張新樂，趙白信，王雪鋒，張繼

（1. 鄭州市第七人民醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450016；2. 鄭州市第七人民醫(yī)院功能科，河南 鄭州 450016；3. 鄭州市第七人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 鄭州 450016）

反復(fù)自然流產(chǎn)又稱復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，指在與同一性伴侶妊娠后，反復(fù)連續(xù)出現(xiàn)（連續(xù)次數(shù)不低于3次）妊娠早期自然流產(chǎn)（排除外在因素影響的情況）[1]，目前該病具體病因和發(fā)病機(jī)制尚未明確，現(xiàn)有醫(yī)學(xué)研究普遍認(rèn)為反復(fù)自然流產(chǎn)發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能涉及生理解剖、免疫功能、染色體表達(dá)、內(nèi)分泌等眾多因素[2-4]。近年來隨著研究不斷增多，有研究證實(shí)高凝狀態(tài)或血栓前狀態(tài)不僅能導(dǎo)致自然流產(chǎn)，且可能引發(fā)先兆子癇等嚴(yán)重并發(fā)癥[4]。周夢波等[5]認(rèn)為凝血-纖溶功能異常能引發(fā)胎盤動脈栓塞，導(dǎo)致胎盤內(nèi)血栓大量形成、纖維蛋白大量沉積，從而引發(fā)反復(fù)自然流產(chǎn)。由此可見，在反復(fù)流產(chǎn)治療中，解除高凝狀態(tài)、改善凝血-纖溶功能有重要意義。中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組在2016年出版的《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識》[1]中推薦低分子肝素、小劑量阿司匹林作為血栓前狀態(tài)孕婦早期治療藥物，但目前關(guān)于反復(fù)自然流產(chǎn)使用低分子肝素治療安全性和有效性的臨床研究仍不多見。本研究通過觀察總結(jié)我院使用低分子肝素治療反復(fù)自然流產(chǎn)的效果，旨在初步揭示低分子肝素對反復(fù)自然流產(chǎn)患者妊娠結(jié)局、子宮血供、凝血-纖溶功能的影響，現(xiàn)報告如下：

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2015年1月—2017年2月我院收治的反復(fù)自然流產(chǎn)患者130例為研究對象，入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識》[1]中復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治標(biāo)準(zhǔn)，確診為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；②發(fā)生連續(xù)自然流產(chǎn)次數(shù)不低于3次；③妊娠后檢測結(jié)果顯示抗心磷脂抗體陽性或抗β2糖蛋白1抗體＞20 U/mL或纖溶異?；蚨囗?xiàng)結(jié)果同時異常；④孕婦既往無吸煙、酗酒、吸毒史；根據(jù)《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國專家共識》[6]符合低分子肝素應(yīng)用適應(yīng)癥，無治療禁忌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在生殖系統(tǒng)器質(zhì)性病變者；②存在免疫功能缺陷者；③患血液系統(tǒng)病、精神疾病、心腦血管疾病等原發(fā)疾病者；④無法配合治療或中途退出者。根據(jù)用藥情況不同將患者分為兩組，各65例。對照組年齡21～37歲，平均年齡（30.12±4.84）歲；既往流產(chǎn)次數(shù)3～7次，平均流產(chǎn)次數(shù)（3.97±0.61）次；流產(chǎn)時孕周6～19周，平均孕周（14.81±3.42）周。觀察組年齡22～39歲，平均年齡（31.06±5.15）歲；既往流產(chǎn)次數(shù)4～8次，平均流產(chǎn)次數(shù)（4.58±0.49）次；流產(chǎn)時孕周6～20周，平均孕周（16.63±3.73）周。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，孕婦及配偶在知情基礎(chǔ)上自愿簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組治療方案如下：①黃體酮注射液（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H33020828，規(guī)格：1 mL：20 mg）：每次20 mg，靜脈注射，隔日1次；②阿司匹林腸溶片（神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H3023716，規(guī)格：25 mg*100片）：25 mg，bid，po，持續(xù)治療1個月為1療程，至抗心磷脂抗體（-）或高凝狀態(tài)解除后停藥。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用依諾肝素鈉注射液[賽諾菲（北京）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20150060，規(guī)格：0.6 mL∶6000 IU] ：6 000 IU，qd，皮下注射，持續(xù)治療1個月為1療程，抗心磷脂抗體（-）或高凝狀態(tài)解除則可停藥。所有入選患者在確認(rèn)妊娠后，孕早期均口服葉酸（每日400 μg）以預(yù)防胚胎神經(jīng)缺陷，治療期間不再接受其他藥物。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 子宮動脈血流在治療前、連續(xù)治療2個月后分別給予超聲檢查以測定子宮動脈血流情況，檢測儀器為彩色多普勒超聲診斷儀[型號Qplio XG，東芝醫(yī)療系統(tǒng)（中國）有限公司] ，探頭探測頻率設(shè)置為6.0 MHz，測定時間為黃體中期（即排卵后7 d左右），測定指標(biāo)包括動脈血流阻力指數(shù)（resistance index，縮寫RI）、動脈血流搏動指數(shù)（palsatility index，縮寫PI）和收縮期峰值流速與舒張末期流速比值（systolic/diastolic，縮寫S/D），測定雙側(cè)子宮動脈上述參數(shù)，均測量三次，取平均值為PI、RI、S/D最終結(jié)果。

1.3.2 凝血-纖溶功能在治療前、連續(xù)治療2個月后分別抽取兩組患者外周靜脈血，留取全血漿，測定凝血-纖溶功能變化，測定指標(biāo)有凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、凝血酶時間（thrombin time，TT）、D-二聚體（D-Dimer，D-D）和纖溶酶原激活物抑制物（plasminogen activator inhibitor，PAI）-1水平。

1.3.3 妊娠結(jié)局確診后所有患者均接受不少于12個月的隨訪，觀察記錄妊娠結(jié)局，統(tǒng)計足月產(chǎn)、早產(chǎn)、流產(chǎn)情況，計算1年內(nèi)妊娠活產(chǎn)率。

活產(chǎn)率=（足月產(chǎn)+早產(chǎn)）/總數(shù)×100%。

1.3.4 不良反應(yīng)準(zhǔn)確記錄用藥治療期間兩組患者出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)和嚴(yán)重程度，對局部出血、血小板減少、皮膚瘀斑、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計并比較。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后子宮動脈血流參數(shù)比較

兩組治療后PI、RI、S/D較治療前均下降，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后子宮動脈血流參數(shù)比較

2.2 兩組治療前后凝血-纖溶功能指標(biāo)比較

兩組治療后PT、TT、D-D、PAI-1較治療前均顯著降低，且觀察組D-D、PAI-1低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，兩組PT、TT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 兩組妊娠結(jié)局比較

觀察組孕婦足月產(chǎn)率、活產(chǎn)率高于對照組，流產(chǎn)率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表2 兩組治療前后凝血-纖溶功能指標(biāo)比較

表3 兩組妊娠結(jié)局比較

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表4 兩組不良反應(yīng)比較

3 討論

妊娠期為女性一生中極為特殊的生理時期，也是婦產(chǎn)科疾病高發(fā)階段之一，在此期間，激素分泌水平明顯波動，而且血液黏稠度、血流動力學(xué)參數(shù)均有顯著改變，而妊娠期疾病多與上述改變有關(guān)。反復(fù)自然流產(chǎn)是妊娠期間常見的一類疾病，發(fā)病原因眾多、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚無特效治療方法。反復(fù)自然流產(chǎn)對女性健康危害極大，不僅影響生殖功能、內(nèi)分泌平衡，還危害女性心理健康，改善反復(fù)自然流產(chǎn)療效、提升妊娠成功率一直是臨床主要研究方向。

近年來相繼有研究證實(shí)，妊娠期高凝狀態(tài)、血栓前狀態(tài)、凝血-纖溶功能均是反復(fù)自然流產(chǎn)重要病因之一，妊娠期血液處于高凝狀態(tài)，導(dǎo)致子宮胎盤血流狀態(tài)異常，易誘發(fā)局部微血栓形成，嚴(yán)重者甚至發(fā)生胎盤梗死，使胎盤血供下降，引發(fā)胚胎缺血、缺氧而死亡，最終流產(chǎn)[7-8]。對于高凝狀態(tài)或血栓前狀態(tài)孕婦而言，在妊娠期正確使用抗凝劑可有效防止自然流產(chǎn)的發(fā)生。低分子肝素為目前公認(rèn)的高效、高安全性糖類抗凝藥物之一，在自然流產(chǎn)治療中的作用價值越來越受到認(rèn)可[9-11]，但鑒于目前臨床研究中仍以小樣本研究為主，關(guān)于其對子宮血流、凝血-纖溶功能影響的研究較少。為進(jìn)一步證實(shí)低分子肝素治療反復(fù)自然流產(chǎn)的有效性和安全性，本研究將低分子肝素對反復(fù)流產(chǎn)患者子宮動脈血流和凝血-纖溶功能影響作為研究方向，以凝血纖溶指標(biāo)、子宮血流、妊娠結(jié)局作為觀察指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后PI、RI、S/D、D-D、PAI-1顯著低于對照組，PT、TT與對照組相仿，所選取指標(biāo)中，D-D是纖維蛋白單體水解產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物，D-D高低能反映纖維蛋白的溶解功能，PAI-1作為組織纖溶酶原激活物，是組織纖溶酶原激活-抑制平衡的關(guān)鍵酶之一，能直接反應(yīng)纖溶狀態(tài)；PT、TT是臨床最常用凝血功能測定指標(biāo)；PI、RI、S/D是子宮血流測定重要指標(biāo)。由此可見，使用低分子肝素更有利于減輕子宮動脈血流阻力，改善子宮動脈供血，雖然對凝血功能改善效果并不突出，但能明顯改善纖溶狀態(tài)，緩解血液高凝狀態(tài)、降低血栓形成風(fēng)險。低分子肝素為一類分子量低、活性高的抗凝物質(zhì)，對凝血酶及相關(guān)因子影響不大，但低分子肝素有高選擇抗凝血性，在抗血栓的同時能有效防治出血，同時能阻斷纖維蛋白形成，高效改善纖溶功能及血循環(huán)。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組活產(chǎn)率、足月產(chǎn)率顯著高于對照組，不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，說明低分子肝素能改善反復(fù)自然流產(chǎn)妊娠結(jié)局，具有較高安全性，該結(jié)果與相關(guān)研究一致[12-13]，考慮與低分子肝素改善子宮供血供氧水平有關(guān)。反復(fù)自然流產(chǎn)者血流為高凝狀態(tài)，血流速度慢，子宮動脈內(nèi)多有纖維蛋白沉積，動脈血灌注量低，胚胎組織獲得血氧供應(yīng)多不足，流產(chǎn)風(fēng)險較高，而低分子肝素能改善子宮血流、阻斷纖維蛋白形成，使胎盤組織獲得足夠血液供應(yīng)，從而提高活產(chǎn)率，治療安全性更為理想。

綜上所述，低分子肝素能改善反復(fù)自然流產(chǎn)患者子宮動脈血流和凝血-纖溶功能，提升活產(chǎn)率，是治療反復(fù)自然流產(chǎn)安全性高、療效好的治療藥物之一，值得臨床推廣。