曾文平　熊艷華　黃敬垣　沈世恩　唐禮江

[摘要] 目的 觀察西格列汀對初發(fā)2型糖尿病患者頸動脈內膜中層厚度（c-IMT）及血清hs-CRP、IL-6水平的影響。 方法 選取在我院門診及住院的初發(fā)2型糖尿病患者65例。隨機分為磷酸西格列汀片組（實驗組）35例和鹽酸二甲雙胍片組（對照組）30例。所有患者均進行糖尿病健康教育、指導飲食及運動。所有患者治療前及治療后6個月均在空腹≥10 h狀態(tài)下抽取靜脈血測定以下指標水平：FPG、2 hPG、hs-CRP、IL-6、TC、TG、HDL-c、LDL-c、HbA1c、hs-CRP、IL-6等，并測定c-IMT。 結果 兩組治療前血糖、血脂、炎癥指標及c-IMT比較差異無統計學意義（P>0.05）;兩組治療后FPG、2 hPG、HbA1c較治療前明顯降低，差異有統計學意義（P<0.01），兩組間FPG、HbA1c差異有統計學意義（P<0.01），餐后2 h血糖組間差異無統計學意義（P>0.05）。實驗組治療后c-IMT、hs-CRP、IL-6較治療前明顯降低，差異有統計學意義（P<0.05）。對照組治療后c-IMT變化不明顯（P>0.05），hs-CRP及IL-6較治療前有降低趨勢，差異無統計學意義（P>0.05），兩組治療后c-IMT、hs-CRP、IL-6差異有統計學意義（P<0.05）。Spearman直線相關分析：c-IMT與hs-CRP水平及IL-6呈正相關（r=0.6585， P=0.000; r=0.571，P=0.000）。與空腹血糖及糖化血紅蛋白無明顯相關性（P>0.05）。 結論 DPP-4抑制劑西格列汀降糖效應明確，同時能減少c-IMT、hs-CRP、IL-6水平，降糖外的抗炎作用可能參與減少糖尿病患者動脈粥樣硬化發(fā)生。

[關鍵詞] 西格列汀;2型糖尿病;頸動脈內膜中層厚度;白細胞介素6;高敏C反應蛋白

[中圖分類號] R587.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）10-0012-05

Effect of sitagliptin on carotid intima-media thickness and hs-CRP and IL-6 in the patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus

ZENG Wenping? ?XIONG Yanhua? ?HUANG Jingyuan? ?SHEN Shi'en? ?TANG Lijiang

Department of Cardiology， Zhejiang Hospital， Hangzhou? ?310013， China

[Abstract] Objective To observe the effect of sitagliptin on carotid intima-media thickness（c-IMT） and serum hs-CRP and IL-6 levels in the patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus. Methods 65 patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus who were admitted to the outpatient clinic and were hospitalized in our hospital were selected. They were randomly divided into sitagliptin phosphate tablet group （experimental group） with 35 cases and metformin hydrochloride tablet group （control group） with 30 cases. All patients were given health education about diabetes， diet guidance and exercise. All patients were given drawing of venous blood at a fasting condition ≥10 h before treatment and 6 months after treatment to determine the following indicators： FPG， 2hPG， hs-CRP， IL-6， TC， TG， HDL-c， LDL-c， HbA1c， hs-CRP， IL-6， etc， and c-IMT was determined. Results There was no statistically significant difference in blood glucose， blood lipids， inflammation index and c-IMT between the two groups before treatment（P>0.05）; after treatment， FPG， 2hPG and HbA1c were significantly lower than those before treatment in both groups， and the difference was statistically significant（P<0.01）. There were statistically significant differences in FPG and HbA1c between the two groups（P<0.01）. There was no statistically significant difference in 2-hour postprandial blood glucose between groups（P>0.05）. The c-IMT， hs-CRP and IL-6 levels in the experimental group after treatment were significantly lower than those before treatment， and the differences were statistically significant（P<0.05）. There was no significant change in c-IMT in control group after treatment（P>0.05）. hs-CRP and IL-6 had a decreasing trend compared with those before treatment， and the difference was not statistically significant（P>0.05）. There were statistically significant differences in c-IMT， hs-CRP and IL-6 between the two groups after treatment（P<0.05）. Spearman linear correlation analysis： c-IMT was positively correlated with hs-CRP levels and IL-6（r=0.6585， P=0.000; r=0.571， P=0.000）. There was no significant correlation between fasting blood glucose and glycosylated hemoglobin（P>0.05）. Conclusion The DPP-4 inhibitor of sitagliptin has a clear hypoglycemic effect and can reduce c-IMT， hs-CRP and IL-6. The anti-inflammatory effects besides hypoglycemic effect may be involved in the reduction of atherosclerosis in the patients with diabetes mellitus.

[Key words] Sitagliptin; Type 2 diabetes melitus; Carotid intima-media thickness （c-IMT）; IL-6; hs-CRP

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是冠心病的等危癥，是引起心血管疾病發(fā)病和死亡的主要危險因素之一[1]。傳統降糖藥物的副作用如低血糖、體重增加導致心血管事件死亡風險增加[2]。在新型口服降糖藥物控制血糖的過程中如何預防大血管病變成為當前研究的重點。二肽基肽酶-4（Dipeptidyl peptidase 4，DPP-4）抑制劑——西格列汀作為一種新型降糖藥已在臨床上廣泛應用，動物研究提示DPP-4抑制劑可以改善血管內皮功能[3]進而減少動脈粥樣硬化的發(fā)生[4]。頸動脈內膜中層厚度（carotid intima-media thickness，c-IMT）是2型糖尿病患者發(fā)生心腦血管事件的獨立因子。白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是誘導C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）表達的主要刺激因子，后者參與血管內皮細胞的炎癥反應及動脈粥樣硬化的發(fā)展。本研究通過觀察西格列汀對初發(fā)2型糖尿病患者頸動脈內膜中層厚度（c-IMT）與血清超敏C反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、IL-6水平的變化，探討西格列汀是否影響炎癥因子hs-CRP及IL-6代謝，能否延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月～2016年6月在我院門診及住院的新發(fā)2型糖尿病患者65例，男39例，女26例，年齡44～66歲，平均（54.0±5.12）歲。按隨機數字表法分為磷酸西格列汀片組（實驗組）35例和鹽酸二甲雙胍片組（對照組）30例。納入標準：新診斷的2型糖尿病患者，未使用胰島素或磺脲類藥物治療;診斷符合2013版中國2型糖尿病防治指南診斷和分型標準[5]。排除標準：3個月內合并慢性腎臟?。╡GFR<60 mL/（min·1.73 m2）、肝功能不全（ALT大于正常上限3 倍或總膽紅素超過正常上限2倍）、心腦血管疾?。ü谛牟?、腦梗死、TIA病史）、頑固性高血壓（Bp≥200/100 mmHg）、新發(fā)急性病;正在使用胰島素或高血糖素樣肽-1類似物;合并糖尿病急性并發(fā)癥、自身免疫疾病、對西格列汀過敏。所有入選患者均同意參加本研究并簽署知情同意書。

1.2 方法

收集入選者的臨床資料，包括年齡、性別、身高和體重并計算體質量指數、吸煙史、飲酒史、高血壓病史。對照組給予鹽酸二甲雙胍片（格華止片）（中美上海施貴寶制藥有限公司，0.5 g/片×20片/盒，國藥準字H20023370）0.5 g，每天3次口服、實驗組給予磷酸西格列汀片（捷諾維）（美國默沙東杭州默沙東分裝，100 mg×14片/盒，國藥準字J20140095）100 mg，每天1次口服控制血糖，治療6個月。所有患者均進行糖尿病健康教育及指導飲食及運動。

1.3 方法

1.3.1 標本采集? 所有受試者治療前及治療后6個月均在空腹≥10 h狀態(tài)下抽取靜脈血測定以下指標水平：空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、餐后2 h血糖（2-hour postprandial plasma glucose，2 hPG）、血清高敏C反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素-6（IL-6）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-c）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-c）、糖化血紅蛋白A1c（hemoglobin A1c，HbA1c）等。所有項目均在我院檢驗科完成。hs-CRP采用免疫比濁法測定，IL-6用酶聯免疫吸附試驗測定。

1.3.2 頸動脈IMT測量? 采用美國GE公司VIVID 7 Dimension型多普勒超聲檢查儀，探頭頻率 7.5 MHz，所有檢測均由同一名不知曉研究目的和結果的超聲科醫(yī)師在同一臺機器上操作完成。取仰臥位，頭部偏向檢查區(qū)對側，充分暴露頸動脈，分別在雙側頸總動脈分叉近心側1 cm處測量頸動脈IMT，各測量5次IMT，然后計算兩側頸動脈IMT的平均值為最終c-IMT結果。

1.3.3 不良反應? 包括藥物過敏反應出現皮疹;低血糖反應及表現;頭暈及頭痛;胃腸道表現：惡心、嘔吐、腹痛及腹瀉;關節(jié)疼痛等。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件進行統計分析。計量資料以（x±s）表示，采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較用配對t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，采用Spearman直線相關分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床基線資料比較

兩組患者的年齡、性別、BMI、血壓、高血壓病史、吸煙史及飲酒史等基線資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2兩組的血糖、血脂各項參數及c-IMT、hs-CRP、IL-6比較

兩組治療前FPG、2 hPG、HbA1c、TC、TG、LDL-c、HDL-c、c-IMT、hs-CRP、IL-6差異無統計學意義（P>0.05）;兩組治療后FPG、2 hPG、HbA1c較治療前明顯降低，差異有統計學意義（P<0.01），兩組間FPG、HbA1c差異有統計學意義（t=2.664，P=0.01;t=2.245，P=0.028），餐后2 h血糖組間差異無統計學意義（P>0.05）。實驗組治療后c-IMT、hs-CRP、IL-6較治療前明顯降低，差異有統計學意義（P<0.05）;對照組治療后c-IMT變化不明顯（P>0.05），hs-CRP及IL-6較治療前有降低趨勢，差異無統計學意義（P>0.05）;兩組治療后c-IMT、hs-CRP、IL-6差異有統計學意義（t=3.352，P=0.001;t=2.192，P=0.032;t=3.925，P=0.000）。兩組治療后血脂系列變化不明顯，見表2。

2.3 Spearman直線相關分析

頸動脈IMT與hs-CRP水平及IL-6呈正相關（r=0.585，P=0.000;r=0.571，P=0.000）。與空腹血糖及糖化血紅蛋白無明顯相關性（P>0.05），見表3。

2.4 不良反應

治療組在治療初期1例受試者發(fā)生惡心，病情程度輕，隨著用藥時間延長癥狀逐漸減輕，未中斷治療;兩組均未發(fā)生明顯低血糖及關節(jié)疼痛等其他不良應。

3討論

隨著經濟的高速發(fā)展，2型糖尿?。═2DM）患病率急劇上升，T2DM與心血管疾病風險密切相關，后者是T2DM的主要致殘和致死原因。T2DM引發(fā)心血管終點事件的主要原因是動脈粥樣硬化，而積極控制血糖可以有效延緩動脈粥樣硬化斑塊形成和發(fā)展。英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）[6]表明，有效控制血糖可以減少T2DM微血管病變的發(fā)生，但對大血管病變預防效果欠佳，推測與傳統降糖藥物作用機制相關，因此，新型降糖藥物降糖外抗動脈粥樣硬化作用成為當前研究的重點。胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是腸促激素，具有促進餐后胰島素分泌進而降低血糖的作用，其釋放呈葡萄糖依賴性。有研究顯示T2DM患者GLP-1分泌水平及其活性顯著下降，且可被二肽基肽酶-4（DPP-4）快速分解，導致血糖持續(xù)升高[7]。DPP-4抑制劑磷酸西格列汀通過選擇性抑制DPP-4對GLP-1的降解，間接升高GLP-1水平，促進胰島素分泌，并抑制胰高血糖素分泌，最終降低血糖。本研究結果提示西格列汀治療后6個月FPG、2 hPG明顯降低，肯定了西格列汀對初發(fā)2型糖尿病患者降糖效果。西格列汀組HbA1c水平也較治療前明顯降低，且治療6個月后HbA1c水平比二甲雙胍組低，差異有統計學意義，提示西格列汀具有持續(xù)穩(wěn)定的降糖作用。Derosa G等[8]發(fā)現加用西格列汀后對常規(guī)降糖方案血糖控制不佳的T2DM患者能夠更好地控制血糖，隨訪5年血糖依然控制良好，進一步證實了本研究關于西格列汀對T2DM患者具有持續(xù)穩(wěn)定的降糖作用的結果。

目前動物及臨床研究均提示DPP-4抑制劑對頸動脈內膜中層厚度（c-IMT）的進展有一定的預防作用。Lim S等[9]研究表明，DPP-4抑制劑對肥胖糖尿病大鼠干預3周后，c-IMT顯著減退。Ishikawa S 等[10]發(fā)現對糖尿病前期患者，西格列汀治療12個月比單純通過飲食干預能更好地預防c-IMT進展。但是，關于DPP-4抑制劑西格列汀對c-IMT的影響，臨床結果之間存在分歧。有研究[11]提示對于T2DM患者，在傳統降糖藥物治療基礎上加用西格列汀對預防c-IMT的進展無額外獲益，對不合并心血管疾病病史的亞組分析顯示，加用西格列汀能延緩c-IMT進展[12]。而Mita T等[13]研究提示，對不合并心血管疾病的T2DM患者，胰島素基礎上加用西格列汀能減緩c-IMT，特別是左側頸動脈c-IMT進展。本研究結果提示，西格列汀治療初發(fā)T2DM患者6個月后 c-IMT明顯降低，與SPIKE及PROLOGUE亞組研究結果相一致，究其原因，可能在于研究人群都是不合并心血管疾病病史的患者，推測西格列汀對相對低危的T2DM患者動脈粥樣硬化的發(fā)生、進展有一定的預防作用。目前西格列汀抗動脈粥樣硬化的確切機制不明。體外研究顯示DPP-4抑制劑可抑制巨噬細胞相關炎癥及DPP-4誘導的平滑肌細胞遷移，增加粘附分子表達，改善血管內皮細胞功能從而延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生[14]。Irace C等[15]研究表明GLP-1R激動劑通過改善T2DM患者血管內皮功能導致血管擴張。有研究[16]提示西格列汀能降低T2DM患者的TG及非HDL-c水平，可能有助于減少動脈粥樣硬化的發(fā)生。本研究中西格列汀干預6個月后，新發(fā)T2DM患者血清血脂水平均有不同程度降低，尤其是血清甘油三酯水平下降最明顯，但無統計學意義，可能與研究觀察時間不夠長或者患者例數不夠多有一定的關系。Mita T等[17]研究提示西格列汀抗動脈粥樣硬化存在劑量正相關性，本研究中所有患者劑量均為100 mg，這可能在一定程度上也影響了本研究結果，提示下一步可對比不同劑量對初發(fā)T2DM患者c-IMT影響。在動脈硬化小鼠模型中發(fā)現，西格列汀可通過抑制巨噬細胞聚集和炎癥，減少動脈粥樣硬化形成[4]。動脈粥樣硬化的病理變化存在變質、滲出和增生等炎癥的基本特征，炎癥細胞及介質參與粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中。白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）可誘導CRP表達，后者參與血管內皮細胞的炎癥反應，促進血管內皮損傷及血管平滑肌細胞的增生和遷移，導致動脈粥樣硬化的產生[18]。DPP-4又被稱為T細胞表面抗原CD26，被認為是一種炎癥介質，推測其抑制劑具有潛在的抗炎、抗動脈粥樣硬化作用[19]。Makdissi A等[20]研究提示T2DM患者使用西格列汀干預12周后CRP及IL-6水平下降了24%。本研究結果提示西格列汀組血清hs-CRP、IL-6水平明顯降低，與Makdiss A等[20]結果一致，證實了西格列汀的抗炎作用。本研究相關分析顯示，c-IMT與血清hs-CRP、IL-6水平負相關，hs-CRP及IL-6水平越低，c-IMT進展越慢甚至有一定程度的消退，提示西格列汀可能通過降低血清hs-CRP及IL-6水平，減輕血管局部炎性反應，進而降低c-IMT厚度，延緩動脈粥樣硬化進展。由于本研究采用的是初發(fā)T2DM患者，且為單中心、樣本量不大、缺少長時間臨床事件結果的隨訪，因此不能將結論推及所有人群。今后仍需要更大規(guī)模多中心的臨床研究證實西格列汀的有效性以及進一步的基礎實驗深入探討其對動脈粥樣硬化的預防機制。

綜上，DPP-4抑制劑西格列汀降糖效果明確，同時能降低無心血管事件的新發(fā)T2DM患者c-IMT、hs-CRP、IL-6，hs-CRP、IL-6與c-IMT負相關，推測西格列汀的抗炎作用可能參與預防糖尿病患者動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。

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