郭曉華，王仕寶

(漢中職業(yè)技術(shù)學(xué)院 藥學(xué)與醫(yī)學(xué)技術(shù)系，陜西 漢中 723000)

中藥材重樓來(lái)源于百合科重樓屬(paris%)植物，別名七葉一枝花、海螺七等。作為稀有貴重藥材，具有清熱解毒、消腫止痛、抗癌和止血等作用，對(duì)治療蛇蟲(chóng)咬傷、跌打損傷、驚風(fēng)抽搐等方面有顯著療效[1]。古文獻(xiàn)《神農(nóng)本草經(jīng)》記載:“蚤休味苦微寒，主驚癇，去蛇毒等”。重樓屬植物化學(xué)成分復(fù)雜，藥理活性較強(qiáng)，臨床應(yīng)用廣泛，是“云南白藥” “宮血寧” “季勝德蛇藥片” “痛血康”等多種中成藥的主要原料之一[2]。

2015年版《中國(guó)藥典》收載的重樓(RhizomaParidis)為百合科重樓屬植物云南重樓Paris polyphyllaSmithvar. yunnanensis(Franch.)Hand-Maz.或七葉一枝花Paris polyphyllaSmithvar. chinensis (Franch.)Hara的干燥根莖[3]。目前，我國(guó)的重樓種類(lèi)較多，但是資源總量急劇減少，部分地區(qū)重樓種類(lèi)已經(jīng)出現(xiàn)瀕臨滅絕的局面。在野外自然環(huán)境中，重樓根莖生長(zhǎng)速度十分緩慢，從種子萌發(fā)至供藥用大約需8～15a左右時(shí)間，加之長(zhǎng)期濫采亂挖，野生重樓資源瀕臨枯竭[4]，已不足以滿(mǎn)足市場(chǎng)需求，從而導(dǎo)致重樓藥材的市場(chǎng)價(jià)格逐年升高?？梢?jiàn)，除以上藥典收載的2種藥材為正品外，其它同屬種類(lèi)均是偽品。根據(jù)市場(chǎng)調(diào)查，由于重樓屬植物的根莖形態(tài)相似，難以鑒別不同種類(lèi)，所以在各地草藥使用中均出現(xiàn)混用的情況。鑒于此，筆者在查閱文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，對(duì)重樓的資源分布、化學(xué)成分、藥理作用及臨床用途方面進(jìn)行了文獻(xiàn)綜述。

1 資源分布

根據(jù)李恒的分類(lèi)系統(tǒng)[5]，重樓屬植物包括2個(gè)亞屬，8個(gè)組，24個(gè)種類(lèi)。主要分布在歐亞大陸的熱帶及溫帶地區(qū)，我國(guó)種類(lèi)最多，有20 種，其中15種為中國(guó)特有，重樓資源在全國(guó)大部分省區(qū)有分布，而以云貴地區(qū)、四川南部及西藏南部等地的種類(lèi)和資源較為豐富。結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)全國(guó)部分省區(qū)重樓資源進(jìn)行了匯總(見(jiàn)表1)。

2 化學(xué)成分

重樓在國(guó)內(nèi)用于治療毒蛇咬傷及跌打損傷已有近千年歷史，其化學(xué)成分的研究已逾40a。其有效成分主要包括甾體皂苷類(lèi)、黃酮苷、糖類(lèi)、揮發(fā)油、氨基酸、微量元素等[14]。

從20世紀(jì)70年代開(kāi)始，對(duì)其重樓化學(xué)成分的研究工作一直都有報(bào)道。到目前為止，已從重樓藥材中分離出58種甾體皂苷類(lèi)成分，18種氨基酸，5種黃酮苷類(lèi)，34種微量元素以及β-谷甾醇及其衍生的苷類(lèi)，并鑒定了結(jié)構(gòu)[15]。此外，還包括揮發(fā)油及其它化學(xué)成分。關(guān)于重樓的主要有效成分包括以下三類(lèi)。

表1 全國(guó)部分省區(qū)重樓分布種類(lèi)

2.1 皂苷類(lèi)

重樓植物中甾體皂苷，按照結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分為薯蕷皂苷和偏諾皂苷兩大類(lèi)[16]。重樓皂苷包括重樓皂苷I、重樓皂苷Ⅱ、重樓皂苷Ⅵ、重樓皂苷Ⅶ、薯蕷皂苷、C22-羥基-原薯蕷皂苷、C22-甲氧基-原薯蕷皂苷、C22-羥基-原重樓皂苷I、C22-甲氧基-原重樓皂苷I、C22-甲氧基-原重樓皂苷II、纖細(xì)薯蕷皂苷、皂草苷A-D、蚤休皂苷A，B、七葉一枝花皂苷G-H、重樓甾酮4-O-β-D-吡喃半乳糖基-(23S,24S)-螺甾-5, 25(27)-二烯-1β, 3β, 23, 24-四醇-1-O-β-D-吡喃木糖基(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖基(1→3)[α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)]-β-D-吡喃葡萄糖苷、薯蕷皂苷元-3-O-α-L-呋喃阿拉伯糖基(1→4)-β-D-葡萄糖苷、偏諾皂苷元-3-O-α-L-呋喃阿拉伯糖基(1→4)-β-D-葡萄糖苷、異鼠李素-3-O-β-D-葡萄糖苷、乙基-α-D-呋喃果糖苷、偏諾皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-[α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷、皂苷Pa等[17]。其中重樓皂苷Ⅰ、重樓皂苷Ⅱ、重樓皂苷Ⅵ和重樓皂苷Ⅶ是衡量藥材質(zhì)量的重要指標(biāo)之一，藥典規(guī)定此四種含量總和不低于0.6%[3]。重樓皂苷元母核結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。

圖1 重樓屬植物中薯蕷皂苷元和偏諾皂苷元結(jié)構(gòu)式

2.2 黃酮苷

重樓含有的黃酮類(lèi)活性成分包括山柰酚-3-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1→6)-β-D-吡喃葡萄苷、7-O-α-L-吡喃鼠李糖基-山柰酚-3-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1→6)-β-D-葡萄糖苷、山柰酚-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖苷、7-O-β-D-吡喃葡萄糖基-山柰酚-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖苷[18]。

2.3 其他成分

包括糖類(lèi)、氨基酸、微量元素、揮發(fā)油等多種成分[19-20]。

3 藥理作用

重樓具有廣泛藥理活性和較高的臨床價(jià)值，在治療蛇蟲(chóng)咬傷、癌癥、跌打損傷等方面有顯著療效，因此成為當(dāng)前國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)注的熱點(diǎn)。

3.1 抗腫瘤作用

重樓皂苷Ⅰ、Ⅱ是重樓皂苷的主要單體成分。從化學(xué)結(jié)構(gòu)方面來(lái)說(shuō)，其歸屬于薯蕷皂苷類(lèi)，具有較強(qiáng)的生物活性。文獻(xiàn)報(bào)道重樓皂苷Ⅰ、Ⅱ的抗腫瘤活性確切，對(duì)許多腫瘤的生長(zhǎng)具有明顯的抑制作用[19]，常用于肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等多種癌癥的藥理研究[20～26]。研究表明，重樓皂苷Ⅰ、Ⅱ聯(lián)用，對(duì)肝癌有較好的協(xié)同治療效果[27]。重樓皂苷Ⅱ單體能夠誘導(dǎo)卵巢癌SKOV-3細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制可能與上調(diào)細(xì)胞色素C蛋白表達(dá)、激活Caspase-9、Caspase-3和線(xiàn)粒體凋亡等多個(gè)途徑有關(guān)[28]。關(guān)于重樓抗腫瘤的共性作用機(jī)制，均與調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞凋亡蛋白的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，改變腫瘤蛋白的生物活性、抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能等多個(gè)環(huán)節(jié)有關(guān)[29～30]。蘇菲菲等[31]研究重樓皂苷I通過(guò)下調(diào)CyclinD1的表達(dá)將ARPE 19細(xì)胞阻滯于G1期，同時(shí)通過(guò)抑制ERK信號(hào)通路，活化線(xiàn)粒體凋亡通路，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此研究為重樓治療增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變提供了依據(jù)。Man 等[32]研究了重樓皂苷對(duì)Lewis 腺癌小鼠模型的干預(yù)，結(jié)果表明對(duì)細(xì)胞因子或人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 D、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體 3、晚期糖基化終末產(chǎn)物受體、白細(xì)胞介素( interleukin，IL) 6 受體、IL-17B受體 和 CXC 趨 化 因 子 配 體 16 ( CXC chemokineligand 16，CXCL16) 的表達(dá)具有抑制作用，從而得出對(duì)肺癌的轉(zhuǎn)移具有較強(qiáng)的抑制效果。

鄧碧凡等[33]研究了重樓皂苷Ⅰ能抑制低氧條件下喉癌Hep-2細(xì)胞增殖和HIF-1α、VEGF的表達(dá)，作用機(jī)制可能與其下調(diào)STAT-3表達(dá)及抑制STAT-3的磷酸化有關(guān)。程卉等[34]研究重樓皂苷Ⅱ能誘導(dǎo)黑色素瘤B16細(xì)胞凋亡的作用，其作用機(jī)制可能通過(guò)線(xiàn)粒體氧化應(yīng)激通路從而誘導(dǎo)B16細(xì)胞凋亡有關(guān)。

3.2 止血作用

從二十世紀(jì)80年代開(kāi)始，研究人員對(duì)重樓皂苷的止血作用和作用機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)研究[35]。Liu等[36]比較了6種重樓的止血、溶血和細(xì)胞毒性作用，結(jié)果表明除了P. fargesii var. Fargesii外，其余均能縮短出血和凝血時(shí)間；而P. fargesii var. Fargesii具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，所以可作為較好的抗腫瘤藥物。郭琳等[37]研究構(gòu)建了大鼠離體子宮平滑肌的收縮模型，基于模型對(duì)重樓總皂苷(TSSP)的縮宮作用進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果表明：TSSP作為重樓中藥活性組分，其縮宮作用明確，與臨床常用的縮宮素和前列腺素F2α相比較，其縮宮作用溫和，不引起子宮平滑肌的強(qiáng)直性收縮。另外研究發(fā)現(xiàn)滇重樓莖葉、果實(shí)與根莖總皂苷都具止血作用，且根莖總皂苷止血作用強(qiáng)于莖葉和果實(shí)總皂苷。同時(shí)重樓甾體總皂苷能夠直接激活血小板引起變形釋放等反應(yīng)，且腎上腺素能夠增強(qiáng)重樓甾體總皂苷誘導(dǎo)的血小板聚集[38～39]。

3.3 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用

重樓鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用顯著，臨床上可用于惡性腫瘤化療滲漏所引起的疼痛及驚風(fēng)抽搐的治療。王強(qiáng)等[40]對(duì)重樓藥材的6個(gè)常用種類(lèi)，通過(guò)對(duì)鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用的研究比較，實(shí)驗(yàn)表明其作用比較明顯；其中鎮(zhèn)痛試驗(yàn)中七葉一枝花、滇重樓強(qiáng)于其它種類(lèi)；另外，6個(gè)藥材種類(lèi)均有顯著的鎮(zhèn)靜作用，但球藥隔重樓、七葉一枝花和黑籽重樓的作用更強(qiáng)。王建等[41]通過(guò)建立大鼠急性嗎啡鎮(zhèn)痛耐受模型，運(yùn)用熱測(cè)痛法觀(guān)察重樓皂苷對(duì)其痛閾的作用，并用放射免疫法測(cè)定海馬ACTH和βEP神經(jīng)遞質(zhì)含量變化；結(jié)果表明重樓皂苷在嗎啡急性耐受形成后可能有增強(qiáng)嗎啡鎮(zhèn)痛的作用，并可能通過(guò)影響腦內(nèi)ACTH和βEP等因素影響耐受形成有一定關(guān)系。

3.4 免疫調(diào)節(jié)作用

重樓提取物或單體皂苷具有免疫調(diào)節(jié)作用，其作用機(jī)制與激活免疫系統(tǒng)、殺死外源病毒等方面有關(guān)。重樓皂苷Ⅱ作為免疫調(diào)節(jié)劑，藥效作用強(qiáng)，對(duì)PHA誘導(dǎo)的人外周全血細(xì)胞有促進(jìn)有絲分裂的作用，能夠誘導(dǎo)干擾素產(chǎn)生，并可抑制S-抗原誘導(dǎo)的豚鼠自身免疫性眼色素層炎的發(fā)生和發(fā)展[42]。胡文靜等[43]研究重樓復(fù)方對(duì)荷H22小鼠抑瘤及免疫功能的影響，結(jié)果表明抑制腫瘤作用顯著，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能有關(guān)。

李春江[44]采用從重樓藥材的乙醇提取液中，通過(guò)正丁醇萃取后的重樓皂苷，研究了抗乳腺癌及免疫調(diào)節(jié)的作用，研究比較重樓皂苷在體內(nèi)和體外對(duì)MCF-7人乳腺癌細(xì)胞株的抑制作用，并深入研究了其抗癌機(jī)理。

3.5 抗心肌缺血、保護(hù)心臟及抗氧化作用

重樓提取物能增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子外流，降低Na+、K+和Ca2+通道的三磷酸腺苷酶(ATPase)的活性[45]。重樓皂苷Ⅵ可抑制小鼠內(nèi)皮素(ET)的分泌作用，從而降低血壓保護(hù)心血管系統(tǒng)[46]。韋蒙[47]等滇重樓莖葉總皂苷提取工藝優(yōu)化及其體外抗氧化活性分析，結(jié)果表明：滇重樓莖葉中總皂苷對(duì)DPPH自由基、羥自由基和超氧陰離子均有清除作用，其最大清除率分別為98%、58%和64%，其IC50分別為2.223、6.782 和4.638 mg·mL-1。

3.6 抗菌、抗病毒和抗炎作用

劉銀花等[48]研究重樓的根莖愈傷組織提取物，對(duì)其宋內(nèi)氏痢疾桿菌、金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的最小抑菌濃度分別為15.63，31.25和31.25 mg·mL-1。文獻(xiàn)報(bào)道[101]滇重樓內(nèi)生真菌的無(wú)孢菌群菌株LRF4具有抑制白色念珠菌的作用。滇重樓的乙醇提取物在體外對(duì)痤瘡發(fā)病相關(guān)菌，如痤瘡丙酸桿菌、表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌具有明確的抑制作用[102]。Wang等[103]研究重樓95%醇提取物可促進(jìn)免疫活性物質(zhì)IL-6的釋放，殺滅病毒EV71和CVB3，從而阻止病毒的復(fù)制。重樓總皂苷可抑制多發(fā)性創(chuàng)傷模型大鼠血清TNF-α，IL-1及IL-6等炎癥因子水平的升高，從而減輕局部或全身的炎癥損傷[104]。龍劍文等[105]研究表明IL-17可促進(jìn)HaCaT細(xì)胞分泌VEGF，IL-23和表達(dá)VEGF-mRNA、IL-23mRNA；而重樓皂苷Ⅰ對(duì)其有抑制作用，該結(jié)果為重樓皂苷Ⅰ抑制IL-17介導(dǎo)皮膚免疫性炎癥提供了一定的依據(jù)。

3.7 其他作用

除以上作用之外，重樓還能殺死利什曼蟲(chóng)和有效對(duì)抗指環(huán)蟲(chóng)[106～107]。重樓皂苷能夠?qū)贵w外生育功效，為高活性抗生育物質(zhì)[108]。當(dāng)然，如果過(guò)量使用重樓藥材，對(duì)消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)會(huì)產(chǎn)生毒性作用，皂苷類(lèi)成分超過(guò)常用量可致肝腎功能損傷[109]。

綜上所述，重樓皂苷具有廣泛的藥理活性，因而具有良好的應(yīng)用前景，已越來(lái)越受到許多學(xué)者的關(guān)注。

4 小結(jié)

重樓作為研究的熱點(diǎn)藥材，其基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用已引起很多學(xué)者的重視。筆者對(duì)8個(gè)省份的資源分布種類(lèi)進(jìn)行分析，其中四川產(chǎn)地最多，有23種(含變種、變型)，陜西產(chǎn)地最少，有3種。另外，在一些省份的產(chǎn)地具有重樓特有種類(lèi)，例如：云南省的大理重樓(P.daliensis)、皺葉重樓(P.rugosa)、獨(dú)龍重樓(P.dulongensis)；四川省的卷瓣重樓(P.undulates)、矮重樓(P.polyphyllavar.nana)；貴州省的寬瓣球藥隔重樓(P.fargesiivar.latipetala)、紅果五指蓮(P.axialisvar.rubra)；甘肅省的文縣重樓(P.wenxianensis)。另外，重樓中化學(xué)成分包含甾體皂苷類(lèi)、黃酮苷、糖類(lèi)、揮發(fā)油、氨基酸、微量元素等。重樓具有廣泛的藥理活性，在抗癌、止血、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、免疫調(diào)節(jié)、抗菌抗炎及殺蟲(chóng)等多個(gè)方面均有體現(xiàn)，因此具有很高的臨床價(jià)值。所以，對(duì)重樓的后續(xù)研究中，需要不斷開(kāi)發(fā)和關(guān)注與重樓藥材相關(guān)的臨床藥品。