秦碧媛 秦超 馮銀合 劉元元

【摘 要】目的 觀察阿昔洛韋氯化鈉注射液（Ⅱ）對HCMV感染的對反復(fù)呼吸道感染老年患者免疫功能的影響及療效。方法 對2017年06月-2018年07月間前來我院就診的200例呼吸道反復(fù)感染的老年患者進(jìn)行HCMV血清學(xué)檢測，并將檢測結(jié)果為陽性的176例患者隨機(jī)分為觀察組與對照組兩組，各88例。兩組患者入院后均給予抗感染、對癥等措施治療，對照組在此基礎(chǔ)上給予轉(zhuǎn)移因子口服溶液20ml/支口服，2次/天，連服3個(gè)月。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用阿昔洛韋氯化鈉注射液（Ⅱ）靜滴治療，2次/d，7d為一療程。觀察：①比較兩組患者治療前后免疫指標(biāo)水平變化[血清免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、CD8+、CD4+、CD3+水平的變化];②檢測比較兩組治療后HCMV陽性率變化情況;③比較兩組患者治療前后氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)[超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽（GSH）];④比較兩組患者臨床療效及藥品不良反應(yīng)情況。結(jié)果 ①除CD8+外，兩組患者治療后體液免疫和細(xì)胞免疫各指標(biāo)較治療前均明顯升高（P<0.05），但觀察組較對照組提升更為明顯（P<0.05）;②經(jīng)治療后兩組患者HCMV陽性率均有所下降，但觀察組患者陽性率顯著低于對照組（P<0.01）;③觀察組總有效率顯著高于對照組（P<0.01）;④經(jīng)治療后兩組氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)均較治療前有所改善，但觀察組更為顯著（P<0.05）。⑤兩組患者用藥過程中均無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論 對于呼吸道反復(fù)感染老年患者，應(yīng)積極開展HCMV的血清學(xué)檢測，對于檢測結(jié)果為陽性的患者應(yīng)用阿昔洛韋氯化鈉注射液（Ⅱ）聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療，可起到增效減毒的輔助治療作用，對于提高老年患者的機(jī)體整體免疫功能，有著積極的臨床意義，并且臨床安全性好，無明顯不良反應(yīng)，值得臨床借鑒推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】反復(fù)呼吸道感染;老年患者;人巨細(xì)胞病毒感染;阿昔洛韋氯化鈉注射液（Ⅱ）;免疫功能

【中圖分類號(hào)】R978.7【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】C【文章編號(hào)】1672-3783（2019）06-03--01

反復(fù)呼吸道感染是呼吸內(nèi)科較為常見的呼吸道疾病，好發(fā)于老年人群，其病因主要為機(jī)體免疫功能失調(diào)或低下。在老年患病人群中，又以同時(shí)伴呼吸道其他慢性并發(fā)癥最為常見，例如慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病等。老年人群由于各臟器功能生理周期性、退行性變化，免疫功能也隨著年齡增長而存在逐漸衰老的現(xiàn)象，再加上其他多種疾病共存對免疫功能的影響，造成機(jī)體整體免疫功能紊亂失調(diào)或低下，從而導(dǎo)致細(xì)菌、病毒等易感，對老年患者的身心健康造成嚴(yán)重影響，嚴(yán)重影響患者的生活和生存質(zhì)量。既往臨床對于本病的治療，多以抗生素為主，但抗生素的過多應(yīng)用易使細(xì)菌耐藥機(jī)會(huì)增加和院內(nèi)感染機(jī)會(huì)增加[1]，且對淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化有抑制作用，感染與免疫功能低下之間也可呈現(xiàn)惡性循環(huán)，使病情繼續(xù)惡化。因此，對于老年人的呼吸道反復(fù)感染的臨床治療，增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制是一項(xiàng)非常重要的抗感染的輔助治療方法，而從病因入手，采取恰當(dāng)?shù)闹委熕幬锖椭委煼桨妇惋@得尤為重要。人巨細(xì)胞病毒（Human Cytomegalovirus，HCMV）在人群中感染非常普遍，流行病學(xué)調(diào)查顯示：血清HCMV抗體陽性率隨著年齡的增長而逐漸升高，女性高于男性，內(nèi)陸地區(qū)高于沿海地區(qū)，其中發(fā)達(dá)國家人群感染率為40%～60%，發(fā)展中國家?guī)缀踹_(dá)到95%以上[2]。近年來的醫(yī)學(xué)研究也表明，人巨細(xì)胞病毒感染不僅僅與動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病等的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，同時(shí)也與免疫功能異常降低密切相關(guān)[3，4]，針對這種情況，我院在既往常規(guī)對癥治療基礎(chǔ)上，積極開展HCMV血清學(xué)檢測，對HCMV血清學(xué)檢測結(jié)果為陽性的老年患者，加用阿昔洛韋氯化鈉注射液（Ⅱ）進(jìn)行輔助治療，取得優(yōu)異臨床治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下，以期為本病的臨床治療提供更多參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)報(bào)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)及患者知情同意，對2017年06月-2018年07月間前來我院就診的160例呼吸道反復(fù)感染的老年患者進(jìn)行HCMV血清學(xué)檢測，并將檢測結(jié)果為陽性的140例患者隨機(jī)分為觀察組與對照組兩組，各70例。觀察組男37例，女33例，年齡61～78年，平均年齡（68.72±6.27）歲，病程4-6年，平均病程（4.1±1.4）年;對照組男36例，女34例，年齡60～77年，平均年齡（68.13±6.43）歲，病程4-6年，平均病程（4.2±1.5）年。兩組患者一般資料比較（P>0.05），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有入選患者均符合《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>60歲;反復(fù)上呼吸道感染，1年內(nèi)發(fā)病>6次或半年內(nèi)發(fā)病>4次。②上呼吸道感染以具備鼻塞、流涕、咽痛、咳嗽或發(fā)熱為依據(jù)。每次發(fā)病病程>5d或每例每年患肺部感染2次以上。③取血之前未使用任何免疫增強(qiáng)劑、免疫抑制劑等免疫調(diào)節(jié)劑。④本人對此次觀察知情并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天性免疫功能缺陷、重度營養(yǎng)不良和肺結(jié)核患者;②治療前4周使用過免疫調(diào)節(jié)劑。③未簽署本次觀察知情同意書者。

1.2 治療方法

兩組HCMV血清學(xué)特異性抗體檢測結(jié)果為陽性的老年患者入院后均給予常規(guī)抗感染及對癥治療，若遇急性發(fā)作期則常規(guī)給予抗感染、祛痰、止咳、平喘、解痙及糾正水電解質(zhì)、酸堿平衡失調(diào)等對癥處理，且體溫>39℃者給予物理降溫。在此基礎(chǔ)上，對照組給予轉(zhuǎn)移因子口服溶液（生產(chǎn)企業(yè)：江西贛南海欣藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：10ml：15mg/支，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20054589）10ml口服，2次/支，2次/天，連續(xù)3個(gè)月。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用阿昔洛韋氯化鈉注射液（Ⅱ）（商品名：潔羅維注射液，生產(chǎn)企業(yè)：四川科倫藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.1g：100mL/瓶，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H19984147）靜滴治療，200∽300ml/次，2次/d，7d為一療程。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判斷

兩組患者均在治療前以及治療3個(gè)月后，于清晨空腹?fàn)顟B(tài)采集靜脈血并分離血清待測。

1.3.1 HCMV陽性率檢測方法

T2DM患者入院后治療前及治療3個(gè)月后均進(jìn)行HCMV特異性抗體IgM、IgG陽性檢測。將入院后檢測結(jié)果為陽性患者納入本次觀察，具體檢測方法如下：

人巨細(xì)胞病毒IgM、IgG檢測：通過ELISA試劑盒（提供單位：美國Biocheck公司）對血漿人巨細(xì)胞病毒lgG和人巨細(xì)胞病毒IgM實(shí)施檢測陽性率，步驟嚴(yán)格按照操作說明進(jìn)行。結(jié)果判定：在450nn波長下采用酶標(biāo)儀測定吸光值并記錄結(jié)果，若待測樣品的吸光值超過陰性質(zhì)控孔的2.1倍，則為陽性，反之，則為陰性。

1.3.2 免疫功能指標(biāo)檢測方法

采用免疫散射速率法測定外周血免疫球蛋白IgM、IgA、IgG水平，自動(dòng)特定蛋白分析儀（BN100型）及免疫球蛋白均來自美國Dade-Behring公司。

采用流式細(xì)胞儀進(jìn)行外周血T淋巴細(xì)胞亞群（CD8+、CD4+、CD3+）水平測定，流式細(xì)胞儀和試劑均來自美國Beckman Coulter公司。

1.3.3 氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)檢測方法

采用鄰苯三酚自氧化抑制比色法檢測超氧化物歧化酶（SOD），采用硫代巴比妥酸反應(yīng)產(chǎn)物比色法檢測丙二醛（MDA）。采用二硫代雙硝基苯甲酸比色法檢測谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）。（試劑盒提供單位：南京建成生物工程研究所）

1.3.4 臨床療效評估

顯效：經(jīng)治療后，半年內(nèi)未發(fā)生呼吸道感染、或僅發(fā)生呼吸道感染1次。

有效：經(jīng)治療后，半年內(nèi)呼吸道感染發(fā)作頻率較前明顯減少、或病情較前減輕、或病程較前縮短。

無效：經(jīng)治療后，半年內(nèi)呼吸道感染頻率、病情和病程較前均無明顯的變化或加重。

總有效率=（顯效+有效）/總?cè)藬?shù)*100%。

1.4 觀察指標(biāo)

①比較兩組患者治療前后體液免疫各免疫指標(biāo)（IgM、IgA、IgG、CD8+、CD4+、CD3+）水平變化情況;②檢測比較兩組治療后HCMV陽性率變化情況;③檢測兩組治療前后氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)[超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）]變化情況。④比較兩組治療后的臨床治療治療效果;⑤觀察藥物臨床使用過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

本次研究觀察采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)處理軟件進(jìn)行處理分析，連續(xù)性變量以（），計(jì)量資料采用t值檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用X2值檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后體液免疫功能變化情況比較

兩組患者治療前血清免疫球蛋白IgG、IgA和IgM水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，觀察組患者血清IgG、IgA和IgM水平較治療前明顯上升（P<0.05），而對照組治療前后血清IgG、IgA和IgM水平無明顯變化（P>0.05）。治療后觀察組患者血清IgG、IgA和IgM水平明顯高于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平變化比較

治療前觀察組與對照組患者在CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平變化比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。經(jīng)治療3個(gè)月后，兩組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于治療前，CD8+均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）;治療后同期比較，觀察組患者CD3+、CD4+水平均高于對照組，CD8+低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見表2。

2.3 兩組患者治療后HCMV IgG陽性率檢測結(jié)果比較

治療前兩組患者HCMV總陽性率均為100.00%（70/70），經(jīng)治療后均較治療前有所降低，對照組檢出HCMV陽性患者59例，陽性率為84.29%（76/90），與治療前比較，（P<0.05）;觀察組為8例，陽性率為11.43%（8/70），與治療前比較，（P<0.01）;治療后兩組同期比較，觀察組相比對照組在陽性率降低方面，具有顯著差異性優(yōu)勢（P<0.01），詳見表3。

2.4 兩組治療前后血清氧化應(yīng)激指標(biāo)變化情況比較

治療前兩組患者SOD、GSH-PX、MDA比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療3個(gè)月后兩組患者血清SOD、GSH-PX顯著高于治療前，MDA顯著低于治療前（P<0.05），但兩組間比較，觀察組更為顯著（P<0.05），詳見表4。

2.5 兩組患者臨床治療效果比較

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

老年人群因其生理和組織器官的改變及功能的下降，免疫功能隨著年齡增加存在逐漸衰老退化的現(xiàn)象，同時(shí)又因伴隨其他慢性并發(fā)癥的多重影響，例如高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張等等，造成機(jī)體整體內(nèi)免疫功能進(jìn)一步紊亂失調(diào)或低下，從而為人巨細(xì)胞病毒的潛伏激活感染創(chuàng)造基礎(chǔ)條件。人巨細(xì)胞病毒因其感染特性在人體內(nèi)很難被清除，當(dāng)機(jī)體免疫功能正常時(shí)往往呈潛伏隱性感染狀態(tài)，在機(jī)體免疫功能降低時(shí)則又被激活呈顯性感染狀態(tài)。HCMV的激活和顯性感染不僅僅讓受感染患者產(chǎn)生臨床各科室的相關(guān)疾病，也導(dǎo)致受感染患者機(jī)體內(nèi)大量促炎性因子生成加重機(jī)體炎癥反應(yīng)程度，同時(shí)伴隨大量氧自由基的產(chǎn)生和堆積，造成機(jī)體內(nèi)氧自由基生成和消除動(dòng)態(tài)平衡失衡，從而對機(jī)體免疫細(xì)胞造成脂質(zhì)過氧化損傷，改變細(xì)胞的生存微環(huán)境，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，促使受感染患者機(jī)體整體免疫功能進(jìn)一步低下。近年來的臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究也證明，人巨細(xì)胞的激活感染不僅與人體免疫功能異常降低密切相關(guān)[6-8]，同時(shí)也進(jìn)一步加重和推進(jìn)老年患者的病情病程，影響老年患者人群的生活質(zhì)量和生存率。

呼吸道反復(fù)感染的發(fā)作以及臨床大劑量抗生素的使用，容易造成免疫功能本就偏低的老年患者群體耐藥性的增加和二重感染的發(fā)生概率增加，嚴(yán)重者甚至進(jìn)一步發(fā)展為呼吸衰竭、心力衰竭、腎功能衰竭等多臟器功能衰竭而危及生命。因此，對于呼吸道反復(fù)感染的老年患者，改善和增強(qiáng)免疫功能，增強(qiáng)抗感染能力，防止并發(fā)癥，減少抗生素應(yīng)用次數(shù)及毒副作用，減少住院次數(shù)，降低醫(yī)療費(fèi)用，提高老年人生活質(zhì)量是本病治療的初始目的。我們在既往抗菌抗感染等常規(guī)對癥治療基礎(chǔ)上，不僅僅采取應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑來改善患者的免疫功能，同時(shí)從影響免疫功能的多種因素考慮，對入院的老年患者積極進(jìn)行HCMV血清學(xué)檢測，對檢測結(jié)果為陽性的老年患者，積極應(yīng)用阿昔洛韋氯化鈉注射液（Ⅱ）進(jìn)行輔助治療，取得優(yōu)異治療療效，從本次觀察結(jié)果表明，阿昔洛韋氯化鈉注射液（Ⅱ）聯(lián)用轉(zhuǎn)移因子口服溶液的觀察組在體液免疫IgG、IgA、IgM和細(xì)胞免疫CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的各個(gè)免疫指標(biāo)的改善和提升方面，都顯著優(yōu)于單用免疫調(diào)節(jié)劑轉(zhuǎn)移因子口服溶液的對照組（P<0.05）。

阿昔洛韋氯化鈉注射液（Ⅱ）是四川科倫藥業(yè)有限公司研發(fā)的新一代抗病毒和抗氧化復(fù)方專利制劑，產(chǎn)品主要成分包括阿昔洛韋、甲硫氨酸、煙酰胺、甘氨酸、脯氨酸。相比既往臨床常用的單一阿昔洛韋制劑，本品的專利組合物工藝能使阿昔洛韋更易溶于水，藥物的生物利用度也更高，能顯著提高阿昔洛韋的蛋白結(jié)合率，從而延長了阿昔洛韋的半衰期，所以臨床上實(shí)際使用時(shí)可推薦按0.1-0.3g/次，bid;聯(lián)合用藥時(shí)0.1-0.2g/次，qd應(yīng)用;同時(shí)，因產(chǎn)品組合物工藝避也免了藥物在腎小管內(nèi)結(jié)晶沉淀所導(dǎo)致的急性腎功能衰竭的發(fā)生，安全性也更高。在藥理作用機(jī)制方面：阿昔洛韋在感染細(xì)胞中被迅速磷酸化成活化型阿昔洛韋三磷酸酯后，一方面對病毒DNA多聚酶產(chǎn)生抑制作用，阻止病毒的復(fù)制;另一方面在DNA多聚酶的作用下與增長的DNA鏈結(jié)合，引起DNA鏈的延伸中斷，抑制病毒的復(fù)制，從而達(dá)到有效清除病毒和降低病毒總閾值的作用。甲硫氨酸是谷胱甘肽合成的前體物質(zhì)[12]，而谷胱甘肽可保護(hù)細(xì)胞免受氧自由基的損傷。Grimmble等 [9]（1998）研究表明：甲硫氨酸的足量、規(guī)范補(bǔ)充可以迅速增加人體內(nèi)谷胱甘肽（GSH）的合成，在還原型谷胱甘肽（GSH）與氧化型谷胱甘肽（GSSG）的循環(huán)過程中清除自由基，改善調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激狀態(tài)。本次觀察表明，治療前兩組患者SOD、GSH-PX、MDA比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但在治療3個(gè)月后兩組患者血清SOD、GSH-PX顯著高于治療前，MDA顯著低于治療前（P<0.05），但兩組間比較，觀察組更為顯著（P<0.05）。

通過檢測血清中HCMV IgM、IgG可以間接證實(shí)體內(nèi)HCMV感染的存在。HCMV IgG能夠提示HCMV既往的感染史，HCMV IgM則反映近期感染的指標(biāo)，本次觀察發(fā)現(xiàn)160例入院患者進(jìn)行HCMV血清學(xué)檢測，陽性率為87.50%（140/160），存在普遍偏高的情況，經(jīng)治療后兩組陽性率均有所改善，但觀察組相比對照組在HCMV的陽性率改善方面更具有明顯優(yōu)勢（P<0.01），我們認(rèn)為這應(yīng)該是歸于產(chǎn)品的抗病毒和抗氧化雙重作用機(jī)制。

轉(zhuǎn)移因子口服液是以健康豬或牛脾臟為原料，通過人工方法制成的含多肽氨基酸和多核苷酸混合物的溶液，是臨床目前常用的免疫功能調(diào)節(jié)劑，對提高血清免疫球蛋白 IgG、IgA和 IgM 水平，增強(qiáng)機(jī)體的體液免疫功能有著積極的推動(dòng)作用。綜上所述，對于免疫功能本就偏低的呼吸道反復(fù)感染老年患者，特別是伴臨床其他慢性疾病的老年患者，建議積極推行開展HCMV的血清學(xué)檢測，對于檢測結(jié)果為陽性的老年患者，應(yīng)用阿昔洛韋氯化鈉注射液（Ⅱ）聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療，可起到增效減毒的輔助治療作用，對于提高老年患者的機(jī)體整體免疫功能，有著積極的臨床意義，并且臨床安全性好，無明顯不良反應(yīng)，值得臨床借鑒推廣應(yīng)用。

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