黃堅(jiān)毅,王 進(jìn),黃燕寧,陳紅常

(1.崇左市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣西 崇左 532200；2.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南寧530000；3.廣西醫(yī)科大學(xué)，南寧530000)

細(xì)胞自噬是一種進(jìn)化上保守的代謝途徑，涉及生物體的生理過(guò)程及多種病理狀態(tài)。自噬是一種自我吞噬的過(guò)程，并不是細(xì)胞自殺，而是一種自我保護(hù)機(jī)制，但過(guò)度的自我保護(hù)也會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。在生物體內(nèi)，自噬對(duì)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的維持及物質(zhì)能量代謝的調(diào)節(jié)有重要作用，其通過(guò)調(diào)節(jié)各種機(jī)制使細(xì)胞適應(yīng)體內(nèi)外環(huán)境的變化。自噬對(duì)人類(lèi)健康不可或缺，其還參與調(diào)節(jié)機(jī)體的生長(zhǎng)、發(fā)育、衰老以及多種疾病如癌癥、神經(jīng)退行性變、微生物感染等。自噬的形成過(guò)程與細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)循環(huán)密切相關(guān)，自噬由復(fù)雜的級(jí)聯(lián)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)調(diào)控，但具體的調(diào)控機(jī)制目前尚不清楚。根據(jù)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體內(nèi)的途徑，自噬通常分為巨自噬、微自噬以及分子伴侶介導(dǎo)的自噬3種。巨自噬和微自噬可分為選擇性和非選擇性，分子伴侶介導(dǎo)的自噬僅有選擇性，選擇性自噬由特定分子介導(dǎo)，存在一個(gè)受體配體識(shí)別過(guò)程。自噬的發(fā)生發(fā)展包括自噬體的誘導(dǎo)、自噬囊泡形成、自噬體形成、自噬體與溶酶體融合、自噬溶酶體降解及代謝產(chǎn)物循環(huán)。自噬體的誘導(dǎo)及形成主要受自噬相關(guān)基因(autophagy-related gene，Atg)的調(diào)控。自噬的調(diào)控過(guò)程主要與自噬前體結(jié)構(gòu)形成的調(diào)控過(guò)程、磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3 kinase，PI3K)信號(hào)通路途徑、Atg9循環(huán)與泛素樣蛋白結(jié)合途徑等相關(guān)[1-2]。研究發(fā)現(xiàn)[3-4]，叉形頭轉(zhuǎn)錄因子O亞型3(forkhead box O 3，F(xiàn)OXO3)也參與自噬的調(diào)節(jié)。此外，營(yíng)養(yǎng)因子與能量缺乏是AMP活化的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)-FOXO3通路的主要激活因子；而PI3K-SGK/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)-FOXO3通路可因胰島素轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)而被激活。因受組織分布特異的影響，這些自噬調(diào)控相關(guān)通路和相關(guān)調(diào)控因子在各組織器官分布各異。FOXO3作為自噬調(diào)控的相關(guān)因子之一，也參與了機(jī)體的正常生物調(diào)節(jié)過(guò)程，并與多種疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。因此，對(duì)FOXO3和FOXO3參與的自噬調(diào)控通路進(jìn)行研究，將有助于進(jìn)一步了解FOXO3參與的自噬調(diào)控的生理病理過(guò)程，尤其是FOXO3參與的自噬調(diào)控通路介導(dǎo)的疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，將為相關(guān)疾病的防治提供新的思路。

1 FOXO3的位置與生物學(xué)功能

FOXO3是FOXO轉(zhuǎn)錄家族的一員，定位于染色體6q21[5]。Broer等[6]的薈萃分析認(rèn)為FOXO3基因與長(zhǎng)壽相關(guān)。FOXO3廣泛分布于多個(gè)器官中，包括肌肉、中樞神經(jīng)、周?chē)窠?jīng)、胃、眼、心、肺等，在細(xì)胞增殖、分化、凋亡以及腫瘤的發(fā)病中均有重要作用。FOXO蛋白家族是動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)的一類(lèi)轉(zhuǎn)錄因子，可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)與DNA結(jié)合。FOXO家族各成員均具有不同的DNA結(jié)合域,參與多種轉(zhuǎn)錄和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，其轉(zhuǎn)錄活性受磷酸化、乙?；鹊恼{(diào)控，轉(zhuǎn)錄后的修飾位點(diǎn)主要位于FOXO的C端DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域[7]。C端作為核定位信號(hào)，含有一個(gè)Akt磷酸化位置和14-3-3蛋白結(jié)合基序。生理狀態(tài)下，14-3-3蛋白與FOXO3結(jié)合后抑制了FOXO3向細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)位。因此，C端對(duì)于FOXO3蛋白與DNA結(jié)合形成的復(fù)合物的穩(wěn)定性有重要作用[8]。FOXO3的翻譯后修飾可能是通過(guò)改變FOXO3的DNA結(jié)合特性而調(diào)控下游因子，從而發(fā)揮作用[7]。此外，F(xiàn)OXO3含有進(jìn)化上保守的翼狀螺旋叉頭FH結(jié)構(gòu)域，包括DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域和3個(gè)額外的保守區(qū)域(CR1、CR2以及CR3結(jié)構(gòu)域)。FH結(jié)構(gòu)域內(nèi)含有110個(gè)氨基酸基序，其是特異性的DNA結(jié)合位點(diǎn)，CR3結(jié)構(gòu)域促進(jìn)DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域與DNA結(jié)合[9]?？梢?jiàn)FH結(jié)構(gòu)域?qū)φ{(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯起到非常重要的作用。FOXO3的活化增加了核心自噬相關(guān)蛋白，包括UNC-51樣激酶1(UNC-51-like kinase 1,Ulk1)、Beclin-1、Atg9A、Atg4B以及BCL2/腺病毒E1B 19 kDa蛋白相互作用蛋白3(BCL2/adenovirus E1B 19 kDa protein-interacting protein 3，BNIP3)等基因和蛋白水平的豐度[10]，進(jìn)而直接參與到自噬反應(yīng)的調(diào)控中。

2 自 噬

自噬是指細(xì)胞通過(guò)溶酶體途徑參與蛋白質(zhì)和細(xì)胞器的降解代謝。自噬廣泛存在于真核生物中。1962年最早在人肝細(xì)胞中觀察到自噬形成過(guò)程，但直到1993年自噬與Atg的相關(guān)性才在酵母菌中發(fā)現(xiàn)[11-12]。截至目前，確定參與酵母自噬過(guò)程的Atg已超過(guò)30個(gè)，而且大多能在哺乳動(dòng)物中能找到同源體[13]。自噬的產(chǎn)生需要多種蛋白質(zhì)復(fù)合物和途徑的參與，包括哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1(mammalian target of rapamycin complex-1,mTORC1)、ULK1/Atg1復(fù)合物、微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3)、共軛途徑等，其調(diào)控過(guò)程極為復(fù)雜。這些復(fù)合物和途徑的活性高度依賴于自噬蛋白翻譯后修飾的調(diào)控作用[14]。自噬蛋白的翻譯后修飾是生物調(diào)節(jié)過(guò)程的一個(gè)重要的調(diào)控機(jī)制。大部分ATG含有可修飾的絲氨酸、蘇氨酸、賴氨酸或半胱氨酸殘基，其有利于生物體獲得營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，剝奪生長(zhǎng)因子，并對(duì)修飾條件產(chǎn)生影響[15-16]。近年來(lái)，低氧誘導(dǎo)因子1、FOXO3等轉(zhuǎn)錄因子通過(guò)參與翻譯后修飾調(diào)控自噬過(guò)程受到人們的關(guān)注[17]。細(xì)胞發(fā)生自噬時(shí)，如能有效識(shí)別這些翻譯后修飾則可對(duì)特定的細(xì)胞和組織自噬進(jìn)行特異性調(diào)節(jié)。因此，了解ATG中哪些氨基酸殘基被修飾，并進(jìn)一步認(rèn)識(shí)參與ATG修飾的轉(zhuǎn)錄因子，有望為某些疾病的治療提供新的靶點(diǎn)。

3 FOXO3相關(guān)通路與自噬

轉(zhuǎn)錄因子FOXO3廣泛參與細(xì)胞自噬和細(xì)胞凋亡，調(diào)控細(xì)胞周期，參與抗氧化應(yīng)激反應(yīng)。FOXO3很早就被證實(shí)參與自噬調(diào)節(jié)[18-19]。FOXO3可通過(guò)上調(diào)Atg或自噬調(diào)控基因而激活自噬，這些基因包括LC3、Atg12、γ氨基丁酸受體相關(guān)蛋白1基因、酵母Atg8以及BNIP3等[20-21]。有學(xué)者認(rèn)為，F(xiàn)OXO3的轉(zhuǎn)錄活性受AMPK的調(diào)節(jié)[22]，AMPK激活后可使FOXO3磷酸化，導(dǎo)致S期激酶相關(guān)蛋白2下調(diào)，并提高細(xì)胞核中精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶1蛋白的水平。而精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶1蛋白又作為轉(zhuǎn)錄因子EB的必要共激活因子，調(diào)節(jié)自噬和溶酶體基因的表達(dá)[4]。此外，AKT可使FOXO3的氨基酸殘基Thr32、Ser253和Ser315磷酸化，使FOXO從細(xì)胞核中排出增加，在這個(gè)過(guò)程中FOXO3參與了細(xì)胞凋亡和自噬的誘導(dǎo)反應(yīng)[4]。在這個(gè)過(guò)程中，PI3K還可通過(guò)調(diào)控Akt對(duì)FOXO3進(jìn)行調(diào)節(jié)。調(diào)控自噬的過(guò)程中，F(xiàn)OXO3除受磷酸化修飾外，還受到乙酰化的調(diào)節(jié)。在骨骼肌中，F(xiàn)OXO3乙?；笫棺允审w相關(guān)基因激活，包括LC3、PI3K/囊泡蛋白分選相關(guān)蛋白34、γ氨基丁酸受體相關(guān)蛋白1、Atg12、Atg4、BECN1、ULK1和BNIP3等[3]。由此可見(jiàn)，F(xiàn)OXO3對(duì)自噬的調(diào)控過(guò)程涉及多條信號(hào)通路，并受磷酸化和乙?；{(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)過(guò)程多與AMPK、PI3K/Akt等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)[3-4]。FOXO3參與的自噬調(diào)控通路有PI3K-血清和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的蛋白激酶(serum and glucocorticoid-inducible kinase,SGK)/Akt-FOXO3和 肝激酶B1(liver kinase B1,LKB1)-AMPK-FOXO3(圖1)，在調(diào)節(jié)過(guò)程中，F(xiàn)OXO3的活性受磷酸化和乙?；刃揎椀挠绊憽?/p>

3.1胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的FOXO3轉(zhuǎn)錄因子參與的自噬調(diào)控通路

3.1.1PI3K-SGK/Akt-FOXO3通路與自噬 谷氨酸鹽激活代謝型谷氨酸受體廣泛分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，參與整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸傳遞和神經(jīng)元興奮性的調(diào)節(jié)。代謝型谷氨酸受體經(jīng)過(guò)一系列反應(yīng)后激活PI3K，經(jīng)PI3K-SGK/Akt-FOXO3通路抑制細(xì)胞自噬。此外，谷氨酸鹽還可激活酪蛋白激酶1(casein kinase 1,CK1)，CK1激活后可使FOXO3磷酸化，促進(jìn)細(xì)胞自噬。Akt是一類(lèi)蛋白激酶A/蛋白激酶 G/蛋白激酶C家族的絲氨酸/蘇氨酸激酶，在細(xì)胞生長(zhǎng)、存活、凋亡及糖代謝等中起關(guān)鍵作用。Akt有Akt1、Akt2、Akt3三種異構(gòu)體，其中Akt1在各個(gè)組織廣泛表達(dá)，Akt2主要在肌肉和脂肪細(xì)胞表達(dá)，Akt3主要在睪丸和腦中表達(dá)[23]。Akt-FOXO3參與了多種疾病的病理過(guò)程：能量充裕時(shí)，Akt可磷酸化FoxO3的Thr32/Ser315/Ser253位點(diǎn)，進(jìn)而阻止FoxO3進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，抑制其介導(dǎo)的自噬基因的轉(zhuǎn)錄，從而下調(diào)自噬水平[24]。由此可見(jiàn)，Akt-FOXO3在自噬調(diào)控中主要起負(fù)性調(diào)節(jié)作用。但也有研究認(rèn)為，PI3K-Akt-FOXO3可以促進(jìn)自噬流的水平,主要機(jī)制是FOXO3被磷酸化激活后，促進(jìn)谷氨酰胺合成酶的合成，以谷氨酰胺合成酶依賴性方式阻止mTOR易位至溶酶體膜而導(dǎo)致mTOR抑制，從而促進(jìn)自噬的發(fā)生[25]。但對(duì)于此通路目前尚未完全清楚。綜上，F(xiàn)OXO3被磷酸化后，作用于不同的效應(yīng)分子可產(chǎn)生不同的生物效應(yīng)。

圖1 常見(jiàn)的FOXO3參與的自噬調(diào)控通路

3.1.2Akt-FOXO3與自噬 自噬是進(jìn)化上具有高度保守性的過(guò)程，在正常細(xì)胞中，自噬作為一種自我保護(hù)機(jī)制，可以及時(shí)清除細(xì)胞內(nèi)的異常物質(zhì)，從而抑制腫瘤的發(fā)生。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞的自噬是腫瘤耐藥性產(chǎn)生的基礎(chǔ)。干擾素調(diào)節(jié)因子4結(jié)合蛋白可通過(guò)Akt-FOXO3信號(hào)通路抑制自噬,從而介導(dǎo)腫瘤的發(fā)生[26]。抑制自噬可導(dǎo)致異常物質(zhì)的堆積,從而破壞細(xì)胞的物質(zhì)循環(huán)，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡；過(guò)度自噬可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的自噬性死亡(Ⅱ型細(xì)胞程序性死亡)。因此，通過(guò)抑制自噬而起到抗癌或抑癌作用的藥物有望為現(xiàn)有治療手段提供有力的補(bǔ)充。一項(xiàng)研究提示，阻力運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可防止大鼠肌肉萎縮，并增強(qiáng)肌肉力量[27]。部分機(jī)制為：抑制Akt-FOXO3通路后，可促進(jìn)細(xì)胞自噬，而免受凋亡。該研究為老年人和長(zhǎng)期臥床患者肌肉萎縮的康復(fù)鍛煉提供了理論支持。細(xì)胞在饑餓及能量缺乏的情況下，分解代謝大于合成代謝，自噬被誘導(dǎo)激活，細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)被降解，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。糖尿病患者糖利用障礙，心肌細(xì)胞萎縮，而胰島素可對(duì)抗這一病理過(guò)程，其通過(guò)Akt-FOXO3通路，抑制自噬相關(guān)基因的表達(dá)，抑制過(guò)度自噬導(dǎo)致的細(xì)胞死亡[28]。血管周?chē)窘M織分泌的脂聯(lián)素是抑制動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的重要抗炎因子之一。Li等[29]的研究指出，脂聯(lián)素通過(guò)抑制Akt-FOXO3信號(hào)通路促進(jìn)巨噬細(xì)胞自噬，抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成是腦血栓形成、冠心病等心血管疾病的重要病理變化，在我國(guó)人口老齡化日益加速的情況下，Akt-FOXO3信號(hào)通路介導(dǎo)的自噬將為心腦血管疾病的治療提供新的思路。

3.1.3SGK1-FOXO3通路與自噬 SGK1是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，廣泛存在于中樞神經(jīng)、周?chē)窠?jīng)、皮膚、腎臟、肺、腸、腎上腺、肝臟、眼等器官中，參與機(jī)體的神經(jīng)興奮性、炎癥、細(xì)胞凋亡、免疫應(yīng)答、凝血等多種活動(dòng)[30-31]。腎缺血再灌注損傷與鈣超載、活性氧類(lèi)增多及氧化應(yīng)激有關(guān)，當(dāng)血流再通時(shí)，大量自由基釋放，可造成炎癥的瀑布級(jí)聯(lián)反應(yīng)。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，缺血預(yù)處理對(duì)腎缺血再灌注損傷有著很強(qiáng)的保護(hù)作用，其相關(guān)機(jī)制為SGK1的過(guò)表達(dá)有效提高了磷酸化FOXO3a/FOXO3和低氧誘導(dǎo)因子1α的水平，提高了自噬通量[32]，從而起到細(xì)胞保護(hù)作用。因此，SGK1有可能會(huì)成為腎臟缺血再灌注損傷的治療靶點(diǎn)。

拉福拉病是一種以癲癇發(fā)作、神經(jīng)退行性變以及葡聚糖小體聚集為特征的常染色體隱性遺傳病，其發(fā)病機(jī)制與SGK1-FOXO3通路介導(dǎo)的自噬障礙有關(guān)[33]。對(duì)SGK1-FOXO3相關(guān)自噬的研究有助于進(jìn)一步揭示神經(jīng)變性疾病的發(fā)病機(jī)制。此外也有研究顯示，SGK1-FOXO3通路也可能參與了肥胖的發(fā)生機(jī)制[34]。前列腺癌是一種惡性腫瘤，對(duì)于發(fā)現(xiàn)早者，可行前列腺切除術(shù)，且療效較好，但該方法只適用于年輕、能耐受手術(shù)者，但對(duì)于腫瘤分化差、分期晚的患者，目前主要采用放化療及內(nèi)分泌治療,但總體效果欠佳，腫瘤基因治療的效果較好，但目前前列腺癌缺乏特異的基因治療，靶向治療是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。近年來(lái)的一項(xiàng)研究表明，抑制SGK1可顯著抑制前列腺癌的生長(zhǎng)、遷移、侵襲以及轉(zhuǎn)移，其機(jī)制與SGK1調(diào)控mTOR-FOXO3a信號(hào)通路誘導(dǎo)自噬依賴的細(xì)胞凋亡有關(guān)[35]。SGK1有望成為前列腺癌靶向治療的靶點(diǎn)。

3.2營(yíng)養(yǎng)因子及能量缺乏激活相關(guān)的FOXO3轉(zhuǎn)錄因子參與的自噬調(diào)控通路

3.2.1LKB1-AMPK-FOXO3通路與自噬 LKB1是人體內(nèi)重要的蛋白激酶，AMPK是LKB1的直接作用底物。絲氨酸/蘇氨酸激酶LKB1是一種腫瘤抑制因子，主要通過(guò)直接磷酸化14種AMPK家族成員而調(diào)節(jié)多種生物學(xué)途徑，包括細(xì)胞周期、細(xì)胞極性、能量代謝[36]。AMPK廣泛分布在人體內(nèi)各組織中，是能量代謝的關(guān)鍵分子，是運(yùn)動(dòng)、缺氧及營(yíng)養(yǎng)缺乏等細(xì)胞能量不足條件下的關(guān)鍵酶,對(duì)于細(xì)胞的穩(wěn)定起著不可或缺的作用，與肥胖、糖尿病以及代謝綜合征等密切相關(guān)。在機(jī)體缺氧或缺少葡萄糖時(shí)，代謝產(chǎn)生的腺苷一磷酸、腺苷二磷酸可激活LKB1，活化的LKB1可直接激活A(yù)MPK，AMPK再磷酸化激活FOXO3，活化的FOXO3可進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，調(diào)控自噬。LKB1-AMPK-FOXO3通路激活時(shí)，對(duì)腫瘤的抑制、肥胖的發(fā)生、缺血性腦細(xì)胞的保護(hù)等病理生理過(guò)程有重要作用，也可為腫瘤、肥胖、腦卒中的治療提供新的思路。

3.2.2AMPK-FOXO3通路與自噬 當(dāng)ATP水平下降，AMPK-FOXO3通路激活可促進(jìn)自噬[36]。研究表明，AMPK介導(dǎo)的自噬在大鼠缺血預(yù)處理的腦細(xì)胞中有保護(hù)作用，AMPK可作為預(yù)防和治療卒中的靶點(diǎn)[37-38]。Chi等[22]的研究表明，在缺氧誘導(dǎo)的自噬中，AMPK促進(jìn)了FOXO3的活化，提示AMPK-FOXO3信號(hào)通路在心肌細(xì)胞缺氧誘導(dǎo)的自噬過(guò)程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。已有研究表明，花青素通過(guò)激活A(yù)MPK-FOXO3a，誘導(dǎo)U2OS細(xì)胞自噬，并通過(guò)AMPK-細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制蛋白1 途徑保護(hù)細(xì)胞免受花青素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，表明花青素可通過(guò)自噬調(diào)節(jié)因子發(fā)揮抗癌作用[39]。AMPK-FOXO3信號(hào)通路的激活可以緩解急性肝功能衰竭[40]，但此通路的激活并不都是有益的，AMPK-FOXO3信號(hào)通路的激活可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成[41]。動(dòng)物研究亦表明，AMPK-FOXO3信號(hào)通路激活時(shí)出現(xiàn)了大鼠骨骼肌的失用性萎縮[42]。綜上，在不同組織中AMPK-FOXO3通路發(fā)揮的作用并非完全一致，可能受其他自噬相關(guān)因子的調(diào)節(jié)，同時(shí)亦不排除與選取的動(dòng)物模型有關(guān)。

4 問(wèn)題與展望

自噬是維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的過(guò)程，與細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖及凋亡密切相關(guān)。人類(lèi)許多疾病如神經(jīng)退行性變、腫瘤、糖尿病、衰老等也與自噬密切相關(guān)。FOXO家族，特別是FOXO3轉(zhuǎn)錄因子，經(jīng)磷酸化及乙?；认嚓P(guān)修飾后，能作為信號(hào)途徑參與細(xì)胞的生物過(guò)程，包括細(xì)胞自噬調(diào)節(jié)。FOXO3受上游相關(guān)通路激活并修飾后，可與其下游自噬相關(guān)因子相互作用，從而調(diào)控自噬過(guò)程。在不同條件及不同信號(hào)通路作用下，F(xiàn)OXO3介導(dǎo)的細(xì)胞自噬結(jié)果不同，其有可能起到保護(hù)細(xì)胞的作用，也可能會(huì)促進(jìn)細(xì)胞凋亡[38,43]。目前，F(xiàn)OXO3相關(guān)信號(hào)通路參與的自噬調(diào)控過(guò)程并不十分明了，還有許多細(xì)節(jié)值得探究。