周李生，趙為民，涂楓，吳云鶴，任守文，方曉敏

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豬乳頭性狀生理學(xué)和遺傳學(xué)研究進(jìn)展

周李生，趙為民，涂楓，吳云鶴，任守文，方曉敏

江蘇省農(nóng)業(yè)科學(xué)院畜牧研究所，江蘇省農(nóng)業(yè)種質(zhì)資源保護(hù)與利用平臺，南京 210014

豬乳頭性狀屬于繁殖性狀，直接影響母豬哺乳率和仔豬成活率，是種豬遺傳改良的重要指標(biāo)，揭示其遺傳機(jī)理對提高種豬繁殖性能具有重要意義。豬乳頭性狀復(fù)雜多樣，包括乳頭數(shù)、乳頭類型、乳頭位置分布和波動不對稱性現(xiàn)象等，但其遺傳機(jī)制尚不清晰。本文對豬乳頭及乳腺的形成與發(fā)育過程、豬乳頭性狀調(diào)控基因數(shù)量性狀位點(diǎn)(quantitative trait locus, QTL)定位和候選基因等生理學(xué)和遺傳學(xué)方面的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，旨在為今后鑒別影響豬乳頭性狀的因果突變和主效基因，揭示豬乳頭在胚胎發(fā)育過程中產(chǎn)生數(shù)目、類型和位置差異的復(fù)雜遺傳機(jī)制提供新的視角。

豬；乳頭性狀；遺傳研究

種豬的繁殖性能直接影響?zhàn)B豬生產(chǎn)效益，是品種改良工作中的重要方向，主要包括排卵率、乳頭性狀、產(chǎn)仔數(shù)和斷奶活仔數(shù)等。其中，乳頭性狀是衡量母豬哺乳能力的重要指標(biāo)，具有較多有效乳頭數(shù)的母豬可以哺乳更多的仔豬，有效乳頭數(shù)少于產(chǎn)仔數(shù)會嚴(yán)重影響仔豬的成活率。同時，乳頭數(shù)與產(chǎn)仔數(shù)也有一定程度的相關(guān)性[1]，多乳頭數(shù)和高產(chǎn)仔數(shù)的有效結(jié)合是實現(xiàn)母豬高繁殖能力的生理基礎(chǔ)。

豬乳頭數(shù)作為具有中等遺傳力(約0.3)的數(shù)量性狀，利用傳統(tǒng)育種技術(shù)很難在短期內(nèi)獲得較為明顯的遺傳進(jìn)展[2]。分子育種技術(shù)能夠有效克服傳統(tǒng)育種的缺點(diǎn)，提高育種效率。然而，豬乳頭數(shù)在遺傳上可能受到多個基因的調(diào)控，目前人們對于控制豬乳頭數(shù)性狀的主效基因尚不清晰，也缺乏具有育種價值的分子標(biāo)記。本文綜述了豬乳頭在胚胎時期的形成過程、乳頭性狀表型研究的復(fù)雜性以及乳頭性狀調(diào)控基因的遺傳定位結(jié)果，旨在為今后發(fā)掘影響豬乳頭性狀的因果突變和主效基因，實現(xiàn)豬繁殖性狀遺傳改良基礎(chǔ)理論和技術(shù)方法的創(chuàng)新提供參考。

1 豬乳頭及乳腺組織在胚胎期的發(fā)育

哺乳動物乳頭和乳腺在胚胎期的形成和發(fā)育過程基本一致，共分為4個階段[3]：(1)形成乳腺線：在約23天豬胚胎期，由腹部兩側(cè)的柱狀和多層次外胚層細(xì)胞形成乳腺線；(2)形成乳腺原基：在乳腺線形成后的24~36 h內(nèi)，即26天左右的豬胚胎期，乳腺線逐步特化形成清晰可見的乳腺原基，該過程是決定豬乳頭數(shù)目的關(guān)鍵發(fā)育階段；(3)形成腺芽：乳腺基板擴(kuò)增并向下面間質(zhì)層凹陷為芽狀結(jié)構(gòu)形成腺芽；(4)形成原始乳腺導(dǎo)管分支：腺芽上的上皮細(xì)胞分化為乳頭皮膚，腺芽下的上皮細(xì)胞向下分支并伸入到脂肪板中，形成原始乳腺導(dǎo)管分支，組成初級乳腺。至此，乳頭及乳腺組織在胚胎期的發(fā)育基本完成，它們將在出生后的青春期和妊娠期中進(jìn)一步發(fā)育，最終形成在哺乳期能夠產(chǎn)生哺乳功能的組織器官。

乳頭及乳腺發(fā)育是在眾多信號通路共同調(diào)控下完成的，目前已知的信號通路包括：(1)影響乳腺線特化和乳腺原基大小的Wnt信號通路[4]，引發(fā)乳腺線的分化并影響乳腺原基的大小，、和是該過程中的重要候選基因；(2)與Wnt信號通路協(xié)同調(diào)控乳腺線形成的TBX3信號通路[5,6]，基因敲除的胚胎無法正常形成腺芽，且和基因表達(dá)也缺失；(3)調(diào)控乳腺原基形成的FGF信號通路[7]，該通路調(diào)控乳腺細(xì)胞的形成。對基因敲除小鼠的研究顯示，和基因缺失可導(dǎo)致乳腺原基的形成受阻[6]；(4)影響乳腺數(shù)量和位置的EGFR家族通路[8]，該通路中的基因及其受體基因(和)在乳腺線相應(yīng)的位置細(xì)胞中表達(dá)，對乳腺的形成具有重要的調(diào)控作用；(5)調(diào)節(jié)胚胎期乳腺腺泡發(fā)育的Notch/RBP-J信號通路[9]。對小鼠乳腺祖細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，Notch/RBP-J信號通路中的和基因可調(diào)節(jié)乳腺泡形成；(6)調(diào)節(jié)胚胎期乳腺腺芽形成和發(fā)育的p190- BRhoGAP/IGF通路[10]，該通路中基因通過p190-B和IRS蛋白發(fā)揮相應(yīng)的調(diào)控作用。上述研究表明：信號通路及其包含的基因間的相互作用，不僅可調(diào)控乳頭和乳腺的形成數(shù)目與功能學(xué)發(fā)育狀態(tài)，也可以調(diào)控其形態(tài)學(xué)發(fā)生的位置。然而，多數(shù)乳頭及乳腺在胚胎時期的發(fā)育學(xué)研究是利用小鼠等小型模式動物完成，目前在豬等大型哺乳動物中的相關(guān)研究尚少。

2 豬乳頭性狀的復(fù)雜性

豬乳頭性狀復(fù)雜多樣，主要體現(xiàn)在4個方面：乳頭數(shù)量在不同品種及同一品種的不同個體間存在變異、乳頭類型多樣、乳頭在腹部的分布具有區(qū)域性和不對稱性。

2.1 豬乳頭數(shù)存在變異

根據(jù)《中國畜禽遺傳資源志-豬志》和已報道的文獻(xiàn)公布的數(shù)據(jù)(表1)，發(fā)現(xiàn)豬乳頭數(shù)存在品種間及品種內(nèi)的差異，并與其繁殖性能相適應(yīng)。繁殖性能最強(qiáng)的江海型豬乳頭數(shù)最多，二花臉豬的乳頭數(shù)可多達(dá)22個。大體型的北方豬種乳頭數(shù)略多于小體型的南方豬種，繁殖力較弱的滇南小耳豬等南方小型豬的乳頭數(shù)少至10個。二花臉豬、巴馬香豬、五指山豬等品種內(nèi)的乳頭數(shù)存在較大變異。大白豬等西方商品豬的乳頭數(shù)多為12或14個，相對固定。這些數(shù)據(jù)表明：相對于西方商品豬種，中國地方豬種乳頭數(shù)的遺傳多樣性更加豐富；中國地方豬種對乳頭數(shù)的選育程度較弱，品種內(nèi)乳頭數(shù)的一致性不強(qiáng)。

表1 中西方部分豬種乳頭數(shù)分布

2.2 豬乳頭存在不同類型

依據(jù)豬乳頭形態(tài)結(jié)構(gòu)的完整程度和生理功能的正常程度，可將其分為正常乳頭、翻乳頭(又稱火山乳頭)和副乳頭(又稱瞎乳頭) 3大類型[11]。成年豬的正常乳頭凸起完整，乳頭體較明顯，頂端具有明顯開口，具備正常的泌乳和哺乳功能。翻乳頭乳頭體不明顯(不完全翻乳頭)或者沒有(完全翻乳頭)，乳頭管存在發(fā)育缺陷，乳腺與正常乳頭的一致，具有泌乳功能，但由于乳頭體缺失，導(dǎo)致仔豬吸取乳汁困難，難以實現(xiàn)哺乳功能。副乳頭僅在豬體表面上呈現(xiàn)為一個小的凸起，無乳房膨大部，乳腺組織發(fā)育不全，基本無泌乳功能。翻乳頭和副乳頭統(tǒng)稱為功能缺陷型乳頭，可能是乳頭基部結(jié)締組織和乳腺組織在發(fā)育的某些階段受遺傳或環(huán)境因素的干擾所致。

2.3 豬乳頭分布具有區(qū)域性

2012年，Nikitin等[12]分析了5個家豬群體(約20 000個體)的乳頭表型數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)豬乳頭在腹部的分布具有一定的規(guī)律性。研究發(fā)現(xiàn)，豬乳頭在腹部的分布可分為10個區(qū)域，每個區(qū)域包含有1對乳頭(圖1)。其中，區(qū)域1、3、7和8為固定乳頭區(qū)，即該區(qū)域有且僅有1對正常乳頭；區(qū)域2、4、5、6、9和10為可變?nèi)轭^區(qū)，該區(qū)域可能含有1對、1個或者沒有乳頭。功能缺陷的副乳頭大多分布于區(qū)域4和5，肛門乳頭位于接近尾部的區(qū)域9和10，大多功能異常，其他區(qū)域的乳頭基本為正常乳頭。同一區(qū)域中2個乳頭的乳頭類型不一定相同；若某區(qū)域僅有1個乳頭，則其分布于左側(cè)或右側(cè)的概率基本一致。

上述研究表明：豬乳頭數(shù)的變化主要受可變?nèi)轭^區(qū)影響，在不同的豬種甚至同一品種的不同個體中，可變?nèi)轭^區(qū)中的乳頭數(shù)變化直接影響總?cè)轭^數(shù)。由于乳頭數(shù)的分布具有上述的嚴(yán)格分區(qū)特性，故推測在不同區(qū)域中，影響其乳頭發(fā)育的主效基因及因果位點(diǎn)可能不同。因此在遺傳學(xué)分析中，建議按照分區(qū)原則，準(zhǔn)確記錄豬乳頭性狀表型數(shù)據(jù)，以便后續(xù)分析。

圖1 豬乳頭在腹部的分布示意圖

根據(jù)文獻(xiàn)[12]修改繪制。

2.4 豬乳頭存在波動不對稱性現(xiàn)象

大多數(shù)情況下，豬左右乳頭數(shù)及位置分布是對稱的(圖2A)，但也存在左右乳頭數(shù)不一致和乳頭排列不對稱的情況，即軸不對稱現(xiàn)象[13](圖2B)。目前對于該現(xiàn)象的遺傳學(xué)研究較少，有研究認(rèn)為是由于非特定的環(huán)境因素所導(dǎo)致的隨機(jī)性“擺動”[14]，但該論點(diǎn)尚缺乏有力的證據(jù)，需要進(jìn)一步的深入研究。

3 豬乳頭性狀的QTL定位

目前，國內(nèi)外多個研究組對豬乳頭性狀開展了數(shù)量性狀位點(diǎn)(quantitative trait locus, QTL)定位研究。據(jù)國際豬QTL數(shù)據(jù)庫(http://www.animalgenome. org/cgi-bin/QTLdb/SS/index)最新數(shù)據(jù)顯示，共有35篇文獻(xiàn)報道了影響豬乳頭性狀的QTL。其中，基于低密度微衛(wèi)星標(biāo)記構(gòu)建連鎖圖譜進(jìn)行QTL定位的文獻(xiàn)為22篇，基于高密度SNP芯片進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome-wide association study, GWAS)的文獻(xiàn)有11篇，基于全基因組重測序基因型填充數(shù)據(jù)(imputed whole-genome SNPs)進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析的文獻(xiàn)有2篇。

圖2 豬乳頭左右分布情況

3.1 豬乳頭數(shù)QTL定位

針對乳頭數(shù)性狀的QTL定位研究較多，如：2000年Rohrer等[15]最先報道利用157個微衛(wèi)星標(biāo)記在梅山×大白資源群體SSC1、SSC3和SSC10染色體上定位到影響總?cè)轭^數(shù)的QTL；Geldermann等[16]通過構(gòu)建梅山×皮特蘭×野豬資源家系，在SSC1、SSC2、SSC5、SSC8、SSC10、SSC12和SSCX染色體上定位到影響總?cè)轭^數(shù)的QTL；Ding等[17]在二花臉×白色杜洛克資源家系中分別定位到影響總?cè)轭^數(shù)(SSC1、SSC3、SSC4、SSC5、SSC6、SSC7、SSC8和SSC12)、左乳頭數(shù)(SSC1、SSC3、SSC4、SSC5、SSC6、SSC7、SSC8和SSC12)和右乳頭數(shù)(SSC1、SSC3、SSC4、SSC5、SSC7和SSC8)的QTL；2014年，Lopes[18]首次報道利用長白豬高密度基因分型芯片數(shù)據(jù)，通過GWAS分析在SSC4、SSC6、SSC7和SSC12染色體上檢測到與總?cè)轭^數(shù)顯著關(guān)聯(lián)位點(diǎn)；2017年Tan等[19]率先使用全基因組測序基因分型技術(shù)(genotyping-by-sequencing, GBS)，對2936頭杜洛克豬群體進(jìn)行GWAS分析，分別在SSC1、SSC6、SSC7、SSC10、SSC11、SSC12和SSC14染色體上鑒別到顯著影響豬乳頭數(shù)的關(guān)聯(lián)位點(diǎn)。

值得肯定的是：隨著標(biāo)記密度和群體規(guī)模的提高以及分析手段的不斷改進(jìn)，鑒別到影響豬乳頭數(shù)QTL的數(shù)量與準(zhǔn)確性也大大提高。然而，上述研究主要集中在梅山/二花臉豬×西方商品豬構(gòu)建的資源群體和西方商品豬純種群體，而對中國地方豬純種群體和含中國地方豬血緣的培育品種的研究則相對較少。

3.2 豬功能缺陷乳頭QTL定位研究

關(guān)于功能缺陷乳頭的遺傳定位研究較少：Demeure等[20]利用梅山×大白/長白群體在SSC7染色體上鑒別到影響功能缺陷乳頭的QTL；Sato等[21]在梅山×杜洛克資源群體中SSC2和SSC16染色體上檢測到影響功能缺陷乳頭的QTL；Jonas等[22]在杜洛克×柏林微型豬資源家系中發(fā)現(xiàn)，在SSC3、SSC4、SSC6和SSC11染色體上有影響功能缺陷乳頭的QTL。上述研究結(jié)果表明：不同實驗群體所鑒別的功能缺陷乳頭QTL定位結(jié)果存在較大的差異，表明其遺傳機(jī)理比較復(fù)雜，可能存在多個遺傳位點(diǎn)，需深入研究。

4 豬乳頭性狀候選基因研究

目前，豬乳頭性狀的候選基因研究主要集中于乳頭數(shù)和功能缺陷乳頭性狀。瘦素(protein hormone leptin, LEP)主要由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生和分泌，主要功能是通過下丘腦產(chǎn)生飽足信號，影響能量攝入來調(diào)控體重平衡[23]。然而，Peixoto等[24]對大白×長白×皮特蘭F2資源家系的研究發(fā)現(xiàn)：基因上的突變C798T與總?cè)轭^數(shù)(<0.02)、左乳頭數(shù)(<0.03)也存在顯著關(guān)聯(lián)，該基因可作為豬乳頭數(shù)選育的潛在分子標(biāo)記。Dragos-Wendrich等[25]對大白×梅山F2資源家系QTL定位結(jié)果顯示，位于SSC10染色體上的基因是總?cè)轭^數(shù)的位置候選基因，該基因?qū)儆谌┩€原酶家族，可通過催化酮甾體和羥基甾體的還原和氧化，將雄激素、雌激素、孕激素和糖皮質(zhì)激素相互轉(zhuǎn)化為相對更強(qiáng)的對應(yīng)物，參與生長發(fā)育和生殖等多種生理過程[26]。Mart?nez-Giner等[27]在含梅山豬血緣的資源群體中，對基因的全長cDNA測序，發(fā)現(xiàn)存在2個與乳頭數(shù)存在顯著關(guān)聯(lián)的SNP(<0.03)，并且基因在仔豬的乳腺組織中高度表達(dá)，提示該基因可能在胚胎發(fā)育過程中影響乳頭的形成。Jin等[28]在大白×韓國地方豬資源家系中鑒別到SSC7染色體上顯著影響豬乳頭數(shù)的QTL，并確定為該QTL最有可能的位置候選基因，同時檢測到該基因上存在2個和總?cè)轭^數(shù)極顯著相關(guān)的SNPs，分別為g.13,050A>G(= 6.38E-05)和SNP c.829A>T(= 1.06E-07)?；蚴荰CF (T-cell specific factor)家族成員之一，在胚胎早期發(fā)育過程中調(diào)控乳頭和乳腺的形態(tài)發(fā)生。Xu等[29]發(fā)現(xiàn)該基因上的2個突變99514A>G和119846C> T在關(guān)中黑豬、漢江黑豬、八眉豬和大白豬4個群體中都與總?cè)轭^數(shù)顯著相關(guān)(<0.05)。Duijvesteijn等[30]和Rohrer等[31]研究發(fā)現(xiàn)，乳頭數(shù)和脊椎數(shù)的遺傳機(jī)制存在一定的相關(guān)性，、、、、和等與脊椎發(fā)育相關(guān)的基因也是影響乳頭數(shù)發(fā)育的強(qiáng)候選基因。Yang等[32]研究表明，基因上影響脊椎數(shù)的因果突變(g.20311_ 20312ins291)與豬乳頭數(shù)顯著關(guān)聯(lián)。

針對功能缺陷乳頭，Tetzlaff等[33]在前期QTL定位的基礎(chǔ)上[22]，發(fā)現(xiàn)位置候選基因上的突變C1819T與翻乳頭性狀顯著關(guān)聯(lián)。Chomwisarutkun等[34,35]利用基因表達(dá)芯片檢測成年豬的正常乳頭與翻乳頭的上皮組織和間充質(zhì)組織，分別發(fā)現(xiàn)62個和24個顯著差異表達(dá)基因，它們與細(xì)胞增殖、器官與組織發(fā)育和核酸修飾等代謝過程緊密相關(guān)。

到目前為止，還未鑒別到影響豬乳頭性狀的主效基因和因果突變，可能有以下4點(diǎn)原因：(1)乳頭性狀復(fù)雜多樣，在實際研究中對乳頭性狀的表型區(qū)分不夠細(xì)化，從而造成陰性結(jié)果，影響不同乳頭性狀的因果突變和主效基因不盡相同；(2)前期研究主要集中在純種豬群或有限世代的資源家系，群體中連鎖不平衡(linkage disequilibrium, LD)程度較高，從而無法對鑒別到的QTL進(jìn)行精細(xì)定位和深入解析；(3)定位獲得的強(qiáng)關(guān)聯(lián)位點(diǎn)大部分位于基因組上的非編碼區(qū)域，可能為調(diào)控突變，給精確鑒別因果突變和目的基因帶來極大的挑戰(zhàn)；(4)未探究影響豬乳頭數(shù)形成的關(guān)鍵組織、細(xì)胞及時間節(jié)點(diǎn)，無法合理地利用轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)等技術(shù)手段，無法通過多維組學(xué)分析準(zhǔn)確錨定目的基因。因此，未來只有利用合適的實驗材料、精準(zhǔn)的表型記錄和更先進(jìn)的研究策略，才可能為豬乳頭性狀的遺傳機(jī)制解析帶來新的突破。

5 結(jié)語與展望

豬乳頭性狀是種豬選育中重要的參考指標(biāo)之一，從遺傳水平上解析豬乳頭數(shù)變異和乳頭缺陷發(fā)生的機(jī)理，能夠更有效地開展優(yōu)良種豬的選育工作。同時，有研究顯示人類中也存在多乳頭和乳頭缺陷等遺傳疾病[36,37]。由于豬在生理結(jié)構(gòu)和代謝機(jī)制上與人類高度相似，對豬乳頭性狀的遺傳解析有助于其成為人類乳頭疾病的模式動物模型，可以在未來的醫(yī)學(xué)研究中發(fā)揮一定的作用。然而，國內(nèi)外科研人員利用不同的品種開展QTL定位并搜尋其主效基因的結(jié)果并不理想，仍需要進(jìn)一步的探索。

隨著測序技術(shù)的發(fā)展和測序成本的降低，研究人員可以利用全基因組重測序及基因型填充手段，提高檢測標(biāo)記密度，最大程度地利用實驗群體中存在的重組事件，并與其他組學(xué)數(shù)據(jù)(轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等)整合分析，結(jié)合跨物種的保守性進(jìn)化分析及詳細(xì)的基因組注釋信息，以達(dá)到迅速鑒別因果突變和主效基因的目的[38]。因此，今后應(yīng)在科學(xué)細(xì)致的表型記錄基礎(chǔ)上，準(zhǔn)確把握豬乳頭數(shù)胚胎發(fā)育時期產(chǎn)生數(shù)目差異的關(guān)鍵組織與時間節(jié)點(diǎn)，并借鑒QTL解析的最新策略，深入挖掘影響豬乳頭數(shù)的因果位點(diǎn)和主效基因，為選育含有較多乳頭數(shù)且乳頭無缺陷的種豬提供理論依據(jù)。

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Physiology and genetics research progress of teat traits in pigs

Lisheng Zhou, Weimin Zhao, Feng Tu, Yunhe Wu, Shouwen Ren, Xiaomin Fang

The pig teat traits are important indices of genetic improvement in pig breeding, which belong to reproductive traits and can directly affect the sows lactation rate and piglet survival rate. Understanding the genetic mechanism underlying the variation of teat traits is of immense value for the improvement of pig reproductive performance. However, the genetic mechanism underlying teat traits (including teat number, type, location distribution, and fluctuating asymmetry) remains elusive. In this review, we summarize the studies on physiology and genetics of teat traits in pigs, including the development process of the mammary gland, the QTL mapping, and candidate gene researches. This review aims to provide a new perspective for the identification of causal mutations and major genes affecting the teat traits and revealing the complex genetic mechanism of the differences in teat number, type and location distribution during embryonic development in pigs.

pig; teat traits; genetic research

2018-12-12;

2019-04-22

國家生豬現(xiàn)代產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系南京綜合試驗站項目(編號：CARS-35)，江蘇省農(nóng)業(yè)重大新品種創(chuàng)制項目(編號：PZCZ201733)，江蘇省農(nóng)業(yè)科學(xué)院科研專項(編號：ZX(18)7006)和江蘇省博士后科研資助計劃(編號：2018K059B) [Supported by the National Pig Industrial Technology System Nanjing Experimental Station (No. CARS-35), Jiangsu Agricultural Major New Breed Creation Project (No. PZCZ201733), Special Scientific Research Fund of Jiangsu Academy of Agricultural Sciences (No. ZX(18)7006) and Jiangsu Post-doctoral research Funding (No. 2018K059B)]

周李生，博士，助理研究員，研究方向：豬數(shù)量性狀遺傳解析。E-mail: zls123668@qq.com

方曉敏，博士，副研究員，研究方向：豬抗病育種。E-mail: 363927739@qq.com

10.16288/j.yczz.18-336

2019/5/10 15:23:09

URI: http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20190510.1522.004.html

(責(zé)任編委: 任軍)