杜軍

[摘要] 現(xiàn)實中影響藥物穩(wěn)定性的因素呈多樣化，若藥品性狀、質量發(fā)生變化可引起臨床效果誤差，嚴重者甚至對患者生命安全造成威脅。該文通過對藥物制劑穩(wěn)定性類型、影響藥物制劑穩(wěn)定性因素展開總結，并基于此提出針對藥物制劑穩(wěn)定性影響因素的干預對策，旨在提升業(yè)內同行對藥物制劑穩(wěn)定性的重視。

[關鍵詞] 藥物制劑;穩(wěn)定性;因素分析;干預對策

[中圖分類號] R97 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-5654（2019）01（a）-0037-02

藥物制劑（Pharmaceutican preparation）從狹義角度而言，指的是按照一定形式制備的藥物成品，典型如阿莫西林膠囊等;從廣義角度而言，藥物制劑屬于一門專業(yè)學科?？傊?，藥物制劑對于人類健康、疾病的治療具有重要意義。藥物制劑穩(wěn)定性也就是藥物制劑在制作、運輸、儲備中保持的穩(wěn)定程度，但由于受多方面因素干擾可對藥物制劑穩(wěn)定性造成影響，導致藥物制劑產(chǎn)生有毒物質、降低藥劑療效與增加副作用等，不利于患者的治療[1]。因此有必要診斷影響藥物制劑穩(wěn)定性因素展開分析探討，并提出相應的對策建議，以提升臨床使用期間藥物制劑穩(wěn)定性，確?；颊咧委熜Чc安全。

1? 藥物制劑穩(wěn)定性類型

藥物制劑在生產(chǎn)后均需要接受嚴格檢驗，在符合標準后獲得出廠批準，在運輸、銷售、臨床使用前均須嚴格符合同一質量標準。對于藥物制劑的基本要求強調三點，即“安全、有效、穩(wěn)定”，若臨床在使用前藥物制劑在體外缺乏一定穩(wěn)定性，導致藥物降解變質，不僅導致藥效降低，同時可產(chǎn)生嚴重不良反應，難以確?；颊哂盟幒蟀踩耘c有效性。針對現(xiàn)狀中對藥物制劑穩(wěn)定性造成影響因素主要包括化學、物理與生物三個方面，其中又以前兩者為主，化學穩(wěn)定性主要指的是藥物由于氧化、水解等反應出現(xiàn)化學降解，引起藥物含量、效價降低，產(chǎn)生存在副作用或有毒降解產(chǎn)物，同時藥物制劑色澤可出現(xiàn)明顯變化;物理穩(wěn)定性則主要指的是藥物制劑物理性質出現(xiàn)的變化，以混懸劑為例，可出現(xiàn)結晶生長、劑乳分層或斷裂、溶出速度改變等;生物穩(wěn)定性則指的是由于生物學方面因素，藥物制劑出現(xiàn)微生物滋長，引起藥劑腐敗、發(fā)霉、分解等[2]。鑒于臨床中使用的藥物類型呈多樣化，本文以口服固體制劑為代表，分析藥物制劑穩(wěn)定性的氧化反應與藥物水解反應。

1.1? 藥物制劑氧化反應

口服固體制劑主要包括散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、膜劑等，是藥物制劑中的主要類型，占比率70%以上。固體制劑相較于液體制劑而言，其物理穩(wěn)定性、化學穩(wěn)定性更佳，且生產(chǎn)成本較低、服用與攜帶方便，在制備過程中前處理經(jīng)歷各項單元操作，最大程度確保了藥物均勻混合、準確劑量，患者服用后于體內溶解，并透過生理膜逐漸吸收于血液循環(huán)內。對于口服固體制劑最常見的化學反應屬于氧化反應，即藥品長時間處于孔其中，藥品內一些化學物質出與空氣中氧氣結合發(fā)生化學變化，引起藥品基本形狀出現(xiàn)變化，特別對于含有RH元素的藥物而言，在出現(xiàn)氧化反應時主要表現(xiàn)為鏈式反應。若藥品在日常儲存期間出現(xiàn)氧化反應，由于藥品內有效活性成分出現(xiàn)變化，這對于藥品效價、質量均可造成影響。

1.2? 藥物水解反應

水解反應中有機化學概念指的是水與另一化學物的反應，水中H+加到其中一部分，而羥基（-OH）加到另一部分，由此得到≥2種新化合物反應過程。在藥物制劑中，水解反應主要分為離子型水解與分子型水解兩類，前者主要體現(xiàn)在強酸-弱堿型鹽或強堿-弱酸鹽等存在離子鍵藥物與水瞬時反應速度一般偏慢，由于H+、OH-催化下出現(xiàn)加速;分子型則可引起分子結構斷裂，導致藥物失效與減效[3]。水解反應同為影響藥品穩(wěn)定性的重要因素，在制劑存放期間可能由于密閉緩解不嚴出現(xiàn)變質問題，引起水解反應;或由藥品受外界環(huán)境溫濕度影響，如空氣內水分濃度偏高時，藥品內水汽未及時排出，引起藥品與水出現(xiàn)反應，此時藥品穩(wěn)定性難以保障。

2? 影響藥物制劑穩(wěn)定性因素分析

2.1? 環(huán)境因素

2.1.1 溫度因素? 溫度對藥物穩(wěn)定性的影響較大，在藥物制劑生產(chǎn)制作期間，溫度可產(chǎn)生較大影響，一定溫度范圍內，隨著溫度提升藥物直接反應速度可逐漸加快，以溫度上升10℃可增加藥物制劑反應速度的3倍左右。由此可見溫度因素對于制劑穩(wěn)定性存在較大影響。

2.1.2 濕度因素? 水分在藥物制劑反應期間起到了不可或缺的作用，而生產(chǎn)、儲存環(huán)境內水分均可引起藥物制劑反應，特別對于口服固體制劑而言，其受到的濕度影響更大。在制劑長時間處于濕度環(huán)境內可引起藥物制劑表面水化膜，引起藥物制劑降解反應，典型如維生素C片、楊酸片、硫酸亞鐵、青霉素鹽類粉針等。關于濕度與制劑講解速度的關系，現(xiàn)有研究指出濕度與制劑降解速度表現(xiàn)正比關系，即濕度越大則制劑降解速度越快。

2.1.3 空氣因素? 空氣對制劑穩(wěn)定性造成的影響，主要與化學反應有關，無論在制劑生產(chǎn)、運輸、儲存中，制劑極易接觸空氣，而空氣內含有較多化學物質，雖然相對穩(wěn)定，但隨著接觸時間延長仍會與藥物制劑發(fā)生反應，如維生素C受到空氣氧化反應后制劑顏色、效價均會改變，導致制劑穩(wěn)定性降低。

2.1.4 包裝材料因素? 包裝材料對于藥品制劑穩(wěn)定性的影響較突出，如包裝材料密封性不足，導致藥物制劑受到外部環(huán)境影響，影響其穩(wěn)定性;另有部分制劑甚至可與包裝材料產(chǎn)生化學反應;均大大降低了藥物制劑穩(wěn)定性，無法確保藥物的安全使用。

2.2? 處方因素

固體口服制劑在儲存中其溶出度穩(wěn)定性與處方組份數(shù)量、性質正相關?；钚猿煞峙c輔料溶解度、吸濕（熱）性質均可對藥物制劑溶出度穩(wěn)定性造成較大影響。如儲存于高濕度條件下，藥物可出現(xiàn)溶解并結晶，由此必然導致片劑釋藥性質受到影響。另外，片劑可由儲存環(huán)境因素條件吸濕、失水，引起片劑性能崩解。該情況下片劑無法保持儲存前性質，并出現(xiàn)顆粒鍵被新鍵替代，出現(xiàn)不同孔隙結構，導致溶出性能改變?？傊幬镏苿┰谥苽淦陂g，其中處方相對復雜的藥物，更易受到pH值、離子強度、表面活性劑等影響。部分藥物在制備期間需要在酸性環(huán)境下催化，此時pH值可對藥物制劑催化引起較大影響。另外，藥物制劑氧化反應同樣可受到pH值影響。

2.3? 工藝因素

工藝技術是確保溶出性能質量的關鍵因素，但無法確保運輸與儲存期間溶出度穩(wěn)定性，如包衣口服固體制劑在熟化完成前，需先行接受一定時間物理穩(wěn)定性處理，期間熟化時間可幾分鐘、幾天甚至幾個月，取決于藥品儲存條件。而從溶出角度而言，處方組成、工藝條件決定了產(chǎn)品儲存期間穩(wěn)定性優(yōu)劣[4-5]。

3? 針對藥物制劑穩(wěn)定性影響因素的干預對策

3.1? 優(yōu)化藥物制劑生產(chǎn)工藝

藥物制劑生產(chǎn)工藝的優(yōu)化可從如下方面展開：①完善質量管理體系：藥物制劑生產(chǎn)必須建立、健全、完善質量控制體系，包括對藥物質量的控制、質量監(jiān)管標準的制定。②完善質量評估標準：對于藥物制劑質量管理應抽樣檢測制藥用水、原輔料、包裝材料，并不斷完善質量監(jiān)管標準，對不同制劑、不同物料、不同工藝提供客觀指導，以確保檢查準確性;③結合制劑特點與工藝特性，完善崗位規(guī)程：藥物企業(yè)應結合自身藥物制劑特點與工藝特性制定出完善的崗位規(guī)程，確保藥品流程與工序的科學管理，并通過質量標準嚴格預防生產(chǎn)期間差錯情況的發(fā)生，以提升藥品穩(wěn)定性;④提高工藝水平：結合國內外先進工藝理念與技術，全面提升、優(yōu)化藥物制劑工藝水平，如對于易于水解的藥物應結合藥物用途職稱針粉劑、片劑、顆粒劑等固體類藥物，以提升制劑的穩(wěn)定性。

3.2? 制備穩(wěn)定衍生物

在一般情況下，藥物制劑水溶性越小，則提示藥物制劑穩(wěn)定性更高，因此可將一些水溶性較大藥物制劑，依據(jù)藥物作用職稱穩(wěn)定性可觀的衍生物，提升制劑穩(wěn)定性，如將維生素A、E制成醋酸酯，以此提升制劑穩(wěn)定性。

3.3? 正確選擇輔料性質與用法

總結認為藥物制劑生產(chǎn)期間應科學配伍輔料，依據(jù)藥物使用進行選擇，以最大程度確保藥物制劑的安全性與有效性。

3.4? 改善藥物制劑包裝與儲存環(huán)境

①包裝：不同藥物制劑其化學性質表現(xiàn)差異性，因此為提升藥物制劑穩(wěn)定性，研究人員應依據(jù)藥物制劑性質選擇相應的包裝材料、規(guī)格、顏色，預防藥物與不適宜包裝出現(xiàn)化學反應。此外對于化學性質較為活躍的藥品應進行獨立包裝，或填充性質穩(wěn)定的氣體。

②儲存環(huán)境：主要針對此受溫濕度影響的藥物制劑，對此需嚴格注意儲藏溫度與濕度，將其放于適宜溫度、濕度下，開展無菌操作，維持藥物制劑穩(wěn)定性與質量，同時可采用特殊包裝材料與方法，如真空包裝等，避免藥物制劑與空氣接觸，以維持藥物制劑穩(wěn)定性。

4? 結語

藥物制劑穩(wěn)定性對于藥物使用效果與安全意義重大，進一步影響使用藥物制劑患者治療效果與人身安全，因此應不斷加強藥物制劑全程的管理力度，減少外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性造成影響，同時加強藥物制劑生產(chǎn)期間的管理與工藝技術、制備穩(wěn)定衍生物、正確選擇輔料性質與用法、改善藥物制劑包裝與儲存環(huán)境等措施，最大程度確保藥物制劑穩(wěn)定性，提升臨床藥物使用安全與有效。

[參考文獻]

[1]? 王歌.影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素及解決辦法[J].化工管理，2017，6（2）：71-72.

[2]? 陳陽陽.淺談影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素及維護方法[J].中國科技投資，2017，3（16）：29-30.

[3]? 范鐘翔.藥物制劑穩(wěn)定性的影響因素及應對措施[J].生物化工，2017，17（2）：35-36.

[4]? 殷會宏.淺析影響藥物制劑穩(wěn)定性的主要因素[J].教育科學：全文版，2016，14（6）：277-278.

[5]? 郭豐.影響藥物制劑穩(wěn)定性因素及提高方法探析[J].化工管理，2016，12（29）：37-38.

（收稿日期：2018-10-11）