趙小萱， 姜月蓬， 曹雯雯， 馮曉玲

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江哈爾濱 150040）

崩漏是指月經(jīng)的周期、經(jīng)期及經(jīng)血量都出現(xiàn)紊亂，經(jīng)血非時暴下不止或淋漓不盡的疾病[1]。崩漏既是婦科臨床多發(fā)病，又屬于疑難急重病癥，如《女科原旨》所云“崩如山冢崒崩，其血之橫決莫制也；漏如漏卮難塞”[2]。祖國醫(yī)學(xué)對崩漏的認(rèn)識由來已久，現(xiàn)存醫(yī)學(xué)古籍中關(guān)于“崩”的記載最早可追溯到秦漢《黃帝內(nèi)經(jīng)》：“陰虛陽博謂之崩”；而“漏”則最先見于東漢《金匱要略·婦人雜病脈證并治》“婦人陷經(jīng)漏下，黑不解，膠姜湯主之”。然而直到唐代，醫(yī)家們對崩漏采取的辨證論治思想才初見端倪，醫(yī)書中偶見少許辨證及癥狀的描述，治療的方藥也多是通治方，且方劑組成冗雜，對當(dāng)今的辨證論治缺少指導(dǎo)意義。明清時期是崩漏中醫(yī)理論發(fā)展的鼎盛階段，在此時期的醫(yī)家繼承前人的學(xué)識經(jīng)驗，進一步豐富并完善了對崩漏病因病機證治的見解，對該病的寒、熱、虛、實辨證更加清晰明確，并建立了較完整的辨證體系，所擬方劑的組成精煉，針對性強，為后世醫(yī)家治療崩漏提供了寶貴的理論基礎(chǔ)與臨床經(jīng)驗，值得后輩深入研究。為探究明清醫(yī)家治療崩漏的證治規(guī)律及用藥特點，本課題組以明清時期37本女科專著為檢索源，搜集治療崩漏的方藥，運用統(tǒng)計學(xué)方法對數(shù)字資料搜集、整理，利用頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)分析、聚類分析等統(tǒng)計方法，深入發(fā)掘古籍中蘊含的學(xué)術(shù)寶藏及用藥規(guī)律，以期為當(dāng)今中醫(yī)藥治療崩漏尋找可靠的中醫(yī)文獻(xiàn)學(xué)證據(jù)，進一步促進中醫(yī)藥學(xué)術(shù)的發(fā)展。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)來源以明清時期37部婦科古籍為檢索源。其中明代著作10部，清代著作27部。10部明代著作為《濟陰綱目》、《內(nèi)府秘傳經(jīng)驗女科》、《邯鄲遺稿》、《婦人規(guī)》、《女科證治準(zhǔn)繩》、《薛氏濟陰萬金書》、《校注婦人良方》、《萬氏女科》、《女科撮要》、《婦科百辨》；27部清代著作為《婦科問答》、《沈氏女科輯要》、《濟生集》、《女科秘旨》、《婦科玉尺》、《女科折衷纂要》、《竹林女科證治》、《秘珍濟陰》、《彤園醫(yī)書·婦人科》、《金匱啟鑰·婦科》、《傅青主女科》、《醫(yī)宗金鑒·婦科心法要訣》、《婦科秘書》、《婦科採珍》、《寧坤秘笈》、《女科指要》、《女科切要》、《女科精要》、《女科指掌》、《女科經(jīng)綸》、《女科旨要》、《女丹合編選注》、《辨證錄》、《婦科秘方》、《女科要旨》、《葉氏女科證治》、《張氏婦科》。

1.2檢索方式以“崩漏、崩中漏下、崩、崩中、血水崩、血崩、崩下、暴崩中、經(jīng)再行、每月經(jīng)來二三次、漏下、經(jīng)漏、漏、血漏”等詞條為檢索詞，分別在目錄及全文范圍內(nèi)全面手工檢索有關(guān)崩漏的證治文獻(xiàn)。方劑篩選由二位主治醫(yī)師執(zhí)行。

1.3方劑選擇原則在以上37部女科專著中選擇涉及“崩漏”的方劑，選擇的方劑應(yīng)遵循以下標(biāo)準(zhǔn)：

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）必須為內(nèi)治范疇的處方；（2）有確切的方劑名稱、藥物組成；（3）為保證方劑錄入的客觀性，排除人為主觀因素，首選有辨證、有證型、有證候描述的方劑，其次從方劑著手，采用“以藥測證”或“以方測證”的研究方式，依據(jù)方劑或其構(gòu)成藥物的功效可推理和反證出所主證型的方劑也將被納入；（4）若方劑是由主方加減而來，只錄入主方。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）無辨證、無證型、無證候描述；（2）主治癥狀過于錯綜復(fù)雜，對崩漏辨證缺乏針對性的方劑；（3）無方名的方劑或有方名無藥物組成的方劑；（4）藥物組成不全的方劑；（5）單味藥組成的方或藥味超過20味的組方；（6）藥物指代不明確的方劑；（7）非水煎制劑以及外洗、熏蒸等外用中藥；（8）反復(fù)在多本醫(yī)著中出現(xiàn)的方劑不重復(fù)納入。

1.4藥物名稱規(guī)范化處理按照《中藥學(xué)》[3]、《中藥大辭典》[4]列舉的中藥名稱進行規(guī)范化處理；對于與規(guī)范藥名差異較大的或不常用的異名，參考《常用中藥名與別名手冊》[5]進行規(guī)范。對于入藥部位不同，但功效相差不大者將其合并為一種，如肉桂、桂心、官桂合并為肉桂。同一種藥物進行炒炭、炒黑處理的不考慮炮制方法，統(tǒng)一為一種，防止分割同種藥物出現(xiàn)頻數(shù)，造成分析結(jié)果失真。若由于炮制方法不同而影響藥物性味歸經(jīng)的，分別錄入，如“生地黃”與“熟地黃”。

1.5數(shù)據(jù)分析和處理采用Excel 2010按照格式（編號、方名、藥名、功效、性味、歸經(jīng)等）建立數(shù)據(jù)庫，將納入的中藥按普通高等教育中醫(yī)藥類規(guī)劃教材《中藥學(xué)》中的分類方法進行歸類，統(tǒng)計用藥頻數(shù)及所占比例。中藥字段采用二值量化處理（若藥物出現(xiàn)錄入“1”，未出現(xiàn)錄入“0”），采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行聚類分析。利用SPSS Modeler 14.1分析中藥之間的關(guān)聯(lián)程度，借助“類型”、“設(shè)為標(biāo)志”兩個節(jié)點進行數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)化處理。在“類型”中，對使用頻數(shù)大于10的名義變量“中藥”進行賦值，建立最初的“網(wǎng)絡(luò)圖”節(jié)點，探查處方中已應(yīng)用的、頻次超過10的中藥關(guān)聯(lián)相關(guān)圖后，再創(chuàng)建Apriori關(guān)聯(lián)分析節(jié)點，探尋相關(guān)中藥與中藥間的關(guān)聯(lián)規(guī)則。

2 結(jié)果

2.1用藥分類及頻率從明清時代37部女科專著中共搜集到治療崩漏的方劑117張，涉及中藥119味，總頻次為936。對中藥進行歸類后統(tǒng)計頻次，17類藥物比例由高到低分別為補血藥、補氣藥、清熱藥、解表藥、止血藥、活血化瘀藥、理氣藥、收澀藥、化濕藥、溫里藥、安神藥、補陽藥、補陰藥、化痰藥、祛風(fēng)藥、消食藥、瀉下藥。結(jié)果見表1。補虛藥中的補血藥（19.12%）、補氣藥（16.77%）用藥頻率（n/936×100%）較高，而祛邪藥中的清熱藥（11.11%）、止血藥（9.40%）、活血化瘀藥（7.59%）用藥頻率較高。

表1 119味中藥的分類及用藥頻數(shù)分布Table 1 Classification of 119 herbs and their medication frequency n（p/%）

2.2高頻使用的單味中藥分析119種藥物中，單味中藥最少出現(xiàn)1次，最多出現(xiàn)59次。使用頻次≥10次的單味中藥有27味藥，其使用頻次及頻率（n/936×100%）見表2。

2.3藥物聚類分析結(jié)果對用藥頻率≥10的中藥運用系統(tǒng)聚類法進行核心藥物的分析和提取，對總應(yīng)用頻率達(dá)66.88%以上的26味中藥（因甘草在大多數(shù)方劑中為使藥，未納入聚類分析）進行R型聚類分析，結(jié)果見圖1。由聚類分析的結(jié)果提取到6個核心藥物組合，分別為熟地黃、川芎（A1），白術(shù)、黃芪（A2），生地黃、黃芩（A3），柴胡、山藥（A4），蒲黃、側(cè)柏葉（A5），茯苓、棕櫚炭（A6）。

表2 頻數(shù)≥10的單味中藥分布比較Table 2 Distribution of frequency of medicated single herb with frequency ≥ 10 n（p/%）

圖1 聚類分析藥物樹狀圖Figure 1 Dendrogram of cluster analysis for the medicated herbs

2.4高頻藥物內(nèi)部聯(lián)系探索采用SPSS Modeler 14.1建立藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點圖。關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)線的粗細(xì)與關(guān)聯(lián)頻數(shù)呈正相關(guān)，線條越粗則關(guān)聯(lián)頻數(shù)越大，線條越細(xì)則關(guān)聯(lián)頻數(shù)越小。結(jié)果見圖2。網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果顯示，強關(guān)聯(lián)的藥對為白芍—熟地黃（29）、白芍—川芎（26）、當(dāng)歸—熟地黃（25）、當(dāng)歸—川芎（24）、熟地黃—川芎（21）、當(dāng)歸—白芍（21）。

圖2 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖Figure 2 Association rules of the frequently-used herbs showed by network

2.5藥物使用規(guī)則建立Apriori關(guān)聯(lián)分析模型，設(shè)定最低條件支持度為10%，最小規(guī)則置信度為80%，探究藥物使用規(guī)則，有效事務(wù)數(shù)為99，支持度為10.101%～25.532%，置信度為80.0%～90.0%，提升效率為1.01～3.03倍，部署能力為1.01%～3.03%，規(guī)則具體解釋（以生地黃、荊芥為例）：使用荊芥的方藥為10個，占全部處方的10.101%，這些處方中，有80.0%的處方使用了生地黃。推測未來潛在組方中（單純從藥物角度考慮），同時使用這兩種藥物的處方所占比例為8.081%，若同時應(yīng)用生地黃、荊芥相配伍，會使臨床有效的可能提升3.168倍（也就是在隨機選擇藥物情況下，使用這兩種藥物配伍會使臨床有效率提升3.168倍，即是說，這兩種藥物具有潛在的配對關(guān)聯(lián)）。藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果見表3。

3 討論

南宋《女科百問》[6]提出崩漏辨證以陰陽為綱，臨證有“陽崩”與“陰崩”之別。宋代《婦人大全良方》[7]遵從陰陽為綱，從治療上進行完善，提出“凡血崩之疾，亦有陰陽冷熱之不同，不可一概用藥”。但由于唐宋以前的醫(yī)家并未對崩漏形成清晰的辨證認(rèn)識，臨證多用單方或組方冗雜的通治方。發(fā)展至到明清時，與崩漏相關(guān)的傳統(tǒng)理論和臨證診治方法已臻于完善和成熟。如明代方約之在崩漏初、中、末分別采用塞其流、澄其源、還其舊之法，根據(jù)疾病過程的不同階段，采取不同的治療方案，急則治其標(biāo)，緩則治其本，為后世所推崇[8]；明代張景岳重視因人制宜，在《婦人規(guī)》[9]中強調(diào)青春期崩漏以補腎陰、固沖任為主，育齡期崩漏以清肝火、除濕熱為要，更年期崩漏以滋腎清肝、健脾寧心為宜的特點；清代的《女科經(jīng)綸·崩帶門》[10]分別提到消逐污血、寒涼降火、收澀固脫、大升大舉、扶脾健胃、補氣補血、溫暖下焦諸法。故本課題組選定明清時期這一特殊歷史階段，以37本女科專著為搜索源，深入挖掘明清醫(yī)家治療崩漏的用藥，以期對現(xiàn)代中醫(yī)臨床治療崩漏提供參考。

對納入方藥的頻數(shù)分析結(jié)果顯示，崩漏補虛多用補血和補氣兩類中藥，當(dāng)歸、甘草、熟地黃、白芍、川芎、人參、白術(shù)、黃芪等是治療崩漏的核心藥物。明清時期的醫(yī)家認(rèn)為崩漏下血屬于血癥，應(yīng)重視從氣血調(diào)治，清代徐靈胎主張“治崩漏必用補血大劑，而兼黑色之藥”。醫(yī)家治血善用四物湯，目的在于養(yǎng)血調(diào)血?！毒霸廊珪穂11]云“凡下血證，須用四君子輩以收功”。此處補氣核心是用四君子湯去茯苓加黃芪，加強補無形之氣的藥力以速生有形之血。明代易大良則指出，“崩雖在血，其源在氣”，故欲治其血，先調(diào)其氣。祛邪藥中清熱、止血、化瘀藥物比例較大，其中生地黃、黃芩、側(cè)柏葉、蒲黃是其核心藥物。通過以藥測證可以推測明清醫(yī)家對崩漏的病機認(rèn)識尤重“虛、熱、瘀”，但師古不泥古，對崩漏的辨證論治應(yīng)注重因人而異，所用藥類別廣泛。由此可見數(shù)據(jù)統(tǒng)計結(jié)果符合臨床實際。

本課題組經(jīng)過聚類分析得到6個核心藥物組合，可歸為：（1）養(yǎng)血活血組：熟地黃、川芎；（2）益氣疏肝組：白術(shù)、黃芪，柴胡、山藥；（3）清熱涼血組：生地黃、黃芩，蒲黃、側(cè)柏葉，茯苓、棕櫚炭。通過聚類分析得到的聚類組合及藥對，充分體現(xiàn)了明清醫(yī)家在治療崩漏時，重視沖任虛損，氣虛不能制約經(jīng)血的核心病機，用藥以養(yǎng)血活血、健脾益氣為先，以塞其流；同時還充分認(rèn)識到了崩漏的治療要澄源固本，重視虛熱病機，清熱涼血止血藥成為核心藥物組成，而塞流與復(fù)舊又密不可分。A1和A2藥物組合（簡稱藥組）中熟地黃、川芎、黃芪、白術(shù)4味藥物的組合使用，體現(xiàn)了健脾補腎，調(diào)整臟腑功能以復(fù)其舊的治療思想。A2與A6藥物組中白術(shù)、黃芪、棕櫚炭、茯苓的組合，體現(xiàn)急則治其標(biāo)的治療原則，即無形之氣當(dāng)急加固之，收澀止血以止血崩之峻勢。A3、A4、A5藥組則是病勢較緩時治病之本的常用藥物組合?？梢娋垲惙治鏊玫降暮诵乃幗M與明清醫(yī)家實際治療崩漏的思想原則相統(tǒng)一。

表3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果Table 3 Results for association rules of the herbs

根據(jù)藥物關(guān)聯(lián)度網(wǎng)絡(luò)圖得到強關(guān)聯(lián)藥對分別為白芍—熟地黃、白芍—川芎、當(dāng)歸—熟地黃、當(dāng)歸—川芎、熟地黃—川芎、當(dāng)歸—白芍，白芍是其中的核心藥物。應(yīng)用關(guān)聯(lián)分析法在預(yù)測藥物使用的潛在規(guī)則上，發(fā)現(xiàn)8條藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則，其中川芎→阿膠、當(dāng)歸，白芍→熟地黃、川芎為核心關(guān)聯(lián)藥物。以上藥物主要為四物湯組成，其中熟地黃為君藥，川芎和白芍雖同為佐藥，但是熟地黃與白芍的關(guān)聯(lián)程度高于熟地黃與川芎。白芍與川芎各有側(cè)重，白芍酸甘質(zhì)柔，可養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，柔肝斂陰，養(yǎng)血時可與熟地黃配伍以增強補血功效；川芎，辛溫走竄，《藥論》謂之血中之氣藥，可下行血海，疏肝氣以調(diào)經(jīng)，配合桃仁、紅花可去舊，佐當(dāng)歸、熟地黃以生新，使補而不滯。但川芎用于崩漏出血階段有活血、動血的弊端，故熟地黃與白芍的關(guān)聯(lián)強于熟地黃、川芎，這與臨床實際一致。

采用數(shù)據(jù)挖掘方法研究中醫(yī)古籍，有助于從散在、龐雜的文獻(xiàn)資料中找到古代醫(yī)家遣方用藥的潛在規(guī)律，為現(xiàn)代臨床及科研提供可靠的理論依據(jù)和診療信息。本課題組通過對37部著名女科典籍中治療崩漏的方劑進行頻數(shù)統(tǒng)計、聚類分析、藥物關(guān)聯(lián)分析等，探索明清醫(yī)家常用藥物種類及常用藥物的配伍，進一步分析出明清醫(yī)家治療崩漏的原則和思想。數(shù)據(jù)挖掘所得到的結(jié)果與中醫(yī)傳統(tǒng)理論相一致。但因數(shù)據(jù)挖掘有其自身的不足，如數(shù)據(jù)挖掘、聚類分析和關(guān)聯(lián)分析中僅對高頻次藥物進行分析，可能會因忽略了其他類型的藥而出現(xiàn)結(jié)果偏差，因此本研究結(jié)果所發(fā)現(xiàn)的核心藥物及強關(guān)聯(lián)藥對有待在臨床使用過程中進一步驗證。