李春霞，卜星彭，趙曉芳

腔隙性腦梗死是因小動(dòng)脈玻璃樣變或微小栓塞引起的腦組織缺血，病灶范圍多為2～20 mm，多見(jiàn)2～4 mm病灶，高血壓是腔隙性腦梗死的主要病因，高血壓病病人并發(fā)腔隙性腦梗死的發(fā)病率為20%～30%[1-4]，高血壓合并腔隙性腦梗死的老年病人更為常見(jiàn)。腔隙性腦梗死的治療包括藥物治療，飲食調(diào)節(jié)，康復(fù)訓(xùn)練，控制血壓、血脂、血糖，防止再發(fā)腦梗死，改善病人生活質(zhì)量[5-6]。小動(dòng)脈粥樣硬化是腔隙性腦梗死發(fā)病的病理生理基礎(chǔ)，他汀類藥物除具有調(diào)脂作用外，還可抑制血管內(nèi)皮功能炎癥反應(yīng)，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，在高血壓合并腔隙性腦梗死伴血脂異常的病人中具有良好應(yīng)用價(jià)值[7-8]。同型半胱氨酸(Hcy)是一碳單位代謝的正常中間產(chǎn)物，Hcy水平升高可影響脂類代謝和自身氧化過(guò)程產(chǎn)生自由基損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，影響凝血功能，促進(jìn)血栓形成，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展，是腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，降低Hcy水平有助于腦血管疾病的防治[9-11]。外源性葉酸可加速Hcy甲基化反應(yīng)，降低血漿Hcy水平，有助于改善預(yù)后，降低高Hcy血癥的危害性[12]。有研究證實(shí)補(bǔ)充葉酸可以降低Hcy而降低腦卒中的發(fā)生率，葉酸本身具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、改善血管內(nèi)皮功能等作用，目前尚未見(jiàn)指南對(duì)于葉酸劑量的補(bǔ)充予以具體推薦，兩種劑量葉酸效果是否相同，是否劑量越大作用效果越好？本研究采用不同劑量葉酸聯(lián)合普伐他汀治療老年高血壓合并腔隙性腦梗死，比較Hcy水平、頸動(dòng)脈硬化及腦卒中發(fā)生率，觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年1月—2016年12月在我院就診的老年高血壓合并腔隙性腦梗死病人134例作為研究對(duì)象，所有病人均符合原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]、腔隙性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]和血脂異常診斷標(biāo)準(zhǔn)[15]；年齡60～80歲，既往無(wú)腦梗死病史，性別不限；Hcy水平≥10.0 μmol/L；前4周內(nèi)未接受過(guò)他汀類、葉酸、B族維生素治療；認(rèn)知功能正常，依從性良好，對(duì)研究知情并簽署知情同意書。排除合并出血性腦卒中、主動(dòng)脈瘤、腦動(dòng)脈畸形、意識(shí)障礙、嚴(yán)重感染等疾病者；合并惡性腫瘤、自身免疫性疾病者；合并充血性心力衰竭者；合并顱腦外傷、癲癇后狀態(tài)、腦炎、中毒等病人；排除嚴(yán)重肝、腎功能、凝血機(jī)制障礙者；短暫性腦缺血發(fā)作或腦梗死者；近3個(gè)月內(nèi)有創(chuàng)傷史、外科手術(shù)史者；酒精依賴、毒品依賴或藥品依賴者；對(duì)研究藥物過(guò)敏者；認(rèn)知功能障礙或精神疾病，不能正確理解研究?jī)?nèi)容者；擬納入其他臨床研究者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將病人分為A組與B組，各67例，A組男39例，女28例；年齡60～77(68.62±5.14)歲；長(zhǎng)期吸煙史14例，長(zhǎng)期飲酒史23例。B組男41例，女26例；年齡60～78(69.02±5.37)歲；長(zhǎng)期吸煙史16例，長(zhǎng)期飲酒史22例。兩組性別、年齡等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 A組給予氨氯地平降壓，同時(shí)給予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、降血糖、抗凝、抗血小板凝集等治療，同時(shí)給予普伐他汀[(第一三共制藥(上海)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H200332150150，規(guī)格：40 mg)]20 mg，口服，1次/日，同時(shí)給予葉酸片(北京斯利安藥業(yè)有限公司，江西制藥有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H1097007936020872，規(guī)格：0.4 mg)0.8 mg，口服，1次/日；甲鈷胺片(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20050168，規(guī)格：0.5 mg)0.5 mg，口服，1次/日。B組給予葉酸片5 mg，口服，1次/日，其余治療方法同A組，兩組均連續(xù)治療24周。

1.3 觀察指標(biāo) ①治療前及治療后4周、8周、12周、16周、20周、24周抽取病人空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血漿Hcy水平。②治療前及治療后12周、24周采用超聲多普勒檢測(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)。③治療前及治療后12周、24周檢測(cè)病人的舒張壓、收縮壓。④觀察兩組治療期間腦缺血事件發(fā)生率。⑤觀察兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組Hcy水平比較(見(jiàn)表1)

表1 兩組Hcy水平比較(±s) mg/L

2.2 兩組血壓比較(見(jiàn)表2)

表2 兩組血壓比較(±s) mmHg

注：1 mmHg=0.133 kPa

2.3 兩組腦缺血事件比較(見(jiàn)表3)

表3 兩組腦缺血事件發(fā)生率比較 例(%)

注：兩組腦缺血事件總發(fā)生率比較，P<0.05

2.4 兩組IMT比較(見(jiàn)表4)

表4 兩組IMT比較(±s) mm

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 兩組均未發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)及嚴(yán)重肝腎功能損害，主要表現(xiàn)為消化道癥狀，A組發(fā)生厭食1例，惡心2例，腹脹1例，總發(fā)生率為5.97%；B組發(fā)生厭食7例，惡心9例，腹脹11例，總發(fā)生率為40.30%；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=21.830，P<0.001)。

3 討 論

腔隙性腦梗死為大腦半球或腦干深部穿支發(fā)生的缺血性腦梗死，臨床癥狀輕微，常僅表現(xiàn)為皮層功能受損和情感改變，易被病人、家屬甚至醫(yī)師所忽略，最終導(dǎo)致多區(qū)域缺血灶、癡呆或死亡[16]。腔隙性腦梗死常繼發(fā)于高血壓病，病理生理基礎(chǔ)為動(dòng)脈粥樣硬化，我國(guó)高血壓病人約75%伴隨Hcy增高，高Hcy血癥與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[17-21]。Hcy屬含硫氨基酸，是腺苷蛋氨酸酶水解反應(yīng)后的重要中間產(chǎn)物，體內(nèi)主要通過(guò)甲基化、轉(zhuǎn)硫作用途徑代謝，代謝途徑受阻時(shí)，Hcy水平升高，Hcy促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制主要有：①Hcy可激發(fā)細(xì)胞因子、細(xì)胞周期蛋白、多種細(xì)胞活性物質(zhì)等釋放導(dǎo)致動(dòng)脈壁損傷[22]；②Hcy可抑制抗氧化酶活性，通過(guò)氧自由基介導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)損傷血管內(nèi)皮，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，增加泡沫細(xì)胞生成，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成[23]；③Hcy可促進(jìn)血小板聚集，影響凝血功能和促進(jìn)血栓形成，促使纖維蛋白和附壁血栓沉積于動(dòng)脈壁[24]。

原發(fā)性高血壓和高Hcy血癥二者疊加增加了動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，增加了心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，流行病學(xué)研究顯示，合并高Hcy血癥的原發(fā)性高血壓病人心血管事件發(fā)生率是單純高血壓病人的5倍[25]。李海華[26]研究顯示，腔隙性腦梗死病人血Hcy明顯高于正常對(duì)照組，且Hcy水平與IMT和頸動(dòng)脈狹窄程度顯著相關(guān)，認(rèn)為Hcy在確定腔隙性腦梗死的動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。在常規(guī)降壓、調(diào)脂、抗凝等治療的基礎(chǔ)上給予降低Hcy藥物，促進(jìn)Hcy代謝，降低Hcy水平，有助于提高原發(fā)性高血壓合并腔隙性腦梗死的控制效果。

Hcy可在葉酸和維生素B12的輔助下再甲基化重新合成甲硫氨酸，葉酸缺乏是導(dǎo)致Hcy水平升高的重要因素，口服補(bǔ)充葉酸是降低Hcy的安全有效的方法，對(duì)高血壓合并Hcy水平升高病人聯(lián)合應(yīng)用降壓藥物和葉酸治療，可改善血壓控制效果，降低Hcy水平[27-28]。目前對(duì)葉酸使用劑量尚未形成統(tǒng)一意見(jiàn)，徐敏[29]在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予H型高血壓病人5 mg/d葉酸聯(lián)合甲鈷胺治療，隨訪12個(gè)月，隨訪結(jié)束時(shí)葉酸治療組病人血漿Hcy水平顯著降低，心腦血管事件發(fā)生率低于常規(guī)治療組；李軼偉等[30]采用0.8 mg/d葉酸對(duì)H型高血壓病人進(jìn)行治療，結(jié)果顯示干預(yù)6個(gè)月后血Hcy水平顯著降低。有研究提示，長(zhǎng)期應(yīng)用高劑量(5 mg/d)葉酸治療H型高血壓效果并不優(yōu)于0.8 mg/d的低劑量治療，且目前研究證實(shí)大劑量應(yīng)用葉酸可增加病人罹患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[31]，高葉酸環(huán)境可使前列腺癌細(xì)胞致癌作用和侵襲性提高。

為探討不同劑量葉酸在老年高血壓合并腔隙性腦梗死病人中的應(yīng)用效果，本研究觀察了普伐他汀20 mg/d聯(lián)合0.8 mg/d葉酸和普伐他汀20 mg/d聯(lián)合5 mg/d葉酸的臨床應(yīng)用效果，結(jié)果顯示，兩組治療4周、治療8周、治療12周、治療16周、治療20周、治療24周時(shí)Hcy均較治療前降低；兩組治療4周、治療8周、治療12周、治療16周、治療20周、治療24周時(shí)Hcy水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療12周、治療24周收縮壓、舒張壓、IMT比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療期間腦缺血事件發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。A組不良反應(yīng)發(fā)生率低于B組(P<0.05)。結(jié)果提示小劑量葉酸聯(lián)合普伐他汀治療老年高血壓合并腔隙性腦梗死病人可獲得與大劑量葉酸相同的臨床效果，且可降低不良反應(yīng)發(fā)生率?？紤]到老年人身體機(jī)能代謝緩慢，胃腸功能降低，發(fā)生前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)較年輕人更大，故小劑量葉酸不僅效果與高劑量葉酸相當(dāng)，同時(shí)對(duì)消化功能影響較小，更可避免前列腺癌的罹患風(fēng)險(xiǎn)，更適于老年病人應(yīng)用。本研究觀察時(shí)間較短，樣本數(shù)較少，對(duì)于腫瘤發(fā)生可能需要進(jìn)一步觀察研究。