陳艷 劉偉 房立真

【摘 要】藥物不僅存在治療作用，也具有一定不良反應(yīng)。人遺傳基因多態(tài)性與藥物不良反應(yīng)存在一定關(guān)系，對藥物相關(guān)基因進行分析能夠得到基因多態(tài)性，并且分析臨床用藥不良反應(yīng)和無效之間的關(guān)聯(lián)。本文主要綜述了藥物相關(guān)基因檢測對臨床合理用藥的指導(dǎo)意義。

【關(guān)鍵詞】藥物基因檢測;臨床合理用藥;指導(dǎo)意義

【中圖分類號】R969【文獻標(biāo)識碼】D【文章編號】1672-3783（2019）06-03--01

住院患者中大約有三分之一死于用藥不當(dāng)，同時近年來藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致死亡處于第四位社會人口的死因。藥物的藥理作用機理對于不同個體使用相同藥物產(chǎn)生不同反應(yīng)，并且藥物不良反應(yīng)一般是因在用藥過程中醫(yī)師不注重藥物反應(yīng)之間的個體差異，也不重視不同患者藥物使用類型以及劑量。因此檢測藥物相關(guān)基因，可對藥物個體差異進行準(zhǔn)確分析，可確保臨床合理用藥。本文綜述了臨床用藥與藥物基因組學(xué)之間的關(guān)系，闡述了藥物相關(guān)基因適應(yīng)范圍與檢測方法，評估對臨床合理用藥的指導(dǎo)意義。

1 臨床用藥與藥物基因組學(xué)的關(guān)系

入體內(nèi)進入藥物之后經(jīng)過轉(zhuǎn)運蛋白、藥物作用靶點以及藥物代謝酶的共同作用，將藥效動力學(xué)效應(yīng)與代謝完成。藥物效應(yīng)與代謝酶的基因、靶點蛋白之間具有一定關(guān)系，如代謝酶與靶點蛋白基因缺失[1]，基因重復(fù)與單核酸多態(tài)性等改變會導(dǎo)致藥物轉(zhuǎn)運蛋白，并且藥物代謝酶多態(tài)性實際上是同一基因位點上存在多個等位基因?qū)е碌模陨隙鄳B(tài)性對于酶的活性與表型多態(tài)性起到了決定性作用，藥效關(guān)系與基因計量之間具有顯著關(guān)系，所以，導(dǎo)致藥物代謝反應(yīng)之間存在顯著的個體差異，即為降低藥物療效或者藥物毒副作用屬于關(guān)鍵影響因素。在藥物ADME 過程中藥物轉(zhuǎn)運蛋白尤為重要，轉(zhuǎn)運蛋白的變異會影響藥物的消除與吸收。靶點基因的多態(tài)性促使對于特定藥物靶蛋白存在不同的親和力，因此，在不同個體中藥物具有不同療效。

2 藥物相關(guān)基因適應(yīng)范圍與檢測方法

2.1 藥物相關(guān)基因檢測方法

隨著近年來后基因組計劃的發(fā)展，篩選藥物相關(guān)基因、探針設(shè)計以及臨床驗證可對藥物相關(guān)基因進行有效檢測[2]。聚合酶鏈反應(yīng)、凝膠電泳、熒光染色高通量基因檢測以及等位基因特異擴增等為鑒定遺傳變異基因常用檢測方法，主要對藥物作用靶點進行檢測，或者檢測藥物作用的分布、調(diào)控與排泄基因。目前主要包括DNA測序技術(shù)、單堿基延伸技術(shù)、基因芯片技術(shù)、限制性內(nèi)切酶多態(tài)分析技術(shù)以及鏈接酶擴增技術(shù)等基因檢測技術(shù)，在藥物基因檢測中質(zhì)譜分析與基因芯片技術(shù)得到廣泛應(yīng)用，建立了藥物基因組學(xué)。如在高血壓患者藥物治療基因檢測中使用個體化藥物治療基因型診斷產(chǎn)品有助于基因?qū)騻€體化藥物治療目標(biāo)的實現(xiàn)。

王方， 陳志磊， 劉娜等[3]研究顯示基于建立實驗室、項目檢測、檢測狀態(tài)、臨床藥物應(yīng)用情況等角度實施分析，經(jīng)過對30種藥物相關(guān)基因進行檢測，主要包括阿司匹林、氯吡格雷、華法林等相關(guān)藥物，涵蓋10多個醫(yī)院科室，表明在促進個體化用藥方面藥物相關(guān)基因檢測具有顯著作用，并且藥物相關(guān)基因檢測逐漸成為個體化用藥的未來發(fā)展趨勢，確保有效且安全的用藥。

2.2 藥物相關(guān)基因檢測的適合范圍

臨床治療過程中不少疾病都需要進行長期或者終身藥物治療，如心血管疾病、消化道疾病以及精神病等常見疾病，此外，用藥物相關(guān)基因檢測也適用于藥物聯(lián)合治療、藥物不良反應(yīng)史、某藥物治療不佳、常接觸毒物等治療中。

楊進彬等[4]研究顯示，近年來隨著藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的增加，臨床上越來越重視用藥安全問題，患者與家屬更希望100%的用藥安全，且不同患者用藥后的不良反應(yīng)差異與不同藥效誘發(fā)因素主要有藥物對應(yīng)基因的多態(tài)性與基因型的突變以及，所以，醫(yī)院進行藥物基因檢測，能夠獲得更精確與科學(xué)的藥物相關(guān)基因檢測結(jié)果，對于制定合理科學(xué)的個體化給藥方案十分有利。

3 藥物相關(guān)基因檢測對臨床合理用藥的指導(dǎo)意義

藥物效應(yīng)與藥物作用靶點的基因多態(tài)性存在一定關(guān)系，且采取藥物相關(guān)基因檢測技術(shù)對藥物治療作用進行檢測，針對抵抗性或者敏感性患病人群基因檢測能夠當(dāng)做同種病種不同患者用藥時的主要參考指標(biāo)。張春玲， 陳慧紅， 牛津等[5]研究顯示，分析2013年9月至2015年9月期間的132株住院患者送檢標(biāo)本分離的CRAB，選擇法國生物梅里埃公司研發(fā)的Vitek-2compact全自動細菌鑒定/藥敏分析儀開展處理，依據(jù)PCR方法擴增碳青霉烯酶基因?qū)εR床耐藥機制進行分析，132株CRAB針對替加環(huán)素、阿米卡星、左氧氟沙星存在相應(yīng)敏感性，同時針對其余抗菌藥物存在叫噶耐藥率;132株CRAB菌株OXA-51-like基因顯示陽性，其中120株OXA-23-like基因顯示陽性，尚未檢測出OXA-58-like基因陽性菌株與OXA-24-like基因陽性菌株;金屬酶基因VIM、IMP顯示出陰性。表示，OXA-23基因與OXA-51基于屬于主要的鮑氏不動桿菌中的碳青霉烯酶基因型。

藥品不良反應(yīng)實際上是正常用法用量下合格藥品發(fā)生和用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)。不良反應(yīng)的發(fā)生和藥物基因多態(tài)性存在一定關(guān)系，針對患者首先開展藥物相關(guān)基因檢測之后合理用藥，有利于個體化治療方案優(yōu)化的實現(xiàn)，可將藥物不良反應(yīng)減少。

和致病存在關(guān)系的基因多態(tài)性會較大程度上影響藥效，AD患者對他克林治療反應(yīng)與Apo E基因多態(tài)性存在一定關(guān)系。Apo E在不同細胞間磷脂與膽固醇轉(zhuǎn)運調(diào)控中多態(tài)蛋白具有顯著作用，且遲發(fā)性AD、散發(fā)性AD和ApoE 4存在一定關(guān)系，針對膽堿能功能不全AD患者產(chǎn)生顯著的臨床明顯，因此，采取膽堿與酯酶抑制劑對ApoE 4（-）AD患者進行治療存在更好的效果。

相同CYP異構(gòu)酶可對一些藥物進行催化，促使影響藥動學(xué)性質(zhì)或者藥物代謝，獲得不佳的治療效果或者產(chǎn)生不良反應(yīng)。氟西汀N-去甲基的代謝受到CYP酶的CYP2C19以及CYP2C9的催化，在對體外O-脫烷基代謝的催化底物過程與氟西汀體內(nèi)N-去甲基代謝中CYP2C19多態(tài)性產(chǎn)生基因劑量作用與劑量依賴性。

朱懷軍， 徐航， 張海霞等[6]研究顯示，PXR IVS6-17C1T多態(tài)性可對華法林藥效造成影響，并且變異性患者與野生型患者的地塞米松與華法林之間相互作用大小具有一定差異。

綜合以上結(jié)論，藥物相關(guān)基因檢測可對臨床用藥進行合理指導(dǎo)，提升藥物使用安全性和臨床效果。

參考文獻

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張春玲， 陳慧紅， 牛津等. 碳青霉烯類抗菌藥物耐藥鮑氏不動桿菌分布和耐藥基因檢測[J]. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志， 2017（1）：24-27.

朱懷軍， 徐航， 張海霞等. 孕烷X受體基因多態(tài)性對華法林與地塞米松藥物相互作用的影響[C]全國臨床藥理學(xué)學(xué)術(shù)大會. 2012.