侯劍飛，羅雅月，董能斌，胡大軍

據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，2013年我國缺血性心臟病患病率超過10‰，較2003年增加了2倍多，全球范圍內(nèi)因缺血性心臟病致死人數(shù)約700萬人/年［1-2］。冠心?。╟oronary artery disease，CAD）作為全球死亡的首位病因在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域引起了廣泛關(guān)注，其早期篩查、診斷、準確評估病情是開展針對性防治的關(guān)鍵。冠狀動脈造影可準確診斷、評估CAD，但有創(chuàng)傷，因此分析CAD的危險因素以及尋找無創(chuàng)、可靠的輔助診斷指標具有重要意義。研究表明，高血壓、高脂血癥、吸煙、肥胖、糖尿病是CAD的危險因素，但有20%～30% 的CAD患者無上述危險因素［3-4］。脂聯(lián)素是一種脂肪細胞因子，參與機體代謝，與心血管疾病有關(guān)；骨質(zhì)疏松以骨量減少、骨結(jié)構(gòu)退化為主要病理改變，但目前關(guān)于二者與CAD及其病變嚴重程度的關(guān)系鮮有報道。本研究旨在探討脂聯(lián)素、骨質(zhì)疏松與CAD及其病變嚴重程度的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年5月—2017年12月就診于郴州市第一人民醫(yī)院的CAD患者95例作為病例組，均符合《美國冠心病診斷與治療指南（第2版）》［3］中的CAD診斷標準，并經(jīng)冠狀動脈造影檢查確診。選取同期于本院體檢中心體檢健康者100例作為對照組。納入標準：（1）年齡＞18歲；（2）臨床資料完整。排除標準：（1）合并先天性心臟瓣膜畸形、心肌病、心力衰竭（無法控制）、心瓣膜病等其他類型心臟病或惡性腫瘤等嚴重危及生命的疾病者；（2）有活動障礙、神經(jīng)精神異常者；（3）哺乳期及妊娠期婦女；（4）無法進行脂聯(lián)素、骨密度檢測或近期接受激素、免疫抑制劑等影響檢測指標者。本研究經(jīng)郴州市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準，所有患者知情并簽署知情同意書。

1.2 一般資料收集 收集兩組受試者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、吸煙史、飲酒史、CAD家族史、脂聯(lián)素、骨密度以及病例組患者CAD嚴重程度。其中吸煙指數(shù)≥400年支者為有吸煙史［5］；每周至少飲酒3次，每次飲酒≤酒精度為52%白酒100 g（酒精度=酒精體積/總體積×100%），持續(xù)時間超過6個月者為有飲酒史。以冠狀動脈狹窄程度（Gensini積分法［6］）、冠狀動脈內(nèi)膜粥樣斑塊比例（Sullivan積分法［7］）反映CAD嚴重程度，積分越高提示病情越重，評定過程在本院同一名心內(nèi)科高年資主任醫(yī)師指導(dǎo)下進行。

1.3 冠狀動脈造影檢查 病例組患者由同兩名具有副高級以上職稱的高年資介入科醫(yī)師采用Judikin's導(dǎo)管技術(shù)［4］進行冠狀動脈造影檢查，其中左冠狀動脈投影體位包括左、右前斜位，后前位+足位，左、右前斜位，后前位+頭位；右冠狀動脈投影體位包括右前斜位、左前斜位，后前位+頭位。

1.4 脂聯(lián)素檢測 病例組患者于入院第2天清晨、對照組受試者于體檢當(dāng)天抽取空腹（空腹8 h以上）外周靜脈血5 ml，4 000 r/min離心10 min（離心半徑60 cm），留取上清液，置于-70 ℃冰箱保存?zhèn)溆?。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測脂聯(lián)素水平，試劑盒由美國Linco公司提供，儀器采用Asvia Centaur XP型全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（德國西門子公司生產(chǎn)），操作步驟按照試劑盒說明書進行。脂聯(lián)素參考范圍為1.9～17.0 ng/L，＜1.9 ng/L為偏低，＞17.0 ng/L 為偏高。

1.5 骨密度檢測 病例組患者于入院第2天、對照組受試者于體檢當(dāng)天以股骨大粗隆、Ward三角、腰椎為檢查區(qū)域，采用雙能X線吸收法經(jīng)QDR 4000 X-Ray型骨密度儀（美國HOLOGIC公司生產(chǎn)）完成。參照《原發(fā)性骨質(zhì)疏松診療指南（2011年）》計算并評定［8］，其中T值＞-1.0、-1.0～-2.5、＜-2.5分別為骨密度正常、骨量減少、骨質(zhì)疏松。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料分析采用χ2檢驗；CAD的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析（α入=0.05，α出=0.10）；脂聯(lián)素、骨密度與CAD患者Gensini積分、Sullivan積分的相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析 兩組患者性別、年齡、飲酒史、CAD家族史比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者體質(zhì)指數(shù)、吸煙史、脂聯(lián)素、骨密度比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

表1 CAD影響因素的單因素分析〔n（%）〕Table 1 Univariate analysis on influencing factors of coronary heart disease

2.2 多因素分析 以CAD為因變量，單因素分析有統(tǒng)計學(xué)差異的指標為自變量（變量賦值見表2）進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，體質(zhì)指數(shù)＞28.0 kg/m2、脂聯(lián)素、骨質(zhì)疏松是CAD的獨立影響因素（P＜0.05，見表3）。

2.3 相關(guān)性分析 Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，脂聯(lián)素與CAD患者Gensini積分、Sullivan積分呈負相關(guān)（P＜0.05），骨密度與CAD患者Gensini積分、Sullivan積分呈負相關(guān)（P＜0.05，見表4）。脂聯(lián)素與CAD患者骨密度呈正相關(guān)（rs=0.573，P=0.024）。

表2 變量賦值Table 2 Variable assignment

表3 CAD影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of coronary heart disease

表4 脂聯(lián)素、骨密度與CAD患者Gensini積分、Sullivan積分的相關(guān)性Table 4 Correlations of adiponectin and bone mineral density with Gensini score and Sullivan score in patients with CAD

3 討論

CAD、骨質(zhì)疏松均是中老年人群常見病，均對老年人群的生存質(zhì)量產(chǎn)生影響，且也相互影響［9］。本研究結(jié)果顯示，骨質(zhì)疏松是CAD的獨立危險因素，骨密度與Gensini積分、Sullivan積分呈負相關(guān)，提示骨質(zhì)疏松是CAD的影響因素，且與冠狀動脈病變嚴重程度有關(guān)；分析主要原因可能為以下幾點［10-11］：（1）因骨量隨年齡增加而減少，當(dāng)骨質(zhì)疏松時，甲狀旁腺功能代償性增高，促進骨吸收、骨鈣入血，其不僅直接沉積于血管壁形成鈣鹽沉積，也可促進血管壁平滑肌細胞Ca2+內(nèi)流，引發(fā)血管收縮、降低順應(yīng)性，加速動脈硬化。（2）基質(zhì)Gla蛋白（MGP）主要表達于血管與骨，并調(diào)節(jié)軟骨內(nèi)骨形成。骨質(zhì)疏松可下調(diào)MGP表達，軟骨增多，血管鈣化增加，促進動脈硬化。（3）維生素D不僅可直接抑制3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶活性，而且可與血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞結(jié)合抑制增強子結(jié)合蛋白的表達，抑制脂肪形成。骨質(zhì)疏松可降低維生素D水平，進而促進脂肪形成加速動脈硬化。（4）骨質(zhì)疏松時骨橋蛋白、促炎因子表達增強，過氧化物酶體增殖物激活受體介導(dǎo)骨髓基質(zhì)細胞分化為脂肪細胞，損傷血管內(nèi)皮，參與平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞增殖、聚集、遷徙及細胞外基質(zhì)堆積，導(dǎo)致血管壁肥厚、血管重塑，從而加重CAD。有研究表明，骨質(zhì)疏松者體內(nèi)礦物缺乏，心臟能量產(chǎn)生和利用異常，心肌細胞的興奮性降低，冠狀動脈可發(fā)生缺血缺氧性改變；部分骨質(zhì)疏松患者會出現(xiàn)低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白基因突變，影響膽固醇，從而導(dǎo)致高脂血癥［12］。

脂聯(lián)素是一種由244個氨基酸構(gòu)成的多肽，在人血漿總蛋白中的比例較為恒定，不受進食、晝夜節(jié)律變化影響，其與心血管疾病的關(guān)系是目前研究熱點。本研究結(jié)果顯示，低脂聯(lián)素是CAD的影響因素，脂聯(lián)素與Gensini積分、Sullivan積分呈負相關(guān)，提示脂聯(lián)素降低可加重CAD嚴重程度［13］；分析其機制可能包括以下幾個方面［14-15］：（1）脂聯(lián)素可激活cAMP-PKA信號通路，進而介導(dǎo)細胞核因子-κB，調(diào)控內(nèi)皮細胞炎性反應(yīng)，抑制單核巨噬細胞黏附于內(nèi)皮細胞；（2）脂聯(lián)素通過蛋白、信使RNA等路徑抑制血小板源性生長因子β自身磷酸化、巨噬細胞A型清道夫受體表達，降低或阻斷巨噬細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽毎?、脂質(zhì)條紋或纖維斑塊形成；（3）脂聯(lián)素可上調(diào)抗炎基因表達，抑制脂多糖誘導(dǎo)的血管炎性反應(yīng)，調(diào)節(jié)熱休克蛋白90和還原型輔酶Ⅱ表達，提高內(nèi)皮細胞中一氧化氮合酶活性，抑制E選擇素、血管細胞黏附分子1形成，進而保護血管內(nèi)皮。劉福成等［15］通過分析CAD患者血漿脂聯(lián)素和血紅素加氧酶1水平與冠狀動脈病變程度的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，血漿脂聯(lián)素和血紅素加氧酶1與CAD患者冠狀動脈病變程度有關(guān)。

本研究結(jié)果還顯示，病例組患者脂聯(lián)素與骨密度呈正相關(guān)，提示低脂聯(lián)素與骨質(zhì)疏松有關(guān)，也有助于提高CAD篩查、診斷、評估病情的準確性。分析其可能機制為［16-17］：（1）脂聯(lián)素通過上調(diào)COX2、RANKL表達促進骨形成蛋白2形成及骨髓間葉基質(zhì)細胞向成骨分化。（2）脂聯(lián)素通過AdipoR/JNK、AdipoR/p38路徑促進成骨細胞增殖、調(diào)節(jié)骨細胞分化。（3）脂聯(lián)素在自分泌、旁分泌狀態(tài)或與Runx2等骨形成轉(zhuǎn)錄因子聯(lián)合加速成骨。（4）在羥磷灰石、胰島素參與下，脂聯(lián)素通過基質(zhì)控釋系統(tǒng)可抑制破骨細胞骨內(nèi)，提高胰島素信號效應(yīng)，促進成骨。

綜上所述，低脂聯(lián)素、骨質(zhì)疏松是CAD的危險因素，且二者均與CAD嚴重程度呈負相關(guān)；但本研究結(jié)果結(jié)論仍需通過觀察積極抗骨質(zhì)疏松、升高脂聯(lián)素治療CAD患者的臨床效果進一步證實。

作者貢獻：侯劍飛進行試驗設(shè)計與實施、資料收集整理、撰寫論文并對文章負責(zé)；羅雅月和董能斌進行試驗實施、評估、資料收集；胡大軍進行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。