王清瀅 章軼立 謝雁鳴 姜俊杰* 魏戌 王洋 李晉玉

1. 中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所，北京 100700 2. 中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院，北京 100091 3. 中國中醫(yī)科學院望京醫(yī)院，北京 100102 4. 北京中醫(yī)藥大學，北京 100029 5. 北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院骨1科，北京 100700

絕經(jīng)后骨質疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是絕經(jīng)后婦女體內(nèi)雌激素水平下降，導致的一種以骨量減少、骨組織顯微結構遭到破壞為特征，骨脆性增加和易于骨折的全身代謝性骨病，屬原發(fā)性骨質疏松癥[1]。PMOP一般發(fā)生在女性絕經(jīng)后5～10年內(nèi)[2]。以腰椎及髖部任意一個部位骨密度(T值)低于臨界值作為骨質疏松診斷標準，PMOP在女性各個年齡段的發(fā)病率分別是：40～49歲為2.6%、50～59歲為10.6%、60～69歲為42.7%、70～79歲為67%、80歲以上為90.3%[3]。女性一生發(fā)生骨質疏松性骨折的危險性(40%)高于乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的總和[4]。

PMOP主要是因絕經(jīng)后雌激素水平降低，對破骨細胞的抑制作用減弱，骨吸收功能增強[5]。此外，雌激素的減少導致骨骼對力學刺激的敏感性降低，不利于骨重建[6]。防治骨質疏松的主要措施有服用骨健康基本補充劑和抗骨質疏松藥物等。骨健康基本補充劑(如鈣劑、維生素D)已被最近研究證實療效欠佳[7]。多數(shù)抗骨質疏松藥物停藥后藥效不能持續(xù)[8]，或有胃腸道不良反應、腎臟毒性等副作用。激素治療是防治PMOP的有效措施，但雌激素與孕激素分別證實與子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌的發(fā)病相關，且血栓是激素治療的禁忌證。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類如雷洛昔芬，總體安全性良好，但禁用于有靜脈栓塞病史及有血栓傾向者[5]。因此，上述治療措施均有一定局限性。

骨碎補總黃酮的商品名稱是強骨膠囊，在改善癥狀及維持骨量方面療效顯著且副作用小，對用性激素替代治療有禁忌或顧慮及不能耐受其不良反應的患者，是一種有效的治療途徑[10]。強骨膠囊在臨床已得到廣泛應用，且研究其有效性和安全性的臨床試驗近年來日益增多，但迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)其應用于PMOP防治的系統(tǒng)評價或Meta分析。本文旨在對強骨膠囊治療PMOP的有效性及安全性進行評價，從而為臨床實踐和科學研究提供進一步的證據(jù)。

1 材料和方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型：公開發(fā)表的臨床對照試驗。

1.1.2 研究對象：PMOP患者。診斷標準是：絕經(jīng)后女性使用雙能X線吸收測定(DXA)測得的股骨頸骨密度，骨量減少2.5標準差(-2.5SD或者-2.0SD)及以上，或者骨量下降25%，或者腰椎定量CT骨密度低于80 mg/cm3[11]。

1.1.3 干預措施：試驗組單用強骨膠囊或在對照組常規(guī)干預措施基礎上聯(lián)合強骨膠囊(劑量、用法及療程均不限)；對照組可為無干預、安慰劑或常規(guī)干預措施。常規(guī)干預措施為相關指南推薦藥物。

1.1.4 結局指標：主要結局指標：骨折、生活質量、死亡；次要結局指標：骨密度(bone mineral density，BMD)、血鈣(calcium，Ca)、血磷(phosphorus，P)、血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、雌激素(estrogen，E2)、甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)、降鈣素(calcitonin，CT)、骨鈣素(osteocalcin，OC)、I型膠原羧基端肽交聯(lián)(β cross-linked C-telopeptide of type 1 collagen， β-CTX)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)及不良事件和藥物不良反應。

1.2 排除標準

非公開發(fā)表的文獻、非RCT文獻、實驗研究、藥物研究、綜述、個案報道、重復報道以及不符合納入標準的研究等。

1.3 文獻檢索

檢索的中文數(shù)據(jù)庫為中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫，英文數(shù)據(jù)庫為PubMed、Embase、Cochrane。檢索年限均為建庫以來至2017年11月03日。檢索主題詞有“強骨膠囊”、“骨碎補總黃酮”、“骨質疏松”、“The total flavonoids of Rhizoma Drynariae”、“qianggujiaonang”、“QGJN”。根據(jù)不同的數(shù)據(jù)庫，采取主題詞+自由詞檢索相結合的方式。中文檢索式：摘要=強骨膠囊or摘要=骨碎補總黃酮and摘要=骨質疏松；英文檢索式：total[All Fields] AND (“flavonoids”[MeSH Terms] OR "flavonoids"[All Fields]) AND Rhizoma Drynariae[Title/Abstract]。

1.4 質量評價和資料提取

1.4.1 質量評價：采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)RCT偏倚風險評價工具對納入文獻進行偏倚測評。包括：隨機序列生成、分配隱藏、受試者及研究人員的盲法、結局評估者的盲法、結果數(shù)據(jù)不完整、選擇性報告結果及其他問題。

1.4.2 資料提?。嘿Y料提取內(nèi)容主要包括第一作者、發(fā)表年份、干預措施、樣本量、相關療效評價標準、療效指標、不良反應等。

1.5 統(tǒng)計學處理

本Meta分析采用的結局指標包括連續(xù)型變量和二分類變量，采用RevMan5.3軟件進行統(tǒng)計分析。分析二分類變量采用相對危險度(relative risk，RR)，以95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。分析連續(xù)型變量采用加權均數(shù)差(WMD)，以95%CI表示。因為大多數(shù)效應模型應用隨機效應模型(REM)更合理，且如果研究之間不存在異質性，隨機和固定效應模型得出的結果一致[12]，所以，所有結局指標使用REM。異質性檢驗使用I2檢驗，若I2>50%，說明統(tǒng)計學異質性較大，進行敏感性分析后，找出異質性原因，根據(jù)可能出現(xiàn)異質性的因素進行亞組分析，包括：觀察指標不同的測量部位、用藥時間不同。若亞組內(nèi)僅有一個研究，則該研究的療效分析仍采用與Meta分析相同的統(tǒng)計量。若研究不適合做Meta分析，則進行描述性分析。在描述性分析中，對研究提供的原始數(shù)據(jù)進行RevMan5.3軟件分析，得出相應的P值，從而判定該項研究組間差異有無統(tǒng)計學意義[13]。如果納入研究對同一測量結果使用不同單位，先嘗試是否可以自行轉換成相同單位，若不能轉換，則用標準化均數(shù)差(SMD)進行合并。若某結局指標所納入的文獻≥10篇，用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚[13]。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

雙人雙次獨立操作，依據(jù)預先制訂的文獻納入與排除標準，對檢索的文獻信息進行篩選。初檢得到483篇，查重后剩余275篇，再進行人工篩選，將不符合納入標準的文獻予以剔除，最終納入4篇。篩選過程中如有分歧，討論解決，必要時由第三位研究人員協(xié)助解決。詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果Fig.1 Selection of studies and conclusion in the Meta-analysis

2.2 納入研究的一般特征

6篇文獻中有3篇為3組比較，其中2篇有兩組符合納入標準，故將這2篇文獻共拆分為4個研究，故相當于納入8個原始研究進行分析。6篇文獻共納入505例受試者，最大樣本量為120例，最小為33例。8個研究中試驗組301例，對照組286例。納入的8個研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic information included in the studies

2.3 方法學質量評價

6篇原始文獻中有1篇采用隨機數(shù)字表，其余均只提及“隨機”字樣，無研究描述分配隱藏和盲法。3篇文獻描述結局是否完整及不完整的原因。選擇性報告偏倚和其他偏倚來源方面，8個研究均為不清楚。6篇文獻的方法學質量評價見圖2。

圖2 納入研究偏倚風險評估圖Fig.2 Risk of bias assessment in studies

2.4 療效評價

2.4.1 有效率

3項研究[9,15,18]比較了治療前后的有效率，將每項研究的有效率進行二分類指標轉化，即有效(文獻中描述為“有效”、“顯效”、“痊愈”、“緩解”轉化為有效)和無效。因3項研究干預措施類型不同，分別是強骨膠囊vs常規(guī)治療、強骨膠囊+常規(guī)治療vs常規(guī)治療。因此，將強骨膠囊vs常規(guī)治療的2項研究[9,18]合并分析，異質性檢驗結果顯示：P=0.63，I2=0%，異質性較小。Meta分析結果是RR=1.09，95%CI(0.95～1.24)，P=0.21，兩組有效率差異無統(tǒng)計學意義。夏文芳等[18]對強骨膠囊+鈣爾奇D、鈣爾奇D兩組治療后的痊愈率及有效率進行比較，均顯示強骨膠囊+鈣爾奇D組優(yōu)于鈣爾奇D組，差異具有統(tǒng)計學意義(均為P<0.01)。對原始數(shù)據(jù)進行Meta分析后，結果是RR=1.50，95%CI(1.04～2.17)，P=0.03，兩組有效率差異有統(tǒng)計學意義，說明強骨膠囊+鈣爾奇D治療PMOP的有效率可能優(yōu)于鈣爾奇D。詳見圖3。

圖3 強骨膠囊vs常規(guī)治療臨床有效率的Meta分析Fig.3 Meta analysis of clinical efficiency treated with Qianggu Capsule vs conventional therapy

2.4.2 骨密度

2.4.2.1 腰椎：共有4項研究[9-10,14]比較了治療6個月前后L2-L4的骨密度。其中3項研究[9-10,14]干預措施類型一致，均為強骨膠囊vs常規(guī)治療，故進行Meta分析。異質性檢驗結果顯示：P=0.11，I2=55%，異質性較大。敏感性分析后，因1個研究用藥的生產(chǎn)廠家不同，故排除。剩余2個研究，異質性檢驗結果為P=0.40，I2=0%，說明同質性較好。Meta分析結果是：MD=0.02，95%CI(-0.01～0.05)，P=0.28，說明強骨膠囊組與常規(guī)治療組比較差異無統(tǒng)計學意義，提示臨床，強骨膠囊在增加腰椎骨密度方面，療效可能與常規(guī)治療無差異。詳見圖4。

圖4 強骨膠囊vs常規(guī)治療改善腰椎骨密度的Meta分析Fig.4 Meta analysis of lumbar spine bone mineral density treated with Qianggu Capsule vs conventional therapy

夏文芳等[15]的研究比較了強骨膠囊+鈣爾奇D與鈣爾奇D治療12個月后L2-L4骨密度的變化率，強骨膠囊+鈣爾奇D組增加(3.62±0.87)%，鈣爾奇D組增加(-0.34±0.16)%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。因缺少原始數(shù)據(jù)，故未進行Meta分析。

2.4.2.2 髖骨：趙光等[10]的研究采用自身對照比較了治療6個月后強骨膠囊組、利維愛組髖骨的骨密度變化。強骨膠囊組治療后，髖骨的骨密度升高，與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，利維愛組治療后，髖骨的骨密度升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。對原始數(shù)據(jù)進行Meta分析，比較兩組在提高髖骨骨密度方面的差異，結果為：MD=-0.05，95%CI(-0.09～0.00)，P=0.05，兩組差異無統(tǒng)計學意義，強骨膠囊在增加髖骨骨密度方面，療效可能與利維愛無差異。

2.4.2.3 股骨：共有5項研究[9,14,17]比較了治療6個月后股骨的骨密度。其中3項研究[9,14,17]干預措施類型一致，均為強骨膠囊vs常規(guī)治療，故進行Meta分析。異質性分析結果為：P=0.51，I2=0%，各研究間存在較低異質性。Meta分析結果是：MD=0.02，95%CI(-0.00～0.03)，P=0.09。兩組比較差異無統(tǒng)計學意義。其中2項研究[14,17]干預措施類型一致，均為強骨膠囊vs強骨膠囊+常規(guī)治療，故進行Meta分析。異質性分析結果為：P=0.32，I2=0%，各研究間存在較低異質性。Meta分析結果是：MD=0.04，95%CI(0.02～0.06)，P=0.0002。兩組比較差異有統(tǒng)計學意義。提示臨床，強骨膠囊+常規(guī)治療，在增加股骨骨密度方面，療效優(yōu)于常規(guī)治療。詳見圖5。夏文芳等[15]的研究比較了治療12個月后股骨頸、Ward和股骨大轉子的骨密度變化率。強骨膠囊+鈣爾奇D組與鈣爾奇D組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。因缺少原始數(shù)據(jù)，故未進行Meta分析。

2.4.3 血液生化指標

圖5 強骨膠囊vs常規(guī)治療與強骨膠囊+常規(guī)治療vs常規(guī)治療改善股骨骨密度的Meta分析Fig.5 Meta analysis of improving bone mineral density of femur treated with Qianggu Capsule vs conventional therapy and Qianggu Capsule plus conventional therapy vs conventional therapy

2.4.3.1 血鈣、血磷、血堿性磷酸酶：共有2個研究[9,15]比較了治療前后血鈣、血磷、血堿性磷酸酶的變化情況，由于2個研究的干預措施類型不同，故無法進行合并分析。王健等[9]的研究表明：強骨膠囊組與活性維生素D3組治療前后的血鈣、血磷、血堿性磷酸酶差異均無統(tǒng)計學意義。對原始數(shù)據(jù)進行Meta分析，結果分別為：MD=0.01，95%CI(-0.06～0.08)，P=0.77；MD=0.02，95%CI(-0.05～0.09)，P=0.58；MD=4.28，95%CI(-6.98～15.54)，P=0.46，說明兩組改善血鈣、磷、堿性磷酸酶方面差異無統(tǒng)計學意義。夏文芳等[15]的研究比較了強骨膠囊+鈣爾奇D、鈣爾奇D治療12個月后血鈣、血磷的變化，兩組差異無統(tǒng)計學意義，說明強骨膠囊+鈣爾奇D與鈣爾奇D在改善血鈣、血磷方面的療效無差異。兩組血堿性磷酸酶明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明在升高血堿性磷酸酶方面，強骨膠囊聯(lián)合鈣爾奇D的療效優(yōu)于單純使用鈣爾奇D。因缺少原始數(shù)據(jù)，故未進行Meta分析。

2.4.3.2 骨鈣素：夏文芳等[15]的研究比較了強骨膠囊+鈣爾奇D、鈣爾奇D治療12個月后骨鈣素的變化，強骨膠囊+鈣爾奇D升高，鈣爾奇D組降低，兩組組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。因缺少原始數(shù)據(jù)，故未進行Meta分析。

2.5 不良反應

共有4篇文獻[9-10,14-15]記錄了強骨膠囊的不良反應。其中包括便秘6例[9-10, 15]，胃腸道不良反應5例[14]，惡心6例[14]，口干2例[9,14]。3篇文獻[9,14-15]指出不良反應經(jīng)對癥處理后緩解，不需停藥。

2.6 發(fā)表偏倚

本系統(tǒng)評價納入的分析共5項研究，無結局指標所納入的文獻≥10篇，故未做發(fā)表偏倚漏斗圖。

3 討論

3.1 證據(jù)總結

本研究從強骨膠囊治療PMOP的有效率、增加不同部位的骨密度以及血液生化指標3個方面進行評價。Meta分析結果表明：在有效率和提高股骨骨密度方面，強骨膠囊聯(lián)合常規(guī)治療優(yōu)于常規(guī)治療。文獻中，是否有效的界定是基于患者的癥狀，主要表現(xiàn)在骨痛、活動是否自如等主觀感受。因此，強骨膠囊在改善患者自覺癥狀方面，可能有一定的輔助治療作用。在增加腰椎和髖骨骨密度，改善血鈣、血磷、血堿性磷酸酶、血骨鈣素方面，與常規(guī)治療比較，差異無統(tǒng)計學意義。說明在改善客觀指標方面，如骨密度、血液生化相關指標，可能無明顯優(yōu)勢。

安全性方面，7個研究[9,14-15,17-18]報告了強骨膠囊的不良反應，包括便秘、口干、惡心、胃腸道反應，均指出不良反應經(jīng)對癥處理后緩解，不需停藥，表明強骨膠囊安全性較好。

3.2 研究局限

本研究納入的研究質量偏低，結局指標方面，目前的國內(nèi)外主要關注的是骨折發(fā)生率、生活質量[16]，而納入的文獻均未涉及骨折發(fā)生率這個指標。建議未來的骨質疏松癥相關的RCT研究開展長期隨訪，觀察受試者的骨折發(fā)生率。另外，建議完善檢測骨轉換標志物的種類，如最新指南[5]推薦的血清Ⅰ型前膠原N端前肽、Ⅰ型前膠原C端前肽、骨鈣素、Ⅰ型膠原羧基端肽區(qū)等。研究設計方面，僅有1個研究提供了明確的隨機分配方法，沒有研究提到分配隱藏和盲法的實施。大多數(shù)RCT未報告脫落、剔除病例情況，研究開始前未進行臨床試驗注冊等。在后續(xù)研究中，建議嚴格按照CONSORT(2010版)清單的標準進行設計與實施。