張培賢，俞勝男，丁玖樂，邢偉*

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)是中國南方地區(qū)高發(fā)的頭頸部惡性腫瘤。其惡性程度較高，易發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。目前，同步放化療(concurrent chemoradiotherapy，CCRT)聯(lián)合輔助化療(adjuvant chemotherapy，AC)已經(jīng)成為進(jìn)展期NPC的常規(guī)治療方案，但仍有部分病例治療后不能完全退縮。因此在治療前預(yù)測NPC的放化療敏感性，對(duì)于制訂個(gè)性化治療方案、提高治療效果有重要意義。

組織乏氧是實(shí)體腫瘤普遍存在的現(xiàn)象[1]，降低了惡性腫瘤對(duì)放化療敏感性，即治療抵抗[2-3]。通過監(jiān)測腫瘤的乏氧狀態(tài)可能實(shí)現(xiàn)預(yù)測腫瘤對(duì)放化療的敏感性，從而為腫瘤患者制訂個(gè)體化治療方案提供重要的參考依據(jù)。磁共振血氧水平依賴成像(blood oxygenation level-dependent MRI，BOLD-MRI)序列具有無創(chuàng)評(píng)估腫瘤整體乏氧狀態(tài)的潛力，其量化指標(biāo)為表觀橫向弛豫時(shí)間(T2*值)。但是，BOLD在NPC治療的評(píng)價(jià)及預(yù)測中的報(bào)道較少。該研究探索BOLD預(yù)測NPC化放療近期療效的可行性。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2015年6月至2018年3月于蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院放療科接受常規(guī)化放療治療的鼻咽癌初診初治患者41例，均經(jīng)活檢病理證實(shí)。其中男性33例，女性8例；年齡22～76歲，平均(54.5±12.2)歲。按照2008分期標(biāo)準(zhǔn)，分為T1期2例，T2期4例，T3期19例和T4期16例。

1.2 治療方案

所有患者接受化放療治療，共分為誘導(dǎo)化療(induction chemotherapy，IC)、同步放化療(concurrent chemoradiotherapy，CCRT)和輔助化療(adjuvant chemotherapy，AC)三個(gè)階段，共計(jì)120～150 d。IC采用紫杉醇與順鉑聯(lián)合化療(TP)方案，具體用藥為：21 d為一個(gè)療程，第1天給予紫杉醇(200～300) mg，第1～2天給予奈達(dá)鉑(60～80) mg；靜脈注射，兩個(gè)療程。CCRT中的放射性治療采用醫(yī)科達(dá)Axesse直線加速器6 MV光子線，采用容積調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)，1次/日，每周連續(xù)照射6次，約30～40次，腫瘤總放射劑量為60～75 Gy；在放射性治療同期每周奈達(dá)鉑50 mg增敏化療一次；CCRT結(jié)束1個(gè)月后繼續(xù)TP方案輔助化療2個(gè)療程。

1.3 MRI檢查

所有患者均在德國Siemens Verio 3.0 T超導(dǎo)型磁共振設(shè)備上完成成像檢查?；颊逫C前、后(一周內(nèi))均行鼻咽部及頸部常規(guī)MRI掃描及BOLD掃描；CCRT+AC后(1周內(nèi))行鼻咽部及頸部常規(guī)MRI掃描。常規(guī)MRI掃描包括：(1)橫軸位T1WI (TR 830 ms，TE 13 ms，視野230 mm×256 mm，矩陣320×224，翻轉(zhuǎn)角150°)；(2)橫軸位T2WI (TR 3500 ms，TE 79 ms，視野230 mm×230 mm，矩陣384×288，翻轉(zhuǎn)角150°)；(3)冠狀位T2WI抑脂成像(TR 4000 ms，TE 75 ms，視野230 mm×230 mm，矩陣320×240，翻轉(zhuǎn)角150°)；(4)矢狀位T1WI (TR 440 ms，TE 2.48 ms，視野230 mm×230 mm，矩陣256×179，翻轉(zhuǎn)角90°)；(5) CE-T1WI采用釓噴酸葡胺注射液，劑量為0.2 ml/kg。BOLD圖像(10個(gè)回波的mGRE序列，TR 336 ms，TE 6～39.84 ms，視野360 mm×270 mm，矩陣256×218，翻轉(zhuǎn)角30°)，根據(jù)多回波的T2*加權(quán)成像，采用T2*加權(quán)信號(hào)-回波時(shí)間的線性擬合，自動(dòng)生成T2*map。所有檢查層厚均為5.0 mm，層間距1.0 mm。

1.4 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)

MRI掃描完成后，將圖像經(jīng)PACS系統(tǒng)傳入工作站，由2名連續(xù)從事MRI診斷5年以上的醫(yī)師在不了解患者臨床資料及療效的情況下，在SESAN RIS系統(tǒng)上進(jìn)行數(shù)據(jù)測量，意見不統(tǒng)一時(shí)經(jīng)協(xié)商達(dá)成一致，并將兩組測量數(shù)據(jù)做一致性檢驗(yàn)，具體操作如下：IC前、后在T2*map偽彩圖上選擇腫瘤中心及其上、下層3個(gè)層面，參考平掃T1WI、T2WI及增強(qiáng)掃描圖像，除外出血、壞死、 囊變區(qū)域后，手動(dòng)勾畫整個(gè)鼻咽癌病灶區(qū)域?yàn)榕d趣區(qū)(region of interest，ROI)，取3次測量的平均值作為腫瘤的T2*值。IC前、后測得數(shù)值分別記為T2*和T2*。IC前、CCRT+AC后在橫軸位CE-T1WIbaselineIC圖像病灶中心層面分別測量原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶的長徑和最大病理淋巴結(jié)(短徑≥15 mm)的短徑，每組數(shù)據(jù)測量三次取平均值。

依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1[4]，以鼻咽癌原發(fā)灶、最大病理性淋巴結(jié)、轉(zhuǎn)移灶為靶病灶，其余病灶為非靶病灶。分別計(jì)算所有靶病灶的基線直徑總和、治療后直徑總和。根據(jù)公式[退縮率=(基線直徑總和－治療后直徑總和)/基線直徑總和×100%]計(jì)算退縮率；同時(shí)觀察非靶病灶、新發(fā)病灶情況。根據(jù)RECIST 1.1整體療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為兩組：(1)完全緩解組(complete response，CR組)，鼻咽癌原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶全部消失，病理性淋巴結(jié)短徑＜10 mm；沒有新發(fā)病灶；(2)非完全緩解組(non-CR組)，包括部分緩解組(病灶退縮≥30%)、穩(wěn)定組(病灶退縮＜30%或病灶增大＜20%)、進(jìn)展組(病灶增大≥20%且絕對(duì)值增加＞5 mm；或出現(xiàn)新發(fā)病灶)。

表1 CR組和non-CR組鼻咽癌的BOLD參數(shù)比較Tab.1 Comparison of BOLD-based parameters of nasopharyngeal carcinoma between CR and non-CR group

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

在SPSS 19.0軟件上進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)(P25～P75)表示。計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)(Mann-Whitney U檢驗(yàn))，等級(jí)資料的比較采用秩和檢驗(yàn)。采用Spearman相關(guān)性分析腫瘤T分期、T2*baseline和T2*IC與退縮率的相關(guān)性。在MedCalc 15.6.1軟件上采用受試者工作特性曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)比較T分期、T2*和T2*預(yù)測鼻咽癌放baselineIC化療療效的價(jià)值。均以P＜0.05為有顯著性差異。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

CR組中男性20例，女性7例，平均年齡(52.15±11.94)歲；non-CR組中男性13例，女性1例，平均年齡(58.93±11.72)歲。兩組間性別比例、年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=2.071，P=0.151；F=3.011，P=0.001)。CR組的退縮率為100.00% (100.00%～100.00%)，non-CR組的退縮率為26.50% (5.00%～45.50%)，兩組間存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(U= 0，P＜0.001)。

2.2 T分期、T2*baseline和T2*IC與鼻咽癌退縮率的相關(guān)性

CR組中T1期2例，T2期4例，T3期15例，T4期6例；non-CR組中T1期0例，T2期0例，T3期4例，T4期10例，T分期在兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ=9.915，P=0.002)。CR組的T2*和T2*均高于non-CR組，baselineIC存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表1)。CR組病例經(jīng)化放療后腫瘤均明顯緩解(圖1)，non-CR組病例經(jīng)放化療后腫瘤僅部分緩解，甚至體積增大(圖2)。CR組和non-CR組中，T2*IC均低于T2*baseline，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(z=-5.796，P＜0.001；t=5.342，P＜0.001)。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)，T分期、T2*baseline和T2*IC均與鼻咽癌退縮率呈線性相關(guān)，r分別為-0.481、0.748、0.617(P=0.001，P＜0.001，P＜0.001)。

圖2 T2*baseline和T2*IC均較低的鼻咽癌化放療后腫瘤僅部分退縮。男，47歲，T4N3M0。圖A (T1WI)、B (T2WI)、C (T2WI抑脂)、D (T2*map)、E (CE-T1WI)為治療前圖像，左側(cè)鼻咽部病灶呈不均勻長T1、稍長T2信號(hào)，長徑47.9 mm，T2*baseline為27.8 ms，增強(qiáng)后明顯欠均勻強(qiáng)化；左側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大，短徑26.4 mm。圖F (T2*map)、G (CE-T1WI)為誘導(dǎo)化療后圖像，病灶稍減小，強(qiáng)化程度與治療前相仿，T2*IC為20.7 ms。圖H (CE-T1WI)、I (T2WI)、J (T2WI抑脂)為化放療后圖像，原發(fā)腫瘤略縮小，長徑41.9 mm，左側(cè)頸部病理淋巴結(jié)壞死、融合，短徑14.3 mm，退縮率為24.36%Fig.2 The tumor with relatively low T2*baseline and T2*IC partially responds to a chemoradiation.A 47 years old man with nasopharyngeal carcinoma at the stage of T4N3M0.A (T1WI), B (T2WI), C (fat-suppression T2WI), D (T2*map), E (CE-T1WI) were the pre-treatment images, where the left nasopharynx tumor with a maximal diameter of 47.9 mm, being hypo-intense on T1WI and hyper-intense on T2WI, and it's T2*baseline was 27.8 ms.The tumor enhanced obviously following an intravenous administration of contrast agent.The lymph nodes at the left neck were swollen and the largest one was 26.4 mm in minimal diameter.F (T2*map) and G(CE-T1WI) were the images acquired after the induction chemotherapy (IC), where the tumor size was slightly reduced, and the tumor enhancement was similar to that before treatment.The T2*IC was 20.7 ms.H (CE-T1WI), I (T2WI), and J (fat-suppression T2WI) were the images acquired after the chemoradiation, the primary tumor was slightly reduced to 41.9 mm, and the lymph node necrosis and fusion at the left neck, with a minimal diameter of 14.3 mm.Therefore, the retraction rate of the nasopharyngeal carcinoma was 24.36% after the chemoradiation.

2.3 T分期、T2*baseline和T2*IC對(duì)鼻咽癌化放療近期療效的判別效能

分別以T分期、T2*baseline和T2*IC判別鼻咽癌是否完全緩解，ROC曲線下面積分別為0.778(z=4.167，P＜0.001)、0.903(z=7.428，P＜0.001)和0.763(z=3.054，P=0.002)，其中T2*baseline的ROC曲線下面積最大，與T2*IC和T分期ROC曲線下面積均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(z=2.635，P=0.008；z=2.732，P=0.006)，T2*baseline≥37.5 ms時(shí)判別鼻咽癌完全緩解的敏感度為81.48%，特異度為85.71%；T分期和T2*IC的ROC曲線下面積無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(z=0.311，P=0.756)。

3 討論

3.1 誘導(dǎo)化療對(duì)鼻咽癌T2*值的影響

在理論上，IC可殺滅血液中及其他遠(yuǎn)處組織的微小轉(zhuǎn)移病灶(亞臨床病灶)，減小遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，提高了中晚期鼻咽癌患者的生存率；同時(shí)IC可減輕腫瘤負(fù)荷，改善腫瘤的乏氧狀態(tài)，增強(qiáng)放射性治療的敏感性，減少放射性治療的不良反應(yīng)[5]。但I(xiàn)C方案較多，治療周期長短不一。王濤等[6]采用(順鉑+5-氟尿嘧啶)誘導(dǎo)化療，結(jié)果認(rèn)為2～3個(gè)療程最為合適。該研究也是采用2個(gè)療程的誘導(dǎo)化療方案。此外，該研究顯示，CR組和non-CR組的腫瘤T2*IC較T2*baseline均減低，反映了IC可能未改善腫瘤的乏氧狀態(tài)。原因可能是，BOLD成像中T2*值非常容易受組織血容量(灌注)的干擾。Zheng等[7]研究顯示，在鼻咽癌早期的誘導(dǎo)化療后，部分緩解組中原發(fā)灶的血流灌注值明顯減低，穩(wěn)定組中原發(fā)灶的血流灌注值未見明顯變化，提示部分緩解組中原發(fā)腫瘤中血容量和(或)血流量的減低。因此，該研究中IC后NPC的T2*值的減低主要是由于腫瘤血容量和(或)血流量的減低所致。

3.2 腫瘤T分期與放化療療效

影響鼻咽癌化放療近期療效的因素很多，比如腫瘤大小、病理類型、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、全身狀況等，但是T分期是影響鼻咽癌預(yù)后的獨(dú)立因素之一[8]。鼻咽癌原發(fā)灶及治療后殘留灶隨T分期增高而增大[9]。鼻咽癌T分期與病灶緩解率也具有一定相關(guān)性(χ2=7.547，P=0.037)，T2期、T3期、T4期的緩解率分別為30.0%、68.8%、29.4%[10]。本研究亦顯示，鼻咽癌T分期與退縮率具有一定負(fù)相關(guān)性(r=-0.481)。鼻咽癌T分期與退縮率相關(guān)性的原因可歸結(jié)為：隨著T分期的增高，腫瘤生長分?jǐn)?shù)降低，處于靜止期的細(xì)胞所占比例增加，降低了腫瘤對(duì)放化療的敏感性；其次，T分期較高的腫瘤多伴有不同程度缺血、壞死，可能導(dǎo)致腫瘤抑癌基因、細(xì)胞凋亡抑制基因的異常表達(dá)[11]，表現(xiàn)為對(duì)放療和化療的敏感性降低；最后，T分期較高的腫瘤更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，腫瘤的異質(zhì)性越明顯，影響最終的療效。

3.3 BOLD與腫瘤化放療療效

在惡性腫瘤的動(dòng)物模型中，BOLD在評(píng)估大鼠肝細(xì)胞肝癌進(jìn)展或療效上具有可行性，T2*(T2*=1/R2*)是預(yù)測腫瘤療效的可靠指標(biāo)[12]；在惡性腫瘤的患者中，BOLD也可監(jiān)測到肝細(xì)胞肝癌在化學(xué)栓塞術(shù)后的變化[13]。本次研究表明BOLD評(píng)估鼻咽癌化放療早期療效優(yōu)于T分期，原因可能是T分期僅能反映腫瘤的體積變化及鄰近組織的受累情況，無法反映腫瘤細(xì)胞生理狀態(tài)的改變。本研究中T2*baseline和T2*IC均與鼻咽癌退縮率存在相關(guān)性，均可預(yù)測鼻咽癌放化療早期療效，但T2*baseline綜合性能更好，原因可能是大部分腫瘤的乏氧程度與其預(yù)后有明顯的負(fù)相關(guān)性[14]。缺氧狀態(tài)下，缺氧誘導(dǎo)因子異常高表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤內(nèi)血管的結(jié)構(gòu)及通透性發(fā)生改變，腫瘤細(xì)胞攝取化療藥物減少[15]；同時(shí)，藥耐藥基因異常表達(dá)，生成的P糖蛋白與化療耐藥性密切相關(guān)[16]。此外，乏氧嚴(yán)重的腫瘤細(xì)胞需要2～3倍的放療劑量才達(dá)到同樣的療效[17]。所以T2*值可能與腫瘤退縮率存在關(guān)聯(lián)性。

3.4 不足與展望

本研究也存在一些不足之處。首先，non-CR組的樣本量相對(duì)較小，T1、T2期病例相對(duì)不足；其次，本研究受病例數(shù)的限制未能根據(jù)N和M分期進(jìn)行分析；最后，BOLD還存在一些技術(shù)局限性，如：容易受血液pH值、血容量、溫度等因素的影響；mGRE掃描序列磁敏感偽影較重，可能對(duì)T2*造成污染。這些不足之處尚有待于進(jìn)一步研究。

綜上所述，治療前BOLD能夠預(yù)測鼻咽癌放化療早期療效，可作為傳統(tǒng)T分期療效預(yù)測的有益補(bǔ)充，為個(gè)性化治療方案的制訂提供了新的參考依據(jù)。

利益沖突：無。