侯園園，梁志剛，孫旭文，楊紹婉，李冰，胡銀寶

急性缺血性卒中超急性期首選阿替普酶靜脈溶栓治療，但部分患者溶栓后出現(xiàn)病情加重或出現(xiàn)新發(fā)的神經(jīng)功能缺損，可能與缺血再灌注損傷或動(dòng)脈再閉塞相關(guān)[1-2]。丁苯酞有改善微循環(huán)，減輕氧化應(yīng)激損傷等多種保護(hù)腦細(xì)胞的作用[3]。本研究的目的是分析丁苯酞聯(lián)合阿替普酶治療急性缺血性卒中的安全性和有效性。

1 研究對(duì)象及方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性連續(xù)納入2014年6月-2016年6月在青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的阿替普酶溶栓的缺血性卒中患者的臨床數(shù)據(jù)。入組標(biāo)準(zhǔn)：①缺血性卒中，發(fā)病4.5 h內(nèi)；②入院時(shí)存在神經(jīng)功能缺損，1分≤NIHSS評(píng)分＜22分；③既往無(wú)卒中后遺癥，此次發(fā)病前無(wú)神經(jīng)功能缺損癥狀；④符合靜脈溶栓指征，患者及家屬簽署溶栓知情同意書(shū)后行阿替普酶靜脈溶栓治療；⑤年齡≥18歲；⑥住院資料完整，包括一般資料、藥物治療記錄、入院、溶栓后14 d的NIHSS評(píng)分、溶栓后即刻及14 d影像學(xué)復(fù)查資料（CT或MRI）、溶栓后90 d隨訪資料（mRS評(píng)分和全因死亡）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①靜脈溶栓禁忌證；②嚴(yán)重心腎功能不全或其他器官功能衰竭者；③對(duì)阿替普酶、丁苯酞過(guò)敏的患者。

1.2 分組方法和病因分型 聯(lián)合治療組為阿替普酶靜脈溶栓+丁苯酞氯化鈉注射液治療14 d；阿替普酶組為阿替普酶靜脈溶栓患者，未聯(lián)合丁苯酞治療。比較兩組患者臨床資料的差異。

根據(jù)臨床和神經(jīng)影像學(xué)的檢查結(jié)果，由2名有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行急性卒中治療低分子肝素試驗(yàn)（Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型：大動(dòng)脈粥樣硬化型（large-artery atherosclerosis，LAA）、小血管閉塞型（small-artery occlusion，SAO）、心源性栓塞型（cardioembolism，CE）、其他原因型[其他明確病因型（stroke of other determind cause，OC）和不明原因型（stroke of undermined cause，UND）。

1.3 治療方法 阿替普酶靜脈溶栓劑量為0.9 mg/kg，最大為90 mg，將總劑量的10%緩慢靜脈推注1 min，剩余90%靜脈微量泵勻速泵入，持續(xù)1 h。聯(lián)合治療組患者入院后開(kāi)通雙靜脈通道靜脈溶栓同時(shí)靜滴丁苯酞氯化鈉注射液100 mL，給予丁苯酞氯化鈉注射液100 mL，bid靜脈滴注，持續(xù)14 d。兩組基礎(chǔ)治療相同，均在溶栓后24 h行顱腦CT或MRI檢查，排除出血轉(zhuǎn)化后，給予規(guī)范的抗血小板聚集、他汀類藥物和抗凝等基礎(chǔ)治療。

1.4 資料收集及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 基線資料：收集入組患者年齡、性別、入院時(shí)血壓、溶栓前NIHSS評(píng)分、發(fā)病至溶栓時(shí)間等基線資料；吸煙、高血壓、糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心房顫動(dòng)等既往病史；溶栓前癥狀加重：患者發(fā)病后至溶栓前原有癥狀加重或新癥狀出現(xiàn)。

有效性指標(biāo)：溶栓后即刻和14 d的NIHSS評(píng)分。90 d mRS≤2分為預(yù)后良好，mRS＞2分為預(yù)后不良。

安全性指標(biāo)：溶栓14 d出血轉(zhuǎn)化（梗死區(qū)域繼發(fā)性出血）及癥狀性出血（出血轉(zhuǎn)化導(dǎo)致NIHSS評(píng)分升高≥4分）[4-5]；90 d全因死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用()表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。對(duì)溶栓后預(yù)后的危險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，以預(yù)后良好為因變量，發(fā)病時(shí)間＞3 h、年齡＞60歲、入院時(shí)收縮壓＞160 mm Hg、心房顫動(dòng)、溶栓前NHISS評(píng)分＞10分、丁苯酞等作為自變量。計(jì)算OR值及95%CI。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較 205例入組患者中，阿替普酶組93例，聯(lián)合治療組112例。兩組患者的年齡、性別、入院時(shí)血壓、溶栓前NIHSS評(píng)分、發(fā)病至溶栓時(shí)間、血管危險(xiǎn)因素、既往卒中史、溶栓前癥狀加重及TOAST分型等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.2 聯(lián)合治療有效性分析 兩組溶栓后即刻N(yùn)HISS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。溶栓后14 d聯(lián)合治療組NIHSS評(píng)分低于阿替普酶組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。聯(lián)合治療組90 d預(yù)后良好率高于阿替普酶組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

205例入組患者中，LAA患者85例，其中單獨(dú)阿替普酶治療38例，聯(lián)合治療47例；SAO患者75例，單獨(dú)阿替普酶治療33例，聯(lián)合治療42例；CE患者32例，單獨(dú)阿替普酶治療13例，聯(lián)合治療19例；其他亞型患者13例（因例數(shù)過(guò)少，不能進(jìn)行有效的比較）。

按照不同類型進(jìn)行分層分析，結(jié)果顯示在LAA型缺血性卒中患者中，聯(lián)合治療14d的NHISS評(píng)分低于單獨(dú)阿替普酶治療[（5.81±0.84）分vs（9.18±1.25）分，P=0.023]；90 d預(yù)后良好率高于單獨(dú)阿替普酶治療患者[30（63.8%）vs16（42.1%），P=0.045]。其余類型不同治療之間的神經(jīng)功能恢復(fù)和90 d預(yù)后無(wú)顯著差異。

2.3 安全性評(píng)價(jià) 阿替普酶組與聯(lián)合治療組14 d出血轉(zhuǎn)化和癥狀性出血比例，90 d全因死亡率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

2.4 影響腦缺血性卒中患者預(yù)后的單因素分析本研究中90 d預(yù)后良好患者133例，預(yù)后不良患者72例。單因素分析顯示性別、吸煙、高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、既往卒中病史、溶栓前癥狀加重、溶栓后出血轉(zhuǎn)化與90 d預(yù)后無(wú)關(guān)。缺血性卒中靜脈溶栓患者發(fā)病時(shí)間＞3 h、年齡＞60歲、入院時(shí)收縮壓＞160 mm Hg、心房顫動(dòng)、溶栓前NHISS評(píng)分＞10分、使用丁苯酞與患者90 d預(yù)后有關(guān)（表4）。

表1 兩組基線資料比較

表2 兩組患者溶栓治療患者臨床預(yù)后

表3 兩組患者溶栓治療后出血率及90 d死亡率比較

表4 缺血性卒中患者90 d預(yù)后影響因素的單因素分析

表5 缺血性卒中患者90d預(yù)后影響因素的多因素分析

2.5 影響缺血性卒中溶栓患者預(yù)后的多因素分析 將單因素分析中與90 d預(yù)后相關(guān)的因素作為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示：年齡＞60歲、入院時(shí)收縮壓＞160 mm Hg、溶栓前NHISS評(píng)分＞10分是90 d預(yù)后良好的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；使用丁苯酞注射液是預(yù)后良好的保護(hù)因素（表5）。

3 討論

缺血性卒中急性期及時(shí)挽救缺血半暗帶極其重要，溶栓時(shí)間窗內(nèi)給予靜脈溶栓可實(shí)現(xiàn)血管再通，恢復(fù)缺血腦組織血流，挽救缺血半暗帶腦細(xì)胞，使梗死面積減小[6-7]。但溶栓治療后有部分患者出現(xiàn)腦血管再閉塞或腦組織缺血再灌注損傷[1-2]。丁苯酞具有血管保護(hù)和神經(jīng)保護(hù)作用，目前國(guó)內(nèi)有文獻(xiàn)報(bào)道小樣本的缺血性卒中溶栓患者急性期應(yīng)用丁苯酞安全性好，有一定療效，但是沒(méi)有確切描述丁苯酞和阿替普酶聯(lián)合使用的時(shí)間[8-9]。

本研究回顧性分析急性缺血性卒中行靜脈溶栓患者，分為使用丁苯酞注射液的聯(lián)合治療組及未使用丁苯酞注射液的單純阿替普酶組。治療后14 d聯(lián)合治療組神經(jīng)功能改善優(yōu)于阿替普酶組。溶栓后90 d，聯(lián)合治療組預(yù)后良好率高于阿替普酶組。以上結(jié)果提示丁苯酞聯(lián)合阿替普酶治療超急性期缺血性卒中患者的近期臨床預(yù)后較單純阿替普酶治療更優(yōu)。其有效機(jī)制可能為靜脈溶栓后腦組織發(fā)生缺血再灌注，丁苯酞通過(guò)保護(hù)線粒體，抑制細(xì)胞凋亡，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，抑制炎癥因子，改善微循環(huán)及側(cè)支循環(huán)，保護(hù)血腦屏障等多靶點(diǎn)作用機(jī)制保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞[10-20]。

TOAST分型主要沿用哈佛卒中登記分型和美國(guó)國(guó)家神經(jīng)疾病與卒中研究所卒中數(shù)據(jù)庫(kù)的分型標(biāo)準(zhǔn)[21-22]。本研究中根據(jù)TOAST分型將患者分為大動(dòng)脈粥樣硬化型、小動(dòng)脈閉塞型、心源性栓塞型和其他原因（包括其他明確病因型和不明原因型）4個(gè)亞組。除其他原因亞組患者例數(shù)較少，不能進(jìn)行有效比較外，將其余3組患者治療14 d及90 d后臨床療效進(jìn)行同組間比較，結(jié)果顯示，大動(dòng)脈粥樣硬化型聯(lián)合治療患者的神經(jīng)功能改善及預(yù)后良好率高于單純阿替普酶治療者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余2種亞型的不同治療對(duì)預(yù)后和神經(jīng)功能改善無(wú)顯著差異。結(jié)果提示缺血性卒中給予丁苯酞注射液聯(lián)合靜脈溶栓的患者可能具有更好的臨床預(yù)后，特別是在大動(dòng)脈粥樣硬化型缺血性卒中患者中。

靜脈溶栓能使閉塞血管迅速再通，根據(jù)臨床統(tǒng)計(jì)資料顯示，急性缺血性卒中實(shí)施溶栓治療過(guò)程中有3%～6%的患者可出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化[23-24]。在臨床試驗(yàn)和前瞻性卒中登記研究中，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量阿替普酶溶栓治療后，癥狀性出血的發(fā)生率為1.7%～8.8%[25]。本研究中，溶栓后14 d聯(lián)合治療組和阿替普酶組癥狀性出血及出血的發(fā)生率均低于上述其他研究，可能與研究中納入輕型卒中患者較多有關(guān)，這也是結(jié)果中患者預(yù)后良好率較高的原因之一。丁苯酞注射液對(duì)溶栓后缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用，本研究顯示兩組溶栓后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明阿替普酶聯(lián)合丁苯酞注射液治療缺血性卒中患者有良好的安全性。

缺血性卒中患者預(yù)后受多種因素影響，多因素相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，除了丁苯酞為溶栓的缺血性卒中患者預(yù)后的保護(hù)因素外，年齡＞60歲、入院時(shí)收縮壓＞160 mm Hg、溶栓前NHISS＞10分是預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示有上述因素的患者預(yù)后較差。

本研究的局限性為回顧性、單中心、樣本量不大，病例的選擇及電話采集90 d近期預(yù)后情況可能存在偏倚，未收集到3個(gè)月以后的遠(yuǎn)期預(yù)后資料，因此課題組正在進(jìn)行前瞻性研究，以進(jìn)一步驗(yàn)證丁苯酞聯(lián)合阿替普酶治療缺血卒中的有效性和安全性。

【點(diǎn)睛】本文回顧性的在病例對(duì)照組中探討了丁苯酞在急性缺血性患者溶栓是聯(lián)合應(yīng)用的安全性和有效性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)丁苯酞可以進(jìn)一步改善溶栓患者的神經(jīng)功能，并改善溶栓后90 d預(yù)后。