2016年9月獲得加速批準(zhǔn)用于治療相同適應(yīng)證的兒童。2017年7月11日,美國(guó)FDA又批準(zhǔn)其用于治療費(fèi)城染色體陽(yáng)性復(fù)發(fā)或難治性B-ALL[10]。本文對(duì)卡妥索單抗、博納吐單抗和目前正在進(jìn)行抗腫瘤臨床研究的雙特異性抗體的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為雙特異性抗體藥物在腫瘤治療領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

1 卡妥索單抗

卡妥索單抗具有靶向兩種抗原的抗原結(jié)合臂與招募免疫細(xì)胞的Fc區(qū),一端抗原結(jié)合臂特異性結(jié)合許多腫瘤細(xì)胞上高表達(dá)的跨膜糖蛋白EpCAM,另一端抗原結(jié)合臂特異性結(jié)合T細(xì)胞上的CD3,F(xiàn)c區(qū)可與巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等免疫細(xì)胞上的Fc受體結(jié)合并激活其免疫功能,相對(duì)分子質(zhì)量為150 kD[12](圖1)。

1.1 臨床前研究

卡妥索單抗通過(guò)招募T細(xì)胞裂解靶細(xì)胞,利用抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性以及細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞毒性共同實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用[13](圖2)。

圖1卡妥索單抗的結(jié)構(gòu)

體外研究結(jié)果表明[11],卡妥索單抗裂解腫瘤細(xì)胞的能力比兩個(gè)親本單克隆抗體更強(qiáng),可誘導(dǎo)ADCC效應(yīng)并上調(diào)細(xì)胞因子的表達(dá)。Riesenberg等[10]闡明了卡妥索單抗對(duì)EpCAM陽(yáng)性前列腺癌細(xì)胞的溶解能力,他們觀察到腫瘤細(xì)胞與外周血單核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMC)和藥物共孵育下,PBMC會(huì)在腫瘤細(xì)胞周?chē)纬纱?,淋巴?xì)胞會(huì)形成穿孔并釋放穿孔素。有研究結(jié)果表明,異體移植腫瘤小鼠的存活情況與抗體誘導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答之間存在關(guān)聯(lián),存活下來(lái)的老鼠具有持久的保護(hù)性免疫[14]。抗EpCAM的Fab片段對(duì)異體移植腫瘤小鼠的生存率較卡妥索單抗而言無(wú)明顯改善,表明Fc區(qū)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷也發(fā)揮著重要作用。

1.2 臨床研究

1.2.1 腹腔注射 2005年,對(duì)8例繼發(fā)于不同實(shí)體瘤有腹水癥狀的腹膜癌患者進(jìn)行腹腔注射卡妥索單抗的臨床試驗(yàn)。治療結(jié)果表明,8例患者中有7例在后續(xù)治療中無(wú)需進(jìn)一步穿刺,無(wú)腹腔穿刺平均間隔38周,所有患者的腹水癥狀都得到了明顯改善[15]。2007年,對(duì)卵巢癌患者進(jìn)行了卡妥索單抗的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn),確定藥物最大耐受劑量(maximum tolerated dose,MTD)和安全性評(píng)價(jià)。研究結(jié)果顯示,給藥劑量為200 μg會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生大腸梗阻,因此10、20、50和150 μg的給藥劑量定為Ⅱ期臨床試驗(yàn)的推薦劑量,所有患者使用卡妥索單抗治療后腹部積水癥狀均明顯好轉(zhuǎn)[16]。2010年,對(duì)129例卵巢癌患者和129例非卵巢癌但患有EpCAM陽(yáng)性腫瘤患者進(jìn)行了卡妥索單抗的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn),結(jié)果顯示卡妥索單抗治療后患者總體存活率顯著提高[17]。

圖2卡妥索單抗的作用機(jī)制

ADCC:抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性;CK:細(xì)胞因子;EpCAM:上皮細(xì)胞黏附分子;Fcγ R:Fcγ受體;GM-CSF:粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子;IL:白細(xì)胞介素;IFN-γ:干擾素γ;TNF-α:腫瘤壞死因子

1.2.2 靜脈注射 對(duì)接受過(guò)一線治療的非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者進(jìn)行靜脈注射卡妥索單抗的Ⅰ期臨床試驗(yàn),評(píng)價(jià)單次給藥劑量(2~20 μg)遞增的安全性與耐受性。研究結(jié)果顯示,卡妥索單抗(5 μg)加地塞米松(10 mg)與卡妥索單抗(7.5 μg)加地塞米松(40 mg)治療后可觀察到丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma glutamyl transpeptidase,GGT)升高≥3級(jí),升高的肝酶在14 d內(nèi)降至基線水平[18]。給予卡妥索單抗(5 μg)加地塞米松(40 mg)后未觀察到以上不良事件,因此將其作為靜脈注射給藥的MTD[19]。

1.3 藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)

Ruf等[14]對(duì)10例惡性腹水患者進(jìn)行了腹腔注射卡妥索單抗的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。研究結(jié)果顯示,卡妥索單抗的血漿半衰期為2.13 d,給藥劑量150 μg的血漿濃度達(dá)到峰值,且最后一次輸注給藥后產(chǎn)生抗藥物抗體。卵巢癌患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示[16-17],患者腹水中EpCAM陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞數(shù)平均降低99.9%,23例患者中有6例患者的腫瘤細(xì)胞降至檢測(cè)限以下。給藥數(shù)天后測(cè)定患者血清中TNFα和IL-6水平,結(jié)果顯示80%患者的IL-6升高,60%患者的TNFα升高。在卵巢癌患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中測(cè)定人抗小鼠抗體(human anti-mouse antibodies,HAMA)水平,所有患者在試驗(yàn)初期均為HAMA陰性,15例受試患者在藥物治療結(jié)束后有14例HAMA超過(guò)正常值上限。

1.4 不良反應(yīng)

在卡妥索單抗的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,最常見(jiàn)的突發(fā)性不良反應(yīng)包括:發(fā)燒(83%)、惡心(61%)、嘔吐(57%)、腹痛(39%)、淋巴細(xì)胞減少(26%)、全身疼痛(30%)和肝功能檢查(liver function tests,LFT)異常,特別是ALP、GGT、AST和膽紅素升高。15例受試患者中有6例觀察到嚴(yán)重不良事件,包括:肝酶增加、皮膚感染、導(dǎo)管相關(guān)感染、外滲、出血性糜爛性胃炎和大腸梗阻等[16]。Ⅱ/Ⅲ期臨床研究也報(bào)告了以上相關(guān)不良事件,15%患者發(fā)生了治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件[17]。

卡妥索單抗是相對(duì)分子質(zhì)量為150 kD的三功能小鼠IgG2a和大鼠IgG2b雜交的單克隆抗體,一條抗原結(jié)合臂結(jié)合腫瘤細(xì)胞上的EpCAM,另一條抗原結(jié)合臂結(jié)合T細(xì)胞上的CD3,F(xiàn)c區(qū)可與巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等免疫細(xì)胞上的Fc受體結(jié)合并激活其免疫功能。臨床前研究已證實(shí)卡妥索單抗對(duì)腫瘤細(xì)胞的溶解活性。Ⅱ/Ⅲ期臨床研究則證實(shí)了腹腔注射卡妥索單抗可提高無(wú)穿刺治療的總體存活率,腹水癥狀明顯改善。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是發(fā)熱、惡心、嘔吐和腹痛。

2 博納吐單抗

博納吐單抗是利用DNA重組技術(shù)將抗CD19和抗CD3單克隆抗體的單鏈可變區(qū)通過(guò)一段非免疫原性的接頭序列融合構(gòu)成,可連接CD19+惡性B淋巴細(xì)胞與CD3+T淋巴細(xì)胞,介導(dǎo)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的溶解,相對(duì)分子質(zhì)量為55 kD[20-21](圖3)。博納吐單抗可用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病和非霍奇金淋巴瘤[20]。

圖3博納吐單抗的結(jié)構(gòu)

2.1 臨床前研究

體外活性研究結(jié)果表明,博納吐單抗可特異性結(jié)合CD3+T淋巴細(xì)胞和CD19+B淋巴細(xì)胞,介導(dǎo)T細(xì)胞對(duì)淋巴瘤細(xì)胞發(fā)揮高水平的細(xì)胞毒作用[22]。不同藥物濃度的博納吐單抗與CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞分別共孵育,結(jié)果顯示CD8+T細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞具有溶解作用,甚至在極低的藥物濃度下,未刺激的T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞也能產(chǎn)生極強(qiáng)的細(xì)胞毒性。激活后的T細(xì)胞會(huì)表達(dá)CD69和CD25,分泌炎性細(xì)胞因子(如IFN-γ、TNFα、IL-2、IL-6和IL-10)并進(jìn)行增殖[23](圖4)。

對(duì)黑猩猩進(jìn)行博納吐單抗的生物活性研究,結(jié)果顯示其血漿半衰期約為2 h,輸注8 h后被完全清除,對(duì)B細(xì)胞的親和力高于T細(xì)胞近100倍。增加藥物劑量會(huì)升高CD8+T細(xì)胞對(duì)IL-6、IL-2和IFN-γ的分泌水平,對(duì)CD25、CD69和MHC II類(lèi)的表達(dá)水平,對(duì)CD19+惡性B淋巴細(xì)胞的溶解能力[24]。Dreier等[22]采用異種移植人PBMC和人B淋巴瘤細(xì)胞(NALM-6)的非肥胖糖尿病重癥聯(lián)合免疫缺陷(NOD/SCID)小鼠模型研究博納吐單抗的抗腫瘤活性。研究結(jié)果表明,博納吐單抗可抑制NOD/SCID小鼠皮下NALM-6淋巴瘤的生長(zhǎng),存活率較對(duì)照組顯著延長(zhǎng)。

圖4博納吐單抗的作用機(jī)制

左為CD3+T淋巴細(xì)胞,右為CD19+惡性B淋巴細(xì)胞,博納吐單抗可連接這兩種細(xì)胞并形成細(xì)胞溶解性突觸,介導(dǎo)T細(xì)胞激活,T細(xì)胞隨后釋放穿孔素、顆粒酶等細(xì)胞因子殺傷腫瘤細(xì)胞

2.2 臨床研究

2.2.1 成人群體 早期Ⅰ期臨床試驗(yàn)選擇了38例復(fù)發(fā)性非霍奇金淋巴瘤患者,博納吐單抗的初始給藥劑量為0.005 mg/m2,當(dāng)給藥劑量≥0.015 mg/(m2·d)時(shí),有4例完全響應(yīng)和7例部分響應(yīng)[25]。對(duì)化療難治性微小殘留癥B-ALL患者進(jìn)行博納吐單抗的Ⅱ期臨床試驗(yàn),8例經(jīng)造血干細(xì)胞移植的患者治療后未出現(xiàn)病情復(fù)發(fā),405 d的隨訪中無(wú)復(fù)發(fā)生存率為78%[26]。對(duì)36例復(fù)發(fā)或難治性前體B-ALL患者進(jìn)行了另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn),69%的患者達(dá)到完全緩解,中位總生存期為9.8個(gè)月[27-28]。這些研究結(jié)果使得美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)博納吐單抗用于治療成人費(fèi)城染色體陰性和染色體陽(yáng)性的復(fù)發(fā)或難治性前體B-ALL[29-30]。

2.2.2 兒童群體 對(duì)49例18歲以下的復(fù)發(fā)或難治性前體B-ALL患者進(jìn)行了博納吐單抗Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn),該群體的MTD為15 μg/(m2·d)。為了降低細(xì)胞因子釋放綜合征的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),設(shè)定藥物的初始劑量為5 μg/(m2·d),7 d內(nèi)遞增至15 μg/(m2·d),隨后靜脈輸注28 d。兩個(gè)治療周期后,39%的患者可觀察到完全緩解,中位無(wú)復(fù)發(fā)生存期為4.4個(gè)月,中位總生存期為7.5個(gè)月[31]。

2.3 藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)

研究人員對(duì)131例患者進(jìn)行了博納吐單抗的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn),研究結(jié)果顯示博納吐單抗具有線性藥代動(dòng)力學(xué),血漿半衰期約為2 h[32-33]。博納吐單抗在Ⅰ期非霍奇金淋巴瘤的臨床研究和Ⅱ期ALL的臨床研究中,給予5 μg/(m2·d)治療后觀察到CD19+惡性B細(xì)胞在外周血中消失。在治療初期,T細(xì)胞可能因?yàn)橥鉂B和黏附導(dǎo)致數(shù)目降低,隨后因CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞發(fā)生增殖而回升[25]。

2.4 不良反應(yīng)

2008年,Bargou等[25]報(bào)道了博納吐單抗最常見(jiàn)的不良反應(yīng),包括:發(fā)熱、淋巴細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、寒顫和C反應(yīng)蛋白升高,可逆的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有定向障礙、精神錯(cuò)亂、言語(yǔ)障礙、震顫和抽搐。2015年公布了大型多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果,2%的患者發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征,52%的患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。在兒科Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是發(fā)熱(80%)、頭痛(30%)、貧血(41%)和惡心(33%)[31]。

博納吐單抗是相對(duì)分子質(zhì)量為55 kD的雙特異性T細(xì)胞銜接抗體,抗CD19和抗CD3的單鏈抗體通過(guò)一段非免疫原性的接頭序列融合構(gòu)成。臨床前研究結(jié)果證實(shí)了博納吐單抗在體外和體內(nèi)模型中對(duì)C19+惡性B淋巴細(xì)胞的殺傷活性。臨床研究結(jié)果證實(shí)了博納吐單抗治療復(fù)發(fā)或難治性前體B-ALL患者后,中位總生存期得以顯著改善。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是發(fā)熱、頭痛、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少和外周性水腫。

3 雙特異性抗體藥物的開(kāi)發(fā)

理想的雙特異性抗體應(yīng)該只識(shí)別并結(jié)合靶細(xì)胞上的腫瘤相關(guān)抗原,完全不會(huì)與正常細(xì)胞上的靶點(diǎn)發(fā)生結(jié)合。但實(shí)際情況往往不是這樣,目前選擇作為抗腫瘤治療靶點(diǎn)的腫瘤相關(guān)抗原也會(huì)低表達(dá)于正常細(xì)胞,從而導(dǎo)致治療相關(guān)的不良反應(yīng)的產(chǎn)生[34]。因此,提高雙特異性抗體藥物對(duì)腫瘤組織與正常組織的選擇性顯得十分重要。有一種解決方案是,可設(shè)計(jì)靶向兩種腫瘤相關(guān)抗原的雙特異性抗體。這種雙特異性抗體需要同時(shí)靶向兩種腫瘤相關(guān)抗原才能發(fā)揮其強(qiáng)抗腫瘤活性,而正常細(xì)胞同時(shí)表達(dá)這兩種抗原的概率很低,因此可避免特異性不強(qiáng)導(dǎo)致的治療相關(guān)的不良反應(yīng)。有研究結(jié)果表明,CD4×CD70-IgG型雙特異性抗體對(duì)表達(dá)單一抗原的細(xì)胞與表達(dá)兩種抗原的細(xì)胞表現(xiàn)出選擇性結(jié)合[35-36]。HER2×EGFR-IgG型雙特異性抗體對(duì)同時(shí)表達(dá)HER2和EGFR的腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出明顯消除,對(duì)僅表達(dá)單一抗原的腫瘤細(xì)胞無(wú)顯著抑制作用[37]。雙特異性抗體的抗腫瘤活性除了通過(guò)招募T淋巴細(xì)胞來(lái)發(fā)揮,還可招募其他類(lèi)型的免疫細(xì)胞。例如,雙特異性抗體AFM13通過(guò)募集自然殺傷細(xì)胞實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的溶解,抗腫瘤活性明顯,現(xiàn)在已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段。迄今為止國(guó)內(nèi)外已上市及在研的抗腫瘤的雙特異性抗體藥物有將近100種(表1),其中絕大部分都處于臨床Ⅰ/Ⅱ期和臨床前的研究階段(圖5)。Navicixizumab、Cibisatamab和AFM-13是其中極具開(kāi)發(fā)前景的雙特異性抗體藥物,因此以下對(duì)這3種抗體進(jìn)行簡(jiǎn)述。

3.1 Navicixizumab(OMP-305B83)

Navicixizumab是雙重可變結(jié)構(gòu)域(DVD-Ig)人源化雙特異性抗體,通過(guò)阻斷Delta樣配體4(delta-like ligand 4,DLL4)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的下游信號(hào)通路來(lái)抑制腫瘤血管的生成。雙特異性抗體的兩種抗原結(jié)合臂一端靶向DLL4,防止Notch介導(dǎo)的腫瘤信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,從而抑制功能腔的發(fā)育。另一端抗原結(jié)合臂靶向VEGF,阻斷其與腫瘤細(xì)胞上的VEGF受體結(jié)合,從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。有研究表明,阻斷DLL4的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路后會(huì)導(dǎo)致VEGF的表達(dá)上調(diào),內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)度增殖,而navicixizumab可同時(shí)抑制這兩種下游信號(hào)通路的發(fā)生。體外研究結(jié)果表明,藥物劑量依賴(lài)型的降低navicixizumab的用藥可導(dǎo)致人內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。結(jié)腸癌細(xì)胞株異種移植的NOD/SCID小鼠模型用navicixizumab處理后,其腫瘤體積較空白組和貝伐單抗組處理的明顯縮小。在卵巢癌細(xì)胞株異種移植小鼠模型中用navicixizumab完全阻斷DLL4和VEGF后也可觀察到相似的強(qiáng)抗腫瘤活性[38-39]。2016年,navicixizumab在實(shí)體瘤患者中進(jìn)行的Ⅰ期給藥劑量遞增的臨床試驗(yàn)結(jié)果公布在AACR。10 mg/kg靜脈注射navicixizumab后觀察到肺動(dòng)脈高壓、蛋白尿和可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征,因此選擇7.5 mg/kg給藥3周繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)。在藥物劑量遞增試驗(yàn)中,46例患者有2例卵巢癌患者表現(xiàn)部分反應(yīng),16例病情穩(wěn)定,總臨床受益率為39%。目前,navicixizumab正處于臨床試驗(yàn)的擴(kuò)展階段。

表1已上市及在研的抗腫瘤雙特異性抗體藥物

名稱(chēng)研發(fā)機(jī)構(gòu)靶向抗原開(kāi)發(fā)階段適應(yīng)證CatumaxomabTrionResearch/NeoviiBiotechEpCAM/CD3上市惡性腹腔積液BlinatumomabAmgenCD19/CD3上市急性淋巴細(xì)胞白血病MEDI-565Amgen/MedImmuneCEACAM5/CD3PhaseIII胃腸道腫瘤AFM-13AffimedCD30/CD16aPhaseII霍奇金淋巴瘤MM-111MerrimackHER2/HER3PhaseII胃癌、食道癌、乳腺癌Anti-CD3-anti-HER2-activatedTcellsTransTarget/BarbaraAnnKarmanosCancerInstituteHER2/CD3PhaseII乳腺癌Anti-CD3/anti-EGFR-activatedTcellsBarbaraAnnKarmanosCancerInstituteEGFR/CD3PhaseII多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、胰腺癌ErtumaxomabTrionPharma/NeoPharmHER2/CD3PhaseII乳腺癌FBTA-05TrionResearchCD20/CD3PhaseII淋巴細(xì)胞性白血病IMC-gp100Immunocore/MedImmunegp100/CD3PhaseII黑色素瘤LabetuzumabgovitecanIBCPharmaceuticals/ImmunomedicsCEACAM5/TOP1PhaseII結(jié)腸直腸癌PentaceaImmunomedicsCEAPhaseII小細(xì)胞肺癌CibisatamabRocheCEACAM5/CD3PhaseII非小細(xì)胞肺癌VanucizumabRocheVEGFA/ANGPT2PhaseII實(shí)體瘤、結(jié)腸直腸癌IstiratumabMerrimack/Shire/AdimabIGF1R/HER3PhaseII卵巢癌、胰腺癌MP-0250MolecularPartnersVEGFA/HGFPhaseII非小細(xì)胞肺癌、實(shí)體瘤MCLA-128MerusN.V.HER2/HER3PhaseII非小細(xì)胞肺癌、胃癌、實(shí)體瘤MCLA-117Merus/InstituteGustave-Roussy,etalCLEC12A/CD3PhaseII急性骨髓性白血病Anti-CD3anti-CD20bispecificantibodyGenmabCD20/CD3PhaseII血液系統(tǒng)惡性腫瘤REGN-4018RegeneronMUC16/CD3PhaseII輸卵管癌、腹膜癌、卵巢癌REGN-5458Regeneron/SanofiAPRIL/CD3PhaseII多發(fā)性骨髓瘤Hu3F8-BsAbMemorialSloan-KetteringCancerCenter/Y-mAbsGD2/CD3PhaseII成神經(jīng)細(xì)胞瘤、實(shí)體瘤、骨肉瘤EMB-01岸邁生物科技有限公司EGFR/c-MetPhaseII實(shí)體瘤AK-104(中國(guó)1類(lèi))中山康方生物醫(yī)藥CTLA4/PD-1PhaseII實(shí)體瘤DuligotuzumabGenentechHEFR/HER3PhaseI實(shí)體瘤AFM-11AffimedCD19/CD3PhaseI非霍奇金淋巴瘤SolitumomabMicrometEpCAM/CD3PhaseI實(shí)體瘤PF-5057459PfizerVEGF/Ang2PhaseI實(shí)體瘤PF-6671008MacroGenics/PfizerCDH3/CD3PhaseI實(shí)體瘤PasotuxizumabBayer/AmgenPSMA/CD3PhaseI前列腺癌AMG330AmgenCD33/CD3PhaseI急性骨髓性白血病AMG420Micromet/AmgenBCMA/CD3PhaseI多發(fā)性骨髓瘤AMG-424Xencor/AmgenCD38/CD3PhaseI多發(fā)性骨髓瘤AMG-757AmgenDLL3/CD3PhaseI小細(xì)胞肺癌AMG-427AmgenFLT3/CD3PhaseI急性骨髓性白血病NavicixizumabCelgene/OncoMedPharmaceuticalsDLL4/VEGFPhaseI輸卵管癌、實(shí)體瘤ABT-165AbbVieDLL4/VEGFPhaseI結(jié)腸直腸癌JNJ-63709178Johnson&Johnson/GenmabCD123/CD3PhaseI急性骨髓性白血病JNJ-61186372Johnson&Johnson/GenmabEGFR/c-MetPhaseI非小細(xì)胞肺癌XmAb20717XencorCTLA4/PD-1PhaseI實(shí)體瘤XmAb-13676Xencor/NovartisCD20/CD3PhaseI慢性淋巴細(xì)胞白血病

(續(xù)表)名稱(chēng)研發(fā)機(jī)構(gòu)靶向抗原開(kāi)發(fā)階段適應(yīng)證XmAb14045XencorIL3RA/CD3PhaseI血液系統(tǒng)惡性腫瘤XmAb-18087XencorSSTR2/CD3PhaseI神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、胃腸道間質(zhì)瘤REGN-1979Regeneron/SanofiCD20/CD3PhaseIB細(xì)胞淋巴瘤MosunetuzumabGenentechCD20/CD3PhaseI慢性淋巴細(xì)胞白血病FAP-DR5Roche/MillenniumPharmaceuticalsFAP/DR5PhaseI實(shí)體瘤MGD-013MacroGenics/再鼎醫(yī)藥PD-1/LAG3PhaseI血液系統(tǒng)惡性腫瘤、實(shí)體瘤MGD-007MacroGenics/ServierGPA33/CD3PhaseI結(jié)腸直腸癌OrlotamabMacroGenicsCD276/CD3PhaseI實(shí)體瘤DuvortuxizumabMacroGenics/Johnson&JohnsonCD19/CD3PhaseI套細(xì)胞淋巴瘤FlotetuzumabMacroGenics/ServierCD123/CD3PhaseI骨髓增生異常綜合征、白血病MEDI-4276MedImmuneHER2PhaseI胃癌、乳腺癌MCLA-158MerusLGR5/EGFRPhaseI結(jié)腸直腸癌AMV-564AmphivenaTherapeuticsCD33/CD3PhaseI骨髓增生異常綜合征ATOR-1015AlligatorBioscienceCTLA4/OX40PhaseI實(shí)體瘤CC-93269CelgeneBCMA/CD3PhaseI多發(fā)性骨髓瘤ABL-001ABLBio/NationalOncoVentureVEGF/DLL4PhaseI實(shí)體瘤RO-7121661RochePD-1/HAVCR2PhaseI非小細(xì)胞肺癌、實(shí)體瘤RG-6026RocheCD20/CD3PhaseI濾泡B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤Anti-CD3/anti-CD20bispecificantibodyBarbaraAnnKarmanosCancerInstituteCD20/CD3PhaseI淋巴瘤FS118F-star/MerckSeronoPD-L1/LAG3PhaseI血液系統(tǒng)惡性腫瘤、實(shí)體瘤TG-1801NovImmune/TGTherapeuticsCD19/CD47PhaseIB細(xì)胞淋巴瘤GBR-1342GlenmarkPharmaCD38/CD3PhaseI多發(fā)性骨髓瘤ERY-974中外制藥GPC3/CD3PhaseI實(shí)體瘤A-319(中國(guó)1類(lèi))健能隆醫(yī)藥CD19/CD3PhaseIB細(xì)胞淋巴瘤M-802(中國(guó)1類(lèi))武漢友芝友生物HER2/CD3PhaseI胃癌、HER2陽(yáng)性乳腺癌M-701(中國(guó)1類(lèi))武漢友芝友生物EpCAM/CD3PhaseI惡性腹腔積液IBI318(中國(guó)1類(lèi))信達(dá)生物制藥/LillyPD-1/unknownPhaseI腫瘤KN-026(中國(guó)1類(lèi))蘇州康寧杰瑞生物科技HER2/HER2PhaseI胃癌、乳腺癌ZW-25Zymeworks/百濟(jì)神州HER2/HER2PhaseI輸卵管癌、膽囊癌、胃癌TNB-383BTeneobio/AbbvieBCMA/CD3IND多發(fā)性骨髓瘤OXS-3550UniversityofMinnesota/OxisBiotechCD33/CD3PreclinicalB細(xì)胞淋巴瘤MCLA-129Merus/貝達(dá)藥業(yè)EGFR/c-MetPreclinical實(shí)體瘤ATOR-1144AlligatorBioscienceCTLA4/GITRPreclinical血液系統(tǒng)惡性腫瘤、實(shí)體瘤Y-111武漢友芝友生物PD-L1/CD3Preclinical非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤

圖5 2019年腫瘤治療領(lǐng)域的雙特異性抗體藥物數(shù)目統(tǒng)計(jì)

3.2 Cibisatamab(RO-6958688/RG-7802)

Cibisatamab是利用CrossMab技術(shù)將抗CD3的抗原結(jié)合片段(fragment of antigen binding,Fab)和抗CEA的Fab雜交的IgG型異二聚體雙特異性抗體,F(xiàn)c端被沉默,一端抗原結(jié)合臂結(jié)合表達(dá)CD3的T細(xì)胞,另一端抗原結(jié)合臂結(jié)合表達(dá)癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)的腫瘤細(xì)胞。CEA在許多腫瘤細(xì)胞上高表達(dá),包括:結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、胃癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌和頭頸癌[40]。Cibisatamab 可誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞對(duì)表達(dá)CEA的腫瘤細(xì)胞株發(fā)生細(xì)胞毒性應(yīng)答,殺傷活性與CEA的表達(dá)水平相關(guān),對(duì)高表達(dá)CEA的腫瘤細(xì)胞具有極強(qiáng)的溶解作用。在高度免疫缺陷的NOG小鼠模型上進(jìn)行人結(jié)腸癌細(xì)胞株異種移植構(gòu)建,cibisatamab處理的結(jié)果顯示腫瘤體積明顯縮小,也能誘導(dǎo)低免疫原性的腫瘤消除,并將其轉(zhuǎn)變?yōu)檠仔悦庖咴訮D-L1-1表達(dá)的腫瘤[41]。Lehmann等[42]研究cibisatamab的體內(nèi)活性,結(jié)果表明其可提高T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的比例,并增加兩者之間的交聯(lián),加速T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的裂解。這些臨床前研究促進(jìn)了cibisatamab的Ⅰ期臨床研究的開(kāi)展,初步研究結(jié)果公布在2017年的ASCO。在給藥劑量遞增研究的第一階段,80例患者單次靜脈注射cibisatamab 0.05~600 mg進(jìn)行治療。第二階段,38例患者靜脈注射cibisatamab 5~160 mg和atezolizumab(PD-L1的單克隆抗體藥物)1 200 mg進(jìn)行聯(lián)合用藥。臨床研究結(jié)果顯示,第一階段和第二階段各有2例對(duì)治療有部分反應(yīng),分別有4例和5例患者的病情穩(wěn)定。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有發(fā)熱,輸液相關(guān)反應(yīng)和腹瀉。

3.3 AFM-13

AFM-13是先通過(guò)一段接頭序列將CD16a結(jié)構(gòu)域和CD30結(jié)構(gòu)域連接組合,再二聚化產(chǎn)生的四價(jià)同型雙特異性嵌合抗體。AFM-13可各二價(jià)結(jié)合腫瘤細(xì)胞上的CD30和自然殺傷細(xì)胞上的CD16a,通過(guò)招募并激活自然殺傷細(xì)胞實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向裂解[43]。Reusch等[44]的研究結(jié)果顯示,AFM-13對(duì)CD30陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞株具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒殺傷活性,當(dāng)不存在CD30陽(yáng)性細(xì)胞的情況下,AFM-13不會(huì)導(dǎo)致自然殺傷細(xì)胞的活化?;谶@些臨床前研究結(jié)果,對(duì)28例復(fù)發(fā)或難治性霍奇金淋巴瘤患者進(jìn)行了AFM-13的Ⅰ期臨床試驗(yàn),評(píng)估給藥劑量0.01~7 mg/kg的安全性與耐受情況。研究結(jié)果顯示,患者對(duì)AFM-13的耐受良好,26例患者中3例對(duì)治療表現(xiàn)出部分反應(yīng),13例治療效果,最佳客觀緩解率為11.5%,疾病控制率為61.5%。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有發(fā)燒、發(fā)冷、頭痛、惡心、輸液相關(guān)反應(yīng)、嘔吐和肺炎。目前,正在進(jìn)行AFM-13的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究[45]。

4 展 望

在過(guò)去的30年里,隨著DNA重組技術(shù)和蛋白質(zhì)工程等學(xué)科的不斷發(fā)展,對(duì)腫瘤生物學(xué)和免疫學(xué)更深刻的理解,新型免疫治療能夠更好地滿(mǎn)足抗腫瘤的治療需求??贵w類(lèi)藥物在腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)揮著至關(guān)重要的作用,而雙特異性抗體藥物在分子醫(yī)學(xué)中開(kāi)辟了一個(gè)全新的治療領(lǐng)域。雖然科學(xué)技術(shù)的提高極大降低了雙特異性抗體藥物的經(jīng)濟(jì)成本,工業(yè)放大生產(chǎn)也打開(kāi)了市場(chǎng),但仍存在問(wèn)題有待解決。抗體的輕、重鏈無(wú)法完全正確組裝,導(dǎo)致蛋白不穩(wěn)定、純化工藝繁雜且產(chǎn)品得率較低。因此,可對(duì)雙特異性抗體的結(jié)構(gòu)、相對(duì)分子質(zhì)量和結(jié)合能力進(jìn)行上層設(shè)計(jì),以平衡藥物的安全性、有效性、高效性和穩(wěn)定性。

在未來(lái),會(huì)把雙特異性抗體作用機(jī)制靈活的優(yōu)勢(shì)愈加彰顯出來(lái),不僅局限于與免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞上的抗原進(jìn)行作用,而且將允許其靶向2個(gè)以上的治療靶點(diǎn)。提高雙特異性抗體藥物對(duì)腫瘤組織和正常組織的選擇性對(duì)于藥物的安全性十分重要,可通過(guò)將抗體制備成前藥來(lái)實(shí)現(xiàn),將一段多肽與抗體的可變區(qū)進(jìn)行融合,可降低與非腫瘤細(xì)胞上的腫瘤相關(guān)抗原的相互作用,待藥物到達(dá)腫瘤組織后被蛋白酶水解釋放,才能正常發(fā)揮抗腫瘤活性。將雙特異性抗體藥物與免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行聯(lián)合用藥可協(xié)同抗腫瘤,這也是未來(lái)研究的一大熱點(diǎn)。相信在不久的將來(lái),將會(huì)有更多的雙特異性抗體藥物被批準(zhǔn)上市用于腫瘤的治療。

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