丁語(yǔ) 靳三丁 王穎源

(河南省兒童醫(yī)院 鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院燒傷整形科 鄭州 450046)

嬰幼兒血管瘤(infantile hemangioma，IH)是嬰幼兒最常見的良性腫瘤，發(fā)病率高達(dá)4%～10%[1]，約占小兒良性腫瘤的1/3[2]，但聲門下血管瘤(subglottic hemangioma，SGH)較少見，占喉部異常的1.5%[3]。該病可導(dǎo)致聲門下狹窄、氣道阻塞，嚴(yán)重者可引起呼吸困難甚至死亡，及早診斷并給予相應(yīng)治療至關(guān)重要[4]。SGH由于位置特殊、深在，臨床上開放性手術(shù)或局部注射較困難，且風(fēng)險(xiǎn)極大。2008年法國(guó)Bordeaux兒童醫(yī)院的Léauté-Labrèze等[5]偶然發(fā)現(xiàn)普萘洛爾可成功治愈IH，隨后口服普萘洛爾治療血管瘤的方法被越來越多的醫(yī)師所接受。2009年Denoyelle等[6]首次報(bào)道普萘洛爾成功治療SGH。2015年發(fā)表的國(guó)際血管異常研究學(xué)會(huì)(ISSVA)全面修訂后的指南推薦高風(fēng)險(xiǎn)血管瘤首選口服普萘洛爾為一線用藥[7]。臨床上雖然還有系統(tǒng)或局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、長(zhǎng)春新堿、博來霉素等，但由于不良反應(yīng)多，不良反應(yīng)大，長(zhǎng)期應(yīng)用安全性差。自從普萘洛爾應(yīng)用于臨床后，均被認(rèn)為是二線治療選擇，國(guó)際血管異常研究學(xué)會(huì)(ISSVA)指南推薦為不適合于普萘洛爾的病例使用[7-13]。激光、局部注射和外科手術(shù)通常僅應(yīng)用于普萘洛爾治療無效或嚴(yán)重威脅生命的治療[14-15]。

1 資料與方法

1.1 資料 2017年10月～2018年5月共收治5例SGH患兒，年齡1～3個(gè)月；男性2例、女性3例。均以漸進(jìn)性呼吸困難入住我院早產(chǎn)兒或新生兒內(nèi)科監(jiān)護(hù)病房，在排除肺炎及中樞性呼吸困難可能性后，篩查氣道及肺部CT時(shí)發(fā)現(xiàn)氣道內(nèi)有占位，均在進(jìn)一步做增強(qiáng)CT檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)氣道內(nèi)腫物。所有患兒增強(qiáng)CT圖像均符合典型的血管瘤表現(xiàn)，即動(dòng)脈期病灶邊緣結(jié)節(jié)樣或花環(huán)狀強(qiáng)化，門脈期對(duì)比劑逐漸向內(nèi)填充，延時(shí)期病灶呈等密度改變[8]。SGH瘤體最大內(nèi)徑為3.17～9.9 mm，最大內(nèi)徑處壓迫氣道，使氣道內(nèi)徑均減小50%以上。

1.2 方法 經(jīng)溝通后，5例患兒家屬均同意口服普萘洛爾經(jīng)驗(yàn)性治療SGH。服藥前評(píng)估血常規(guī)，肝、腎功能，心肌酶，甲狀腺功能，心電圖，胸部X線片及心臟彩超。開始服藥時(shí)，給予服藥前后心電監(jiān)護(hù)和血糖監(jiān)測(cè)。服藥采用遞進(jìn)式，第1日普萘洛爾1 mg/kg，分2次飯后口服；如無明顯不良反應(yīng)，第2日以2 mg/kg分2次飯后口服，并在以后隨體重增加，按此劑量維持治療半年以上，每月隨訪，共3～6個(gè)月。每3個(gè)月復(fù)查增強(qiáng)CT，至增強(qiáng)CT評(píng)價(jià)血管瘤消失，給予停藥。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 本研究采用以下標(biāo)準(zhǔn)判定療效[16]：①治愈：SGH完全消退，無呼吸困難及喉喘鳴癥狀；②好轉(zhuǎn)：SGH部分消退，無呼吸困難及喉喘鳴癥狀；③未愈：SGH范圍無縮小，且仍伴有呼吸困難等癥狀。

2 結(jié)果

5例患者均有效，2例服藥3 d后呼吸困難癥狀即得到明顯好轉(zhuǎn)，余3例患兒在服藥1周內(nèi)癥狀也明顯改善。1例患兒在服藥后出現(xiàn)四肢末梢發(fā)涼，給予保暖及繼續(xù)服藥，1周后癥狀消失；2例患者出現(xiàn)輕度腹瀉，對(duì)癥治療3 d后，腹瀉好轉(zhuǎn)；5例患兒均未出現(xiàn)嚴(yán)重心率減慢或其他不良反應(yīng)。在3～6個(gè)月的隨訪過程中，通過每月詳細(xì)記錄患兒有無出現(xiàn)不良反應(yīng)，并門診監(jiān)測(cè)血常規(guī)，肝、腎功能，心肌酶，甲狀腺功能等，心電圖和兒?？频亩ㄆ诮】刁w檢結(jié)果，均未發(fā)現(xiàn)肝、腎功能損害，心電圖異常或生長(zhǎng)發(fā)育異常。由于隨訪時(shí)間尚短，患兒病變均未達(dá)完全治愈。

典型病例，女性，38 d。以漸進(jìn)性呼吸費(fèi)力10 d，伴夜間哭鬧嚴(yán)重為主訴，收入我院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室。按急性喉炎給予皮質(zhì)類固醇激素治療無效，纖維喉鏡檢查發(fā)現(xiàn)聲門下似有贅生物，考慮息肉。擬行全身麻醉下支氣管鏡檢查，家屬拒絕。進(jìn)一步行氣道增強(qiáng)CT檢查發(fā)現(xiàn)：上段氣道局部狹窄(平甲狀腺層面)，后壁可見突入氣道內(nèi)的小片狀軟組織密度影，密度均勻，與周圍組織分界欠清晰，大小約6.2 mm×6.9 mm×6.8 mm，鄰近氣管受壓變窄，增強(qiáng)后呈不均勻明顯強(qiáng)化?？紤]上段氣管后壁異常強(qiáng)化影，疑診血管瘤。體檢：口唇輕度發(fā)紺，三凹征(+)，可聞及明顯喉喘鳴。根據(jù)患兒出生后數(shù)周出現(xiàn)喉喘鳴伴不同程度呼吸困難癥狀；纖維喉鏡檢查表現(xiàn)為聲門下局限性隆起，色鮮紅，氣管管腔狹窄；增強(qiáng)CT檢查提示聲門下區(qū)占位性病變，增強(qiáng)掃描明顯強(qiáng)化(圖1)，符合SGH的診斷標(biāo)準(zhǔn)[16]，診斷為SGH。

圖1. 增強(qiáng)CT提示氣管后壁被腫物壓迫 箭頭示軟組織密度影

建議立即口服普萘洛爾。患兒服藥36 h后喉喘鳴及三凹征消失，口唇轉(zhuǎn)紅潤(rùn)。服藥前基礎(chǔ)心率波動(dòng)在113～145次/min，服藥后監(jiān)測(cè)為105～133次/min。血糖波動(dòng)在3.8～5.1 mmol/L?；純簾o精神淡漠、肢端發(fā)涼、呼吸困難、腹瀉等其他不良反應(yīng)發(fā)生，血常規(guī)、血生化、甲狀腺功能均無異常。3 d后給家長(zhǎng)詳細(xì)宣教后出院，院外服藥觀察。隨訪6個(gè)月，體重按月齡正常增加。服藥后第4個(gè)月復(fù)查增強(qiáng)CT：病變大小為5.5 mm×4.8 mm×7 mm。氣道重建圖提示氣道狹窄改善，占位明顯縮小(圖2)?；純鹤苑幒笪丛俪霈F(xiàn)呼吸困難。

圖2. A.服藥前；B.服藥3個(gè)月后

3 討論

SGH患兒的典型臨床表現(xiàn)為呼吸困難、喉鳴以及發(fā)作性發(fā)紺等呼吸道梗阻癥狀，并可引起喂養(yǎng)困難?；純涸诤喜⒑粑栏腥緯r(shí)可出現(xiàn)急性呼吸困難，如不及時(shí)處理，將危及生命[17]。自2008年法國(guó)醫(yī)師發(fā)現(xiàn)普萘洛爾能治療IH，為治療可能危及生命的SGH提供了一種無創(chuàng)選擇。盡管有很多文獻(xiàn)報(bào)道了普萘洛爾治療SGH的療效，但對(duì)于普萘洛爾的治療持續(xù)時(shí)間和最佳劑量尚無公認(rèn)的指導(dǎo)方針[18]。

2008年法國(guó)Bordeaux兒童醫(yī)院的Léauté-Labrèze等[5]報(bào)道，在使用普萘洛爾治療1例肥厚梗阻性心肌病和1例心輸出量增加患兒(皆為顏面部血管瘤)時(shí)，發(fā)現(xiàn)血管瘤體表面顏色變淺，質(zhì)地變軟，范圍縮??；而后又使用普萘洛爾治療了另外9例頜面部血管瘤患兒，均有相似效果，除個(gè)別病例出現(xiàn)血壓偏低外，所有患兒均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。自此，口服普萘洛爾治療IH的方法被越來越多的醫(yī)師所接受。2009年Denoyelle等[6]首次報(bào)道普萘洛爾成功治療SGH，隨后又有其他文獻(xiàn)證明了此方法在SGH的治療中是有效的。

新生兒病例出生后幾周內(nèi)可以出現(xiàn)特有的吸氣相或雙相喘鳴，12～18個(gè)月后血管瘤可能逐漸明顯。Cooper等[19]曾通過內(nèi)鏡觀察80例非典型喘咳兒童，發(fā)現(xiàn)31例(38.75%)有氣道病變，其中6例為SGH(占全部病例和呼吸道病例的7.5%和19.3%)，可見SGH并非罕見，但國(guó)內(nèi)報(bào)道較少。國(guó)外有報(bào)道[3]總結(jié)1986～2002年有關(guān)SGH的文獻(xiàn)，372例SGH的治療方法及療效：CO2激光治療的成功率為88.9%，出現(xiàn)并發(fā)癥占5.5%；皮質(zhì)類固醇的治療有效率為24.5%，出現(xiàn)不良反應(yīng)占12.9%；瘤體內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇的有效率為86.4%，出現(xiàn)并發(fā)癥占5.6%；外科切除手術(shù)的有效率為98%，并發(fā)癥占10%。國(guó)內(nèi)報(bào)道[16]，采用局部注射的方法治療SGH，如平陽(yáng)霉素對(duì)SGH瘤體內(nèi)注射，療效比較確定，無明顯不良反應(yīng)。但每次注藥均需住院全身麻醉，注藥次數(shù)及住院次數(shù)多，療程較長(zhǎng)，治療前大多需氣管切開，長(zhǎng)期戴氣管套管，極易出現(xiàn)反復(fù)呼吸道感染、氣管切開處肉芽增生、氣道塌陷等并發(fā)癥，且需精心的家庭護(hù)理?；純耗挲g小，無疑在院外觀察的過程中風(fēng)險(xiǎn)大，生活質(zhì)量差，身心飽受巨大痛苦。

普萘洛爾藥理作用為非選擇性競(jìng)爭(zhēng)抑制腎上腺β受體阻滯劑阻斷心臟上的β1、β2受體，拮抗交感神經(jīng)興奮和兒茶酚胺作用，降低心臟的收縮力與收縮速度，同時(shí)抑制血管平滑肌收縮，臨床上主要用于治療心絞痛、心律失常及高血壓[20]。目前口服普萘洛爾治療IH的機(jī)制尚不十分明確，它對(duì)血管瘤早期、中期和長(zhǎng)期的作用可能有3個(gè)不同機(jī)制：①在應(yīng)用早期，通過降低NO釋放，使血管收縮，減小瘤體體積。該過程比較迅速，可能是我們觀察到服藥患兒在短時(shí)間內(nèi)呼吸困難得到有效緩解的主要原因。②中期療效機(jī)制可能與阻斷血管形成的相關(guān)信號(hào)通路有關(guān)。③長(zhǎng)期療效機(jī)制可能通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤消退[21]。

普萘洛爾治療血管瘤的不良反應(yīng)率較低，且一般輕微，無需特殊處理，少數(shù)可發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)[22]。Léautelabrèze等[23]總結(jié)了83篇共3 766例接受普萘洛爾治療的IH，不良反應(yīng)發(fā)生率約為33.2%，其中睡眠障礙、肢端發(fā)涼及亢奮最為常見，而最嚴(yán)重的不良反應(yīng)如房室傳導(dǎo)阻滯、心動(dòng)過緩、氣道高反應(yīng)、低血壓、低血糖相關(guān)的癲癇，可在暫時(shí)或永久停用普萘洛爾后得到控制，因此認(rèn)為治療前的評(píng)估及治療過程的監(jiān)測(cè)能夠保障普萘洛爾的安全應(yīng)用。對(duì)服藥超過6個(gè)月的IH患兒在7歲前進(jìn)行心理功能評(píng)估(社會(huì)、情感、行為及執(zhí)行力)，證實(shí)不會(huì)影響其心理發(fā)育。低體重IH患兒更早應(yīng)用普萘洛爾治療，效果可能更佳[24]。

總之，SGH位置特殊，尤其是在嬰幼兒通常以呼吸困難為首發(fā)癥狀。如遇吸氣性呼吸困難經(jīng)常規(guī)治療效果不佳或病情反復(fù)， 應(yīng)想到SGH的可能， 并及時(shí)行纖維喉鏡及氣道增強(qiáng) CT檢查，確診后盡早治療。普萘洛爾可短時(shí)間內(nèi)使瘤體縮小，迅速改善呼吸道梗阻癥狀，避免了手術(shù)創(chuàng)傷性操作，且不良反應(yīng)小。從治療有效性而言，普萘洛爾更有臨床治療優(yōu)勢(shì)。普萘洛爾在治療IH方面已有多年歷史，但應(yīng)用于SGH的報(bào)道尚少。我們應(yīng)該提高對(duì)嬰幼兒SGH的認(rèn)識(shí)，提高診斷率，避免漏診、誤診，首選治愈率高、創(chuàng)傷小和并發(fā)癥少的有效治療手段。