韓珂，胡漢華

腦血流（cerebral blood flow，CBF）存在于人腦中一個約600 km長，具備協(xié)同作用且相互連接的血管網(wǎng)內(nèi)。在此血管網(wǎng)系統(tǒng)中，腦動脈、小動脈和毛細血管為大腦提供O2、能量和營養(yǎng)，而腦靜脈將CO2和代謝廢物從大腦中排出。腦幾乎沒有能量儲備，必須通過血流持續(xù)供應(yīng)O2和能量。

腦血管的適應(yīng)性調(diào)節(jié)機制有助于保證腦在各種條件下均可獲得充足且適當?shù)难汗?yīng)。包括：平均動脈血壓（arterial blood pressure，ABP）在一定范圍內(nèi)變動時，保持腦灌注穩(wěn)定能力的CA；腦內(nèi)動脈PaCO2/pH改變時，保持腦灌注穩(wěn)定的血流動力學反應(yīng)的腦血管運動（舒縮）反應(yīng)性（cerebral vasomotor reactivity，VMR）。以上2種調(diào)節(jié)機制針對的是靜息狀態(tài)的腦血流調(diào)控。此外，細胞活性增加時，CBF通常也會增加，這是通過神經(jīng)血管耦聯(lián)（neurovascular coupling，NVC）調(diào)整腦灌注以適應(yīng)大腦活動增強時細胞功能增加的高代謝需求，又被稱為功能性充血，目前是一個比較活躍的研究領(lǐng)域。

上述3種腦血管的適應(yīng)性調(diào)節(jié)機制均通過神經(jīng)血管單元（neurovascular unit，NVU）起作用。傳統(tǒng)NVU位于腦循環(huán)的末段，由小動脈、微血管、壁細胞如血管平滑肌細胞和周細胞、內(nèi)皮細胞、星形膠質(zhì)細胞、神經(jīng)元及小靜脈構(gòu)成。上述結(jié)構(gòu)不但在神經(jīng)血管耦聯(lián)中各司其職（如壁細胞具有收縮性，能夠直接調(diào)控血管的直徑和血流），而且與動脈、小動脈和腦微循環(huán)毛細血管段的神經(jīng)元之間相互作用；同時通過介導(dǎo)腦血管擴張和收縮的細胞信號通路進而調(diào)控CBF使其增加和減少[1-3]。在許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的早期階段，當CBF調(diào)節(jié)的細胞和分子機制異常，CBF、O2輸送和神經(jīng)元活動不匹配，出現(xiàn)神經(jīng)血管功能連接中斷，神經(jīng)血管將失耦聯(lián)[4-5]。近年來，NVU的概念逐漸擴展為更大范圍的“血管神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)”[6-8]，包括在生理和病理條件下維持腦血流所需的全部細胞及結(jié)構(gòu)，除了傳統(tǒng)的毛細血管內(nèi)皮細胞、周細胞和被星形細胞端足包裹的基底層、內(nèi)皮細胞、神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞，還包括平滑肌細胞、非毛細血管內(nèi)皮細胞、血管周圍神經(jīng)、成纖維細胞、平滑肌祖細胞和免疫系統(tǒng)細胞及側(cè)支血管、血管周圍神經(jīng)和靜脈。正是依賴于這個血管神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的精細和復(fù)雜的協(xié)同合作，才實現(xiàn)了腦血流的精確調(diào)控，支持了大腦正常的穩(wěn)態(tài)和功能。

TCD可以同步動態(tài)監(jiān)測顱內(nèi)血管的血流速度（cerebral blood flow velocity，CBFV）。假設(shè)顱內(nèi)血管的直徑不變，血流速度可以代表腦血流。通過TCD監(jiān)測顱內(nèi)血管的血流速度，得以實現(xiàn)實時同步監(jiān)測生理或病理條件下由外部或者內(nèi)部刺激誘發(fā)的NVU的變化和反應(yīng)，進而分析這些機制調(diào)控下的腦血流改變。

由于人體研究更適合闡述CA的機制，本文結(jié)合團隊多年的臨床研究積累的經(jīng)驗，主要關(guān)注的是人體CA的生理和臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用，包括CA檢查流程的的標準化。

1 腦血流自動調(diào)節(jié)的生理

CA的概念由Lassen等在1959年首次提出，是當ABP在60～150 mm Hg之間波動時，CBF保持穩(wěn)定的能力。CA保護腦，避免低血壓導(dǎo)致的腦灌注不足，或高血壓導(dǎo)致的腦充血、過度灌注[9]。

CA的基礎(chǔ)是通過小動脈和毛細血管括約肌調(diào)節(jié)腦血管的阻力（cerebrovascular resistance，CVR）。關(guān)于機制，主要是4種學說，包括肌源性、神經(jīng)源性、內(nèi)皮性和代謝反應(yīng)機制。肌源性張力是壓力增高時小動脈及其平滑肌收縮，壓力降低時舒張[10]?？绫趬毫焖僮兓é=10～25 mm Hg/s）將觸發(fā)血管直徑的即時變化[11]。跨壁刺激開始和血管機械應(yīng)答開始之間的潛伏期通常＜250 ms[12]。代謝機制發(fā)生在較小的血管，局部微環(huán)境的變化會影響血管舒縮反應(yīng)，例如，低于自動調(diào)節(jié)下限的低血壓導(dǎo)致了腦血流降低，進而導(dǎo)致CO2蓄積，由于調(diào)節(jié)存在則小血管擴張，PaCO2每增加1 mm Hg，腦血流增加近4%。相反，高于CA上限的高血壓導(dǎo)致高灌注和CO2減少，相應(yīng)地血管收縮，PaCO2每降低1 mm Hg，腦血流減少4%[13]。該反應(yīng)已經(jīng)被歸因于腦血管平滑肌對H+的反應(yīng)[14]。神經(jīng)源性機制也被稱為“神經(jīng)血管耦聯(lián)”，包括對中、小直徑血管的控制。神經(jīng)元分泌具有血管活性的神經(jīng)遞質(zhì)，如血管擴張劑乙酰唑胺、NO及血管收縮劑5-羥色胺和神經(jīng)肽Y[15]。通過紅外視頻顯微技術(shù)觀察大鼠的神經(jīng)元之間和鄰近的微血管，發(fā)現(xiàn)微血管對神經(jīng)元間去極化的反應(yīng)是收縮[16]。內(nèi)皮性機制是指內(nèi)皮細胞產(chǎn)生了多種信號，如內(nèi)皮細胞分泌血管擴張劑NO等，以及血管收縮劑如內(nèi)皮素-1、血栓素A2等，影響正常和疾病狀態(tài)下腦血管的張力[17]。

CA分為2種類型：靜態(tài)的自動調(diào)節(jié)和動態(tài)的自動調(diào)節(jié)。sCA是調(diào)整腦血流適應(yīng)在數(shù)分鐘或者數(shù)小時內(nèi)緩慢/漸進改變的血壓，是在TCD技術(shù)應(yīng)用臨床之前，因無法實現(xiàn)同步，故記錄的是滯后的數(shù)據(jù)。TCD問世后，由于具有高時間分辨率，可以實現(xiàn)即時同步，故dCA可以在數(shù)秒鐘內(nèi)對血壓的即時變化做出反應(yīng)，允許持續(xù)測量CA，實現(xiàn)對血流動力學的逐波分析。

CA及腦血流與晝夜、運動、強迫呼吸（伴隨著動脈血PaCO2的變化）、體位和功能活動均有關(guān)，飲食、月經(jīng)周期的激素改變、麻醉劑也是影響因素。所以，在隊列研究（在相同條件下評估每例患者）或者個體前、后比較的縱斷面研究中，進行CA實驗時，必須要考慮這些波動因素的影響，以便實現(xiàn)標準化操作，提高該檢查的可重復(fù)性及多中心之間比較結(jié)果。

2 腦血流自動調(diào)節(jié)的檢查方法

動物研究發(fā)表始于20世紀60年代。與爬行動物比較，人類更易受直立重力影響，因此，關(guān)于CA的機制可能不同。而且隨著TCD的引入，直接無創(chuàng)地研究人體受試者已經(jīng)成為可能。CA的檢查方法分類見表1。

sCA是通過藥物干預(yù)實現(xiàn)腦灌注（血）壓的變化。

dCA包括外界誘發(fā)血壓或者自發(fā)血壓波動2種類型。其中外界誘發(fā)的dCA是通過刺激-反應(yīng)的方法，分析血壓快速下降之后，腦血流速度的動態(tài)變化（直到腦血流速度再次達到穩(wěn)定）。簡而言之，是給予無創(chuàng)的即時或者周期性的刺激。方法主要如下：①下肢袖帶釋放實驗，用血壓袖帶阻斷雙下肢近端（大于收縮期血壓）2～3 min，然后快速放氣[18]。由于誘發(fā)了收縮期血壓快速下降（大約20 mm Hg），正常情況下，腦血流速度將每秒上升達20%。下肢袖帶釋放實驗禁忌證是下肢血管病或者下肢骨折[19]。該刺激不能代表日常生活中的生理狀況（如體位變化或者藥物刺激）。下肢袖帶釋放實驗是在仰臥位進行的，因此，臥床的患者也適用。②頸動脈壓迫實驗或者短暫充血反應(yīng)實驗，指在盡量靠近頸部的位置壓迫頸總動脈（注意：壓迫實驗有效的標準是頸總動脈血流速度至少下降30%～50%），3 s后再解除壓迫[20]。由于壓迫引起了小動脈的代償性舒張，誘發(fā)了短暫的充血反應(yīng)（transient hyperemic response，THR），計算公式為：THR系數(shù)（transient hyperemic response ratio，THRR）=充血時血流速度/基線血流速度，其中充血時血流速度=壓迫解除后2個收縮期血流速度的均值；基線血流速度=壓迫前5個收縮期血流速度的均值。正常值是1.105～1.29。壓頸動作有產(chǎn)生栓子的風險，且患者不舒服，限制了該方法的重復(fù)應(yīng)用。③瓦氏動作（valsalva maneuver，VM）持續(xù)用力吹氣，維持在30～40 mm Hg，持續(xù)15 s能引起血壓變化及相應(yīng)的CA反應(yīng)[21]。但是，胸膜腔內(nèi)壓的增高也會導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高，進一步降低灌注壓，及存在呼氣末PaCO2增高的可能，是影響CA的干擾因素。④規(guī)律的緩慢呼吸是另一個有效的方法，但同樣的，也存在增加潮氣量及誘發(fā)測試期間低碳酸血癥的風險[22]。⑤“坐-立位實驗”模擬生理狀態(tài)下的血壓下降，受試者坐位持續(xù)5 min（下肢抬高90°），轉(zhuǎn)為立位持續(xù)1 min，5 min后再重復(fù)一遍坐位和立位[23]。該方法與下肢袖帶釋放實驗的結(jié)果類似，已被證實是有效的[24]。⑥其他誘發(fā)血壓波動的方法，如周期性蹲坐、被動抬頭直立傾斜實驗、等長握力練習（需要患者配合）及冷壓實驗，其中一個較復(fù)雜的技術(shù)是下肢負壓實驗，將雙下肢置于呈正弦波的負壓艙（桶）中，實現(xiàn)血壓的周期性變化，該負壓導(dǎo)致下肢血流的重新分布和血壓下降[25]。但這個過程可使肥胖者不適，也不太可能被實現(xiàn)，更被批評可能導(dǎo)致?lián)p傷CA本身。

與外界誘發(fā)的CA方法不同，自發(fā)的dCA是記錄血壓和腦血流的自發(fā)的波動。該方法始于20世紀90年代，由于不需要受試者配合任何誘發(fā)動作，簡單易行，在臨床應(yīng)用廣泛，目前是CA的主流檢查方法[26-28]。但由于之后處理的分析方法不同，對檢查數(shù)據(jù)設(shè)置的要求也不同，而且數(shù)據(jù)的分析方法較復(fù)雜。

3 腦血流自動調(diào)節(jié)的分析方法

基于血流、血壓呈線性關(guān)系的假設(shè)，分析數(shù)據(jù)的常用指標如下：腦血管阻力（cerebrovascular resistance，CVR）=均值BP/均值CBF（單位：mm Hg·mL-1·min-1）[29]。在TCD的研究中，CVR指數(shù)（CVR index，CVRi）=均值BP/均值CBFV（單位：mm Hg·cm-1·s-1）。搏動指數(shù)（pulsatility index，PI）=（收縮期峰值血流速度-舒張期末血流速度）/均值血流速度。PI值是量化微小血管收縮、舒張阻力的常用工具，它與穩(wěn)定條件下的CVR的意義不同，在描述CA的特征時PI似乎沒那么有用，因為條件改變時，PI并不總是以與CVR相同的方式做出反應(yīng)[30]。另一個量化CA的方式是當腦血流接近0時的BP值即為臨界關(guān)閉壓（critical closing pressure，CrCP，單位：mm Hg）。

表1 CA的檢查方法

更復(fù)雜的分析d C A特性的是時域分析和頻域分析[26-28，31-35]。自動調(diào)節(jié)指數(shù)（autoregulation index，ARI）可用于時域分析[31]。應(yīng)用該指數(shù)的技術(shù)背景是假設(shè)腦血流速度被動隨血壓下降，利用計算機構(gòu)建了ABP驟降后，CBFV變化的10個（0～9）標準應(yīng)答模型曲線。如果被評估的曲線符合這個模型且ARI=0，則代表無CA，ARI=9，則代表CA最佳，故ARI 0～ARI 9，代表對血壓下降的調(diào)節(jié)能力越來越強。這種分析方法最初針對的是下肢袖帶釋放實驗，也被廣泛用于其他檢查方法[24]。而自動調(diào)節(jié)斜率指數(shù)（autoregulatory slope index）作為ARI的替代，評估CA響應(yīng)斜率的陡度，顯示出與ARI良好的相關(guān)性?；謴?fù)率（the rate of recovery，ROR）=[（CVR指數(shù)的差值/時間差）/平均ABP的差值]×（腦血流速度/s），是通過分析血壓下降刺激腦血流速度的恢復(fù)時間，評估CA的有效性。

另一個在時域內(nèi)評估CA的分析方法是血壓和腦血流速度之間的相關(guān)系數(shù)（the correlation coefficient，Mx），或者皮爾森相關(guān)系數(shù)[32]。每5 s的平均值為一個單位，再以每3 min為單位（共36個單位時間）計算均值，然后將所得數(shù)值進行灌注壓與平均腦血流速度的相關(guān)性分析，這個相關(guān)系數(shù)被定義為平均速度指數(shù)，若為0或負值，提示CBFV和CPP之間無關(guān)或負相關(guān)，即血壓與腦血流速度之間存在時間差，并非完全同步變化，故CA未受損，調(diào)控正常；若為正值，提示CBFV和CPP之間正相關(guān)，即完全同步變化，故CA受損。Mx是CA隨時間變化的一個新的持續(xù)監(jiān)測的指標。與傳遞函數(shù)分析不同的是，當線性關(guān)系不存在時Mx仍然有效。

傳遞函數(shù)分析（transfer function analysis，TFA）是評估頻域的方法，用于分析逐波的血壓和腦血流之間的關(guān)系[26-28，30，35]。簡言之，通過分析輸入信號血壓和輸出信號腦血流之間的即時變化，量化CA[30]。該分析方法的參數(shù)是3個：增益（或振幅），相位差，一致性函數(shù)（簡稱一致性）。有效的CA使增益衰減，因此，低增益代表CA存在，而高增益提示CA的有效性減弱。CA存在時血壓和血流之間的相位差是正值，當CA能力下降時，則伴隨著相位差消失，轉(zhuǎn)化為時域，相位差為0（血壓和血流振蕩之間無時間延遲）代表CA消失[30，36]。一致性描述的是血壓和血流之間的線性關(guān)系，一致性高提示呈線性關(guān)系，而一致性接近0提示無線性關(guān)系。不同頻段內(nèi)各個參數(shù)的值和意義不同，需要進行區(qū)分，低頻振蕩（也稱為M波）可能反映了交感神經(jīng)張力的變化，這是由平均ABP的自發(fā)變化引起的，而極低頻振蕩（也稱為B波）似乎反映了顱內(nèi)壓的自發(fā)振蕩，并由其他機制觸發(fā)。CA的分析方法見表2。

4 自發(fā)的動態(tài)腦血流自動調(diào)節(jié)標準化方案的探討

針對諸多的CA的檢查方法，對應(yīng)的CA的分析方法也諸多，但至今無公認的金標準。CA的概念代表了BP（刺激或輸入信號）和CBF（反應(yīng)或輸出信號）之間的動態(tài)關(guān)系，假設(shè)CA被簡化為一個線性控制系統(tǒng)，由于臨床廣泛采用的檢查方法是自發(fā)動態(tài)的CBFV與BP波動法，那么基于BP自發(fā)波動的TFA是目前研究中常用的分析方法。其理論基礎(chǔ)是TFA可獲取頻率依賴的增益和相位評估，而且還能根據(jù)一致性函數(shù)評估這些數(shù)據(jù)的可靠性，所以《傳遞函數(shù)分析dCA：源于國際CA研究網(wǎng)絡(luò)的白皮書》推薦了TFA的參數(shù)和設(shè)置，旨在完善和標準化dCA，使檢測結(jié)果更穩(wěn)定、更可靠[35]。本團隊自1998年首次發(fā)表應(yīng)用頻域方法分析自發(fā)dCA的研究以來，在臨床研究中積累了關(guān)于儀器設(shè)備的選擇、操作步驟、檢查參數(shù)、報告內(nèi)容及臨床解讀的豐富的實踐經(jīng)驗[26]。

表2 CA的分析方法

4.1 儀器設(shè)備 以TFA分析方法為例，臨床應(yīng)用中的常規(guī)配置：①TCD儀。是無創(chuàng)的檢查設(shè)備。配備2.0/1.6 MHz監(jiān)護探頭及監(jiān)護頭架，或者選配4.0/8.0 MHz探頭及其配套的監(jiān)護頭架（目前深圳市德力凱醫(yī)療設(shè)備股份有限公司可定制）。需要配備實時的血流監(jiān)護軟件。②無創(chuàng)性連續(xù)逐波血壓監(jiān)測儀。此儀器是無創(chuàng)的檢查設(shè)備。配備手指動脈容積夾（即指套，此為消耗品），容積夾按照尺寸分大、中、小規(guī)格，分別匹配不同粗細的手指。配備校正血壓用的袖帶血壓。③呼氣末CO2分析儀（或模塊）。此儀器是無創(chuàng)的檢查設(shè)備。常采用紅外線法或者質(zhì)譜儀法測定呼氣末CO2。配備規(guī)格相同的鼻導(dǎo)管（一次性的消耗品）。④連續(xù)心電監(jiān)測儀。此儀器是無創(chuàng)的檢查設(shè)備。選配。目前大多數(shù)儀器通過CBFV的波形可以間接算出心率，但一些專業(yè)軟件需要配備連續(xù)心電監(jiān)測。⑤數(shù)據(jù)整合設(shè)備。選配。是整合以上多個數(shù)據(jù)達到同步輸入、輸出的設(shè)備（如多功能數(shù)據(jù)采集卡）。⑥選配其他設(shè)備。根據(jù)臨床研究的需要，監(jiān)測參數(shù)不同，選擇有創(chuàng)或者無創(chuàng)的檢查設(shè)備，如近紅外光譜儀（near-infrared spectroscopy，NIRS），用于無創(chuàng)測量局部腦氧飽和度；腦組織血氧監(jiān)測儀，用于無創(chuàng)測量局部組織氧分壓；腦血氧和血流監(jiān)測一體機，屬新型設(shè)備，是以色列Ornim醫(yī)療有限公司的CerOx（將近紅外與局部低功率超聲結(jié)合，配無創(chuàng)探頭）；顱內(nèi)壓監(jiān)測儀，配顱內(nèi)導(dǎo)管，用于有創(chuàng)測量顱內(nèi)壓；腦血流和無創(chuàng)連續(xù)血壓監(jiān)測一體機，是新型設(shè)備，深圳市德力凱醫(yī)療設(shè)備股份有限公司的EMS-9D Pro（實現(xiàn)了腦血流及無創(chuàng)連續(xù)逐波血壓監(jiān)測的同步輸入輸出，配無創(chuàng)自動監(jiān)護探頭、壓力感應(yīng)指套等）。⑦專業(yè)分析軟件。包括離線分析和在線即時分析軟件。

4.2 操作步驟

①對檢測環(huán)境及受試者的一般要求。檢測需要在有空調(diào)的環(huán)境中，理想溫度是22～24 ℃。如果檢測靜息狀態(tài)下自發(fā)的CA（基線），應(yīng)該盡量避免干擾，如視覺或者聽覺刺激（包括人員進出的干擾）。由于晝夜節(jié)律的變化，推薦在相似的時間段檢測，以保證可重復(fù)性。

受試者檢查前至少4 h避免飲用含咖啡因的飲料、巧克力和難消化食物，還須在檢查前至少12 h避免運動和攝入酒精。保健品和各種藥物也能影響分析結(jié)果（如TFA），需要根據(jù)實驗?zāi)康淖们榭紤]。受試者應(yīng)休息15 min（確保血壓、心率和心搏量穩(wěn)定）后，取仰臥位（需同時記錄頭的位置）或者坐位（需雙下肢不交叉）檢測。

②選擇腦血流速度信號。記錄MCA血流速度之前，先戴監(jiān)護頭架，固定好探頭，將TCD機器調(diào)為雙通道單深度模式，監(jiān)測雙側(cè)MCA，深度分別為50～65 mm，取樣容積10～15 mm3，增益的調(diào)整以血流速度頻譜的包絡(luò)線平滑，無毛刺樣改變?yōu)橐耍ㄔ谂R床工作中發(fā)現(xiàn)，DWL TCD機器增益調(diào)整為38或者52時，其頻譜包絡(luò)的平滑效果最佳；而德力凱TCD機器對增益無特殊要求）。

雙側(cè)顳窗穿透不良者，可嘗試監(jiān)測雙側(cè)PCA，深度分別為60～70 mm，取樣容積10～15 mm3，鑒于CA評估對腦血流速度包絡(luò)線平滑度的要求比較高，在MCA獲取失敗的條件下，PCA的失敗率也較高。本團隊嘗試應(yīng)用4～8 MHz探頭及頭架（自行研制）監(jiān)測雙側(cè)ICA顱外段評估CA，與同側(cè)MCA比較，也是一個有效的選擇，盡管ICA和MCA的調(diào)節(jié)結(jié)果存在差異[37]。

③選擇血壓信號。記錄連續(xù)逐波血壓之前，需要高度校準器對戴指套側(cè)的手指與心臟的高度差進行校準，避免手的位置的高低對準確性的影響。需要同時用袖帶血壓校正逐波血壓的準確性。后期的數(shù)據(jù)分析需要保持血壓信號的連續(xù)性，故建議校正完成后，關(guān)閉血壓的自動校正功能。

④選擇呼氣末CO2信號。記錄CO2波形之前，先將鼻導(dǎo)管的鼻子端放到鼻孔下邊，另一端的采樣管經(jīng)過濾器連接到CO2儀器的進氣口。CO2波形的高度代表CO2濃度。由于吸氣中無CO2，呼氣中出現(xiàn)CO2，正常情況下，吸氣期間CO2波形是逐漸下降，呼氣期間逐漸上升。波形出現(xiàn)的頻率是呼吸頻率。監(jiān)測CO2信號，用于判斷自主呼吸，以便調(diào)整呼吸維持穩(wěn)定，避免過度通氣或者通氣不足。因CO2會顯著影響CBF，故應(yīng)記錄和重視任何明顯的PaCO2波動（如＞1 mm Hg）。

⑤調(diào)試不同設(shè)備的信號使之同步化。是否同步化對CA參數(shù)的差異性很大（尤其對相位的干擾），所以要特別注意不同設(shè)備的信號是否存在延遲輸出的問題。

⑥記錄時間。因TFA分析要求至少是連續(xù)5 min的BP和CBFV數(shù)據(jù)，所以至少連續(xù)監(jiān)測5 min，要求是在生理條件穩(wěn)定，BP和CBFV的自發(fā)波動不間斷的數(shù)據(jù)。由于Finapres的BP設(shè)備存在“physiocals”功能，會造成BP缺失的短片段，建議BP校正后關(guān)掉該功能，從而避免影響數(shù)據(jù)分析。

實踐中，鑒于臨床采集數(shù)據(jù)的可用性，建議連續(xù)監(jiān)測10 min。本團隊比較了5 min和10 min的數(shù)據(jù)分析結(jié)果，雖然兩者的有效性是一致的[38]，但考慮到多中心的可比性，建議還是標準化分析5 min數(shù)據(jù)。

4.3 參數(shù)的預(yù)設(shè) 僅以TFA分析方法為例，該參數(shù)預(yù)設(shè)為TFA分析前的數(shù)據(jù)準備。

①采樣頻率。推薦BP和CBFV連續(xù)信號進行模擬-數(shù)字轉(zhuǎn)換時最小采樣頻率為50 Hz（即≥50 Hz）。實踐中，考慮到設(shè)備及數(shù)據(jù)存儲的可行性，通常推薦設(shè)置較Nyquist頻率高4～5倍。

②數(shù)據(jù)的格式。BP和CBFV信號的記錄采用2種格式，原始波形和（每搏心跳時的）平均BP和平均CBFV。2種格式的相關(guān)性很好，但相比較而言，原始波形更易被偽跡等干擾所影響，故推薦采用每搏心跳數(shù)據(jù)，即將BP舒張值的時間作為每個心動周期的起點、終點，根據(jù)波形曲線下面積計算每個心動周期的平均BP和CBFV。

③檢查數(shù)據(jù)是否可用。分析BP和CBFV數(shù)據(jù)之前，首先檢查信號是否存在偽跡，如偽跡連續(xù)存在超過3個心動周期，可以由線性插值插補，不會影響分析結(jié)果。如果偽跡等干擾持續(xù)時間過長則應(yīng)刪除該段數(shù)據(jù)。但關(guān)于通過線性插值的插補而刪除的異位搏動的最大個數(shù)，一般認為0.03～0.07 Hz頻率范圍插補的缺失＜10 s不會影響分析結(jié)果，而0.07～0.5 Hz頻率范圍每50 s內(nèi)缺失達5 s，則分析結(jié)果不可靠，該數(shù)據(jù)應(yīng)棄之。

④缺失數(shù)據(jù)的處理。通常采用插值法，包括線性插值和仿樣插值，推薦采用仿樣插值（即三階多項式）。

⑤為了推進標準化，推薦如下設(shè)置，最小的再采樣頻率4 Hz，去趨勢（無），正態(tài)化（無），濾波（無），防漏窗（Hanning取樣窗），窗長（≥100 s），窗的疊加度（50%），平滑化[用系數(shù)為（1/4，1/2，1/4）三角形平均窗]，一致性臨界值（95%CI，基于自由度或者Monte Carlo模擬）。

備注：關(guān)于設(shè)置④～⑤建議感興趣者查閱英文原文或中文譯文[35，39]。

⑥參數(shù)單位的選擇。一致性函數(shù)無單位。相位的單位用角度（α0）或者弧度（αrad），兩者可以直接換算[公式α0=（αrad/π）×180]。增益的單位用絕對值（cm·s-1·mm Hg-1）或百分比（%·mm Hg-1）。

4.4 報告 以TFA分析方法的結(jié)果為例。

4.4.1 報告內(nèi)容 需要描述特定頻帶范圍內(nèi)的一致性、增益、相位的均值。具體包括3部分：①頻率的范圍。頻率的范圍為0.02～0.5 Hz，最常用的頻帶分段如下：極低頻0.02～0.07 Hz，低頻0.07～0.2 Hz，高頻0.2～0.5 Hz。②每個頻率范圍內(nèi)的參數(shù)。包括一致性、增益、相位（即時間差）。③對應(yīng)參數(shù)的平均值及標準差。報告內(nèi)容是低、中、高頻段分別對應(yīng)的一致性、增益、相位的均值和標準差。

備注：如果可能，還需要提供每個頻段內(nèi)BP和CBFV的功率譜密度，以及BP和CBFV的均值和自身的變異度。由于低于0.02 Hz頻率的BP和CBFV的相位和增益不可信，所以頻率的下限為0.02 Hz。如果數(shù)據(jù)的頻譜分辨率高且數(shù)據(jù)長超過5 min，可以嘗試分析頻率低于0.02 Hz（如0.008 Hz）的數(shù)據(jù)，但需附加說明相關(guān)細節(jié)。

4.4.2 報告解讀 結(jié)合了近年臨床研究的實踐。

參考值：一致性（極低頻：0.51；低頻：0.62；高頻：0.57）；增益（單位：cm·s-1·mm Hg-1，極低頻：0.68，低頻：0.96，高頻：1.20）；相位（單位：角度，極低頻：53.0，低頻：25.4，高頻9.38）（備注：考慮到白皮書中的數(shù)據(jù)未統(tǒng)一標準校正，故此參考值中的相位值偏低。）

一致性，正常情況下在0～1之間變化，表示CBFV隨BP變化而變化，通常應(yīng)＞0.4。如果太小，提示CBFV隨BP變化呈非線性關(guān)系，可靠性差，則該數(shù)據(jù)不適于TFA分析。如果等于1，提示CBFV隨BP變化而完全同步變化，正常情況下呈線性關(guān)系的CBFV隨BP的變化是存在時間差的，雖然貌似可靠性好，但是代表調(diào)節(jié)消失。通常在高頻段內(nèi)一致性高，接近1；低頻段內(nèi)一致性相對低，故認為CA主要在低頻段內(nèi)發(fā)揮作用。

相位差，通常在0°～90°變化，表示調(diào)節(jié)能力從差到好，通常在高頻段內(nèi)幾乎為0°，表示CBFV隨BP同步變化，提示CA差；低頻段內(nèi)是60°左右，提示CA好。

增益，通常＞1或者＜1之間變化。通常在高頻段內(nèi)＞1，表示BP無衰減的傳遞到CBFV，提示CA差；低頻段內(nèi)＜1，表示BP傳遞到CBFV有衰減，提示CA好。

備注：在輸入、輸出數(shù)據(jù)呈線性關(guān)系的前提下，“相位”參數(shù)較其他TFA的參數(shù)更穩(wěn)定。

5 腦血流自動調(diào)節(jié)的應(yīng)用

已知某些臨床情況，包括腦外傷、蛛網(wǎng)膜下腔出血、急性腦出血、急性呼吸窘迫綜合征、重癥監(jiān)護室的敗血癥和相關(guān)譫妄患者、重度急性腦炎、缺血性卒中（包括ICA狹窄，MCA狹窄等血管狹窄）、糖尿病、血管迷走神經(jīng)性暈厥、神經(jīng)退行性病變（如癡呆）、嚴重的高血壓、進行外科手術(shù)的患者等，尤其是在重癥監(jiān)護條件下，CA對于維持穩(wěn)定的腦灌注非常重要。本文針對臨床的關(guān)注度，重點介紹個體化最佳血壓/灌注壓的調(diào)控、急性缺血性卒中、AD的CA的應(yīng)用現(xiàn)狀。

5.1 個體化平均動脈壓的調(diào)控 目前CA監(jiān)測的最新應(yīng)用是，通過監(jiān)測CA，估算每個個體的最佳平均ABP和最佳腦灌注壓，并明確床邊CA監(jiān)測的可行性。Lucia Rivera-Lara等[40]的綜述總結(jié)了成人和兒童的觀察性研究是通過個體的CA曲線，估算不同人群的最佳腦灌注壓和最佳平均ABP，且評估高于或者低于最佳腦灌注壓或者平均ABP與預(yù)后之間的關(guān)系。研究表明，腦灌注壓或者平均ABP與CA監(jiān)測確定的最佳值有顯著差異者，更易預(yù)后不良，而且在床邊連續(xù)監(jiān)測CA是可行的，并且有望被直接用于調(diào)控急性期的血壓，具有潛在的指導(dǎo)個體化血壓管理的應(yīng)用價值。

有4項研究調(diào)查了成人的急性腦外傷，以自動調(diào)節(jié)監(jiān)測的最佳ABP為基線，評估其高血壓和（或）低血壓與功能預(yù)后的相關(guān)性。其中一項收集了327例患者的用“壓力反應(yīng)指數(shù)”評估最佳腦灌注壓的研究發(fā)現(xiàn)，過低的腦灌注壓增加了致命性結(jié)局的發(fā)生率，而過高的腦灌注壓與嚴重殘疾比例增加相關(guān)[41]。與該研究結(jié)果相似，一項用“低頻CA指數(shù)”評估最佳腦灌注壓的55例患者的隊列研究發(fā)現(xiàn)，實際的腦灌注壓接近低頻自動調(diào)節(jié)指數(shù)（基于最佳腦灌注壓）與生存率增加相關(guān)，而多變量模型發(fā)現(xiàn)，實際的腦灌注壓和最佳腦灌注壓之間的平均絕對差值是死亡率增加的獨立相關(guān)因素[42]。另一項對18例患者的隊列研究發(fā)現(xiàn)，用“壓力反應(yīng)指數(shù)”估算最佳腦灌注壓，實際腦灌注壓和最佳腦灌注壓之間存在較大差異（＞10 mm Hg）的患者，更易預(yù)后不良[43]。與上述研究相反，一項用新參數(shù)“低頻樣本壓力反應(yīng)指數(shù)”的研究，則未發(fā)現(xiàn)最佳腦灌注壓與死亡或重度殘障之間的相關(guān)性，但該指數(shù)本身對結(jié)局和最佳腦灌注壓的估算的預(yù)測價值也很低[44]。

針對腦出血（n=25）和動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（n=38）的研究分別顯示，用“壓力反應(yīng)指數(shù)”評估最佳腦灌注壓和預(yù)后的關(guān)系，未發(fā)現(xiàn)兩者之間有顯著的相關(guān)性[45-46]。而對121例心臟手術(shù)患者的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，基于“腦血氧定量指數(shù)”預(yù)估的低血壓，與腦細胞損傷及神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白增高（血清中腦損傷的特征性的生物標記物）相關(guān)[47]。

兒童的觀察性研究是通過床邊監(jiān)測CA評估最佳平均ABP[48-50]。28例新生兒缺氧缺血性腦病的研究用“血紅蛋白容積指數(shù)”評估低于最佳平均ABP的血壓及與21～32個月后存在運動和認知障礙即預(yù)后不良之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)低溫治療復(fù)溫期間血壓嚴重低于最佳平均動脈血壓的新生兒的預(yù)后差[50]。另一項納入30例6個月～16歲的創(chuàng)傷性腦外傷兒童的隊列研究也報告了類似的結(jié)果，腦灌注壓與最佳腦灌注壓之間的差異中負偏差的持續(xù)時間和波幅的大小與預(yù)后不良（GCS評分≥4分）是相關(guān)的[48]。

值得注意的是，不同人群和可能存在并發(fā)癥的患者，估算的最佳平均ABP或者最佳腦灌注壓的平均值或者中位數(shù)是不同的。例如，腦出血患者的平均最佳腦灌注壓（85 mm Hg）比腦外傷患者（75 mm Hg）高，動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血伴血管痙攣者其最佳腦灌注壓（98 mm Hg）比無血管痙攣者（78 mm Hg）高。與最佳腦灌注壓相比，腦外傷的血壓過高或過低均與嚴重殘疾有關(guān)，而在接受心臟手術(shù)的患者中，僅僅動脈壓過低與腦細胞損傷有關(guān)，考慮在嚴重的急性腦損傷、顱內(nèi)壓增高和腦順應(yīng)性差的患者中，可能部分是由于腦灌注壓過大，靜水壓力增高導(dǎo)致腦水腫惡化，從而使顱內(nèi)壓進一步增高[41]。

目前關(guān)于指南中推薦的血壓管理的目標值是非個體化的，遺留了許多疑問，如長期高血壓者的最佳血壓是多少？相對于無腦損傷的患者，急性腦損傷和顱內(nèi)壓增高患者的腦灌注壓的下、上限有不同嗎？上述研究通過CA的調(diào)控實現(xiàn)的個體化的最佳血壓，由于其為腦及其他器官提供了最佳的灌注，故與臨床結(jié)局預(yù)后改善密切相關(guān)，說明了實現(xiàn)個體化血壓管理的重要性。利用CA實現(xiàn)評估最佳腦灌注壓或者血壓是一個值得重點關(guān)注的領(lǐng)域。目前存在的問題是該項新技術(shù)缺乏隨機對照實驗數(shù)據(jù)來確定以最佳血壓或最佳腦灌注壓為基礎(chǔ)進行治療的臨床療效。未來，有望以自動調(diào)節(jié)為導(dǎo)向，通過前瞻性、大規(guī)模、隨機對照臨床研究評估，實現(xiàn)個體化血壓的調(diào)控。

5.2 缺血性卒中 另一個重點關(guān)注的領(lǐng)域是急性缺血性卒中。Marcel J.H. Aries等[29]發(fā)表的系統(tǒng)綜述，總結(jié)了23項研究（其中16項針對急性卒中，7項針對慢性卒中）。討論了3個問題：①CA受損了？為什么？CA受損似乎與缺血后血管內(nèi)皮和平滑肌的功能喪失相關(guān)。②受損的范圍多大？不僅較大的梗死，而且腔隙性梗死患者的CA也受損。另一方面，CA受損發(fā)生在雙側(cè)半球，不局限于癥狀側(cè)。但是，由于缺乏縱斷面研究，腔隙性梗死的CA受損是由慢性小血管病引起的，還是由急性梗死引起的，目前尚不清楚。一項小型研究證實了急性缺血性卒中者雙側(cè)大腦半球的CA受損，與皮層下卒中相比，皮層卒中的CA受損略明顯，而不是顯著差異。③時間進程是什么？隨訪調(diào)查研究顯示，最初幾天內(nèi)CA的受損惡化，較大卒中患者2周后仍持續(xù)存在，而小卒中患者，2周后受損會恢復(fù)。據(jù)報道，恢復(fù)期會持續(xù)3個月。慢性卒中患者，因為惡性高血壓患者的CA受損，卒中后慢性期CA持續(xù)受損時，其動脈高壓可能扮演了一個角色。而在微血管病的患者中，也發(fā)現(xiàn)了CA受損，并且與慢性白質(zhì)病變的嚴重程度顯著相關(guān)。除了慢性高血壓的CA受損，CA的相位的界值移向血壓較高側(cè)。這似乎是有意義的，因為大腦可以更好地被保護去預(yù)防高血壓。但是，在全身低血壓的情況下，大腦可能更易受到低灌注的影響。最近，一些研究者假設(shè)，對于老年高血壓患者，藥物降低血壓可能改變CA，從而導(dǎo)致認知功能損傷。

CA也已經(jīng)被用于評估ICA狹窄血流動力學改變的嚴重度和缺血性卒中的風險。側(cè)支循環(huán)是重要因素之一，但是，通過小動脈舒張降低腦灌注的完整的CA的代償可能也扮演了一個角色[51-52]。研究發(fā)現(xiàn)，一般說來，與對側(cè)比較，患側(cè)動脈至少達到70%的狹窄，才能引起狹窄側(cè)血管的CA降低。盡管對此存在爭議，但與CA未受影響側(cè)比較，調(diào)節(jié)受損側(cè)的卒中風險高，受損的CA本身代表了一個獨立的危險因素[53]。頸動脈手術(shù)中評估CA，發(fā)現(xiàn)術(shù)后CA功能的整體（部分）有恢復(fù)[54-56]。關(guān)于MCA重度狹窄者的研究顯示，CA受損出現(xiàn)在狹窄側(cè)。雙側(cè)ICA重度狹窄/閉塞者其CA也下降。對比而言，PCA中度狹窄者，未發(fā)現(xiàn)CA的顯著改變，潛在的原因可能是狹窄程度低。

5.3 癡呆 這是一個新興的領(lǐng)域，由于在AD小鼠模型中，CA受損嚴重，因此假設(shè)受損的CA在AD的病程進展中起作用（如未保護腦免受血壓波動的影響，因此導(dǎo)致了短暫的低灌注或者高灌注）。但人類研究的初步數(shù)據(jù)未證實CA對AD的影響[57]。然而，腦小血管病占全世界癡呆癥的40%左右，包括AD，而且最近的流行病學、臨床、病理學和實驗研究累積的數(shù)據(jù)表明AD與早期神經(jīng)血管功能障礙是有關(guān)的，有待于進一步的研究來闡明AD與CA之間的聯(lián)系[58-66]。

總之，結(jié)合臨床研究的實踐，在白皮書的基礎(chǔ)上，細化了CA的標準化方案，包括檢查方法（推薦：記錄自發(fā)的動態(tài)的血壓、血流及呼氣末CO2的數(shù)據(jù)）和分析方法（推薦：TFA分析），為臨床科研及進一步開展臨床日常診療工作提供了可能，助力于相關(guān)醫(yī)院轉(zhuǎn)化應(yīng)用參考。期待未來更多的中心借助CA的研究解決更多的臨床問題，如對血壓/灌注壓的個體化調(diào)控，對癡呆的早期篩查和干預(yù)等熱點問題。