張海波 余金鳴 戴西勇 張建龍 姚曉英 黃湘漪

酒精依賴是一個(gè)重大的社會公共衛(wèi)生問題。世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的《2018 全球酒精與健康狀態(tài)報(bào)告》 指出全球因酒精有害使用致殘和死亡人數(shù)分別占5.1%和5.3%， 在20～39 歲年齡段中，約13.5%的死亡原因?yàn)榫凭?，給個(gè)人和社會帶來重大的損失。國內(nèi)酒精消費(fèi)持續(xù)增長，酒精依賴男女患病率分別為4.4%、0.1%， 其中需要終生戒酒者占42.1%［1］。 目前國內(nèi)尚未對酒精的相關(guān)危害進(jìn)行系統(tǒng)研究，與酒精有關(guān)的疾病中，酒精依賴者的相關(guān)軀體、精神及社會問題日漸突出［2］。這也是多年來神經(jīng)病學(xué)和影像學(xué)研究的熱點(diǎn)問題之一。 擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是一種利用張量模型對水分子在活體組織中的擴(kuò)散率進(jìn)行定量MR 分析的技術(shù)， 已被廣泛用于無創(chuàng)評估腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變［3］。 筆者運(yùn)用基于TBSS分析方法對酒依賴患者進(jìn)行DTI 數(shù)據(jù)多參數(shù)（FA、MD、RD、AD）在體素水平評價(jià)腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的完整性， 旨在進(jìn)一步了解腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變的病理機(jī)制， 并結(jié)合神經(jīng)心理量表多維度評估酒依賴患者認(rèn)知功能受損情況。

資料與方法

1.研究對象

選取2016 年8 月～2017 年7 月期間在我院住院治療的30 例酒精依賴者（患者組）。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合ICD－10 診斷標(biāo)準(zhǔn)中酒依賴的診斷標(biāo)準(zhǔn)。年齡35～60 歲，性別不限，右利手，小學(xué)及以上文化；（2）密執(zhí)安酒精中毒篩查測驗(yàn)（MAST）分值大于6 分；（3）無其他精神疾病、腦外傷及嚴(yán)重軀體疾病及其他可引起腦白質(zhì)病變的某些疾??； 無其他物質(zhì)濫用史；（4）無MR 檢查禁忌并可完成MR檢查。招募與患者組年齡、性別和文化程度相仿的30 例健康志愿者（對照組）。 對照組納入標(biāo)準(zhǔn)除了要求不飲酒或少量社交性飲酒、 無其他物質(zhì)依賴史外，其他與患者組相同。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)同意,全部受試者均簽署知情同意書。

2.認(rèn)知功能測評

完成全部研究對象MoCA 量表測評。MoCA 量表被廣泛用于精神科、 神經(jīng)科臨床中認(rèn)知功能的評估。 它評定了8 個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域：視空間與執(zhí)行功能、命名、記憶、注意力（3 個(gè)不同的項(xiàng)目單獨(dú)計(jì)分）、語言（2 個(gè)不同的項(xiàng)目單獨(dú)計(jì)分）、抽象、延遲回憶和方向（≥26 認(rèn)為正常）［4］。

本測評由獲得相關(guān)資質(zhì)的心理測評師在同一測驗(yàn)室進(jìn)行，且在神經(jīng)影像學(xué)檢查前1 周內(nèi)完成。

3.磁共振數(shù)據(jù)采集

全部MRI 數(shù)據(jù)由本院影像科采用Siemens 1.5 T 超導(dǎo)MR 掃描儀采集，8 通道頭部相控陣線圈。 受試者采取仰臥位， 固定頭部以減少頭部運(yùn)動(dòng)，掃描時(shí)保持靜止不動(dòng)。全部受試者進(jìn)行常規(guī)全腦MRI 掃描（T1WI、T2WI、T2FLAIR）以排除顱內(nèi)器質(zhì)性病變。 DTI 掃描參數(shù)：單次回波平面成像序列（SE－EPI），TR 8000 ms,TE 97 ms, 視野250 mm×250 mm,矩陣128×128,翻轉(zhuǎn)角度90°, 層厚3 mm，層間隔0 mm， 激勵(lì)次數(shù)4， 并行采集因子為2，使用擴(kuò)散敏感梯度方向30 個(gè)，b 值分別為0 和1000 s/mm2。

4.DTI數(shù)據(jù)處理及分析

采用牛津大學(xué)腦功能磁共振中心開發(fā)軟件包FSL 5.0.10 （ http：//www.fmrib.ox.ac.uk/fsl）中的TBSS方法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理。

主要步驟包括：（1）DTI 數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為4D NIFTI格式；（2）進(jìn)行頭部運(yùn)動(dòng)和畸變渦流校正；（3）除去頭皮和頭蓋骨等非腦結(jié)構(gòu)；（4）解算出各擴(kuò)散張量參數(shù)圖（FA、MD、AD、RD）；（5）將全部被試的FA圖像經(jīng)非線性配準(zhǔn)到MNI （蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所）標(biāo)準(zhǔn)模板；（6）創(chuàng)建平均FA 模板，并生成平均FA 骨架圖，F(xiàn)A 閾值設(shè)為0.2，將每個(gè)受試者的FA數(shù)據(jù)投射到骨架上；（7）采用非參數(shù)置換統(tǒng)計(jì)方法（Randomize） 對FA 數(shù)據(jù)進(jìn)行Voxelwise 水平統(tǒng)計(jì)分析（隨機(jī)置換值為5000），以年齡和受教育年限為協(xié)變量， 以確保所觀察到的各組間FA 的差異與年齡、受教育年限相關(guān)的變化無關(guān)，對統(tǒng)計(jì)結(jié)果采用FWE（family－wise error）進(jìn)行校正（P＜0.05）；（8） 分別對MD、AD 和RD 參數(shù)進(jìn)行上述比較分析；（9）使用標(biāo)準(zhǔn)白質(zhì)纖維束模板準(zhǔn)確定位白質(zhì)纖維束；（10） 突出顯示具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的腦白質(zhì)纖維束。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)比較對照組和患者組在年齡、 受教育年限、嗜酒年限及MoCA 量表結(jié)果的差異，全部計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 將患者組FA 值統(tǒng)計(jì)異常區(qū)域作為興趣區(qū)與MoCA 量表測評結(jié)果及嗜酒年限進(jìn)行Pearson 相關(guān)分析（基于正態(tài)分布檢驗(yàn)），P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.一般資料比較

患者組嗜酒年限2～42 年（22.17±9.73 年），日均飲酒量折合純乙醇180～310 g/d，主要飲酒類型為高度白酒。兩組在年齡、受教育年限差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；MoCA 顯示患者組在視空間與執(zhí)行功能、語言、延遲回憶、定向及總分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在命名、注意、抽象等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

2.DTI多參數(shù)比較

DTI 掃描前， 全部受試者常規(guī)全腦MRI 掃描（T1WI、T2WI、T2FLAIR）均未發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性病變。 DTI比較結(jié)果：（1）FA 值：酒依賴患者組與正常對照組比較，患者組胼胝體膝部、體部及壓部、右側(cè)鉤狀束、右側(cè)上縱束、右側(cè)下縱束、右側(cè)下額枕束、兩側(cè)丘腦前輻射及兩側(cè)穹窿/終紋體束FA 值顯著減低（P＜0.05，F(xiàn)WE 校正）；（2）MD 值：酒依賴患者組與正常對照組比較， 患者組胼胝體體部、 右側(cè)鉤狀束、右側(cè)上縱束、兩側(cè)丘腦前輻射及兩側(cè)穹窿/終紋體束MD 值顯著增加（P＜0.05，F(xiàn)WE 校正）；（3）AD 值：酒依賴患者組與正常對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，F(xiàn)WE 校正）；（4）RD 值：酒依賴患者組與正常對照組比較，患者組胼胝體膝部、體部及壓部、右側(cè)上縱束、右側(cè)下額枕束、兩側(cè)扣帶束、兩側(cè)丘腦前輻射、兩側(cè)穹窿/終紋體束及兩側(cè)鉤狀束RD 值顯著增加 （P＜0.05，F(xiàn)WE 校正）。（表2，圖1）

表1 兩組年齡、受教育年限、嗜酒年限及MoCA量表各因子分結(jié)果比較（±s）

表1 兩組年齡、受教育年限、嗜酒年限及MoCA量表各因子分結(jié)果比較（±s）

注：數(shù)據(jù)描述為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差；－：為無法獲取

項(xiàng)目患者組(n=30) 對照組(n=30)t 值P 值年齡（歲）受教育年限嗜酒年限視空間與執(zhí)行功能命名注意語言MoCA 抽象延遲回憶定向總分平均值47.33±8.30 7.13±2.46 22.17±9.73 2.53±1.39 2.30±0.95 4.33±2.17 1.40±1.10 0.63±0.71 1.20±1.52 5.26±1.01 17.70±6.36平均值47.20±6.17 7.73±2.20－3.30±1.39 2.43±0.77 5.13±1.07 2.13±0.78 1.00±0.83 3.07±1.48 5.97±0.18 23.17±4.22 0.071 0.873－－2.139－0.595－1.809－2.981－1.829－4.817－4.293－3.922 0.944 0.323－0.037 0.554 0.078 0.004 0.073 0.000 0.000 0.000

3.Pearson相關(guān)性分析

Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果顯示患者組全腦FA均值與嗜酒年限呈負(fù)相關(guān)（r=－0.464 P=0.015）；患者組胼胝體壓部FA 值與視空間與執(zhí)行能力評分呈正相關(guān)（r =0.391 P=0.044）。

討論

1.酒依賴患者認(rèn)知功能改變特點(diǎn)

酒精是最常見的成癮物質(zhì)， 酒精依賴者因大腦和周圍神經(jīng)損傷而出現(xiàn)一系列精神心理和行為障礙［5］。 既往的研究結(jié)果顯示：酒精依賴者認(rèn)知功能障礙的患病率50%～70%不等， 主要涉及視空間、執(zhí)行功能、注意和記憶等方面［6,7］。 本研究采用MoCA 對酒精依賴者的認(rèn)知功能進(jìn)行評價(jià)， 發(fā)現(xiàn)酒精依賴者組在視空間與執(zhí)行功能、語言、延遲回憶、 定向等方面與對照組的差異具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與Alarcon［6］的研究結(jié)果一致。本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)對照組MoCA 總分較常模值略低， 但有研究顯示隨著老齡化和受教育程度不一， 認(rèn)知功能存在相關(guān)性［8,9］，所以根據(jù)MoCA 的測評規(guī)則，筆者推測與本次研究對象的平均年齡大于常模年齡及受教育水平普遍較低不無關(guān)系。 為盡可能減少上述因素干擾， 在多重比較中以年齡和受教育年限為協(xié)變量，剔除系統(tǒng)誤差，以確保所觀察到的DTI參數(shù)差異與年齡、受教育年限相關(guān)的變化無關(guān)。

表2 酒依賴患者組與對照組比較FA值下降的區(qū)域（P＜0.05，F(xiàn)WE校正）

圖1 酒精依賴者組與正常對照組比較的DTI 多參數(shù)改變圖（軸位），綠色為平均FA 纖維束骨架。 a)患者組相對對照組FA 值減低的纖維束(藍(lán)色)；b)患者組相對對照組MD 值增加的纖維束(紅色)；c)患者組與正常對對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；d)患者相對對照組RD值增加的纖維束(紅色)

2.DTI多參數(shù)圖分析方法及意義

本研究基于TBSS 分析方法，該方法無需對每幅圖像進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化和平滑， 創(chuàng)建的全腦平均FA骨架，代表連接不同皮質(zhì)腦區(qū)域的主要纖維束；其最大限度地減小了數(shù)據(jù)采集中幾何畸變的影響，減少了部分容積效應(yīng)， 因此提高了在組水平上檢測DTI 參數(shù)區(qū)域差異的能力［10］，對腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)異常區(qū)域定位更加準(zhǔn)確。 DTI 常用的測量指標(biāo)包括FA、MD、AD 和RD。 FA 值降低 （常伴隨較高的MD）常用來解釋腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)受損，完整性降低，可能的原因包括脫髓鞘、 軸突損傷和神經(jīng)膠質(zhì)增生［11］。 MD 反映了水分子的平均擴(kuò)散速率和擴(kuò)散阻力，與擴(kuò)散方向無關(guān)。 AD 主要反映軸突的完整性，AD 值的增加提示軸突突變或反應(yīng)性增生，RD則與髓鞘的完整性和厚度有關(guān)，RD 的增加表明髓鞘丟失或完整性受損［12,13］。

3.酒精依賴者腦白質(zhì)纖維束DTI改變特點(diǎn)

本研究發(fā)現(xiàn)酒精依賴者胼胝體（膝部、體部及壓部）、右側(cè)鉤狀束、右側(cè)上縱束、右側(cè)下縱束、右側(cè)下額枕束、兩側(cè)丘腦前輻射、兩側(cè)穹窿/終紋體束等多區(qū)域FA 值顯著減低， 結(jié)果與其他研究方案所得到的結(jié)論相符［14］，表明患者存在廣泛的腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損害， 這些損害常被認(rèn)為是認(rèn)知功能受損的器質(zhì)性基礎(chǔ)。

胼胝體是連接左右腦半球最大的白質(zhì)纖維束，在兩個(gè)大腦半球之間的信息交換以及學(xué)習(xí)、記憶、注意力、視空間和執(zhí)行等各種認(rèn)知功能的整合中起著至關(guān)重要的作用［15］。既往研究報(bào)道膝部FA顯著降低常見于阿片［16］、可卡因［17］、甲基苯丙胺［18］等其他物質(zhì)成癮人群。本研究中胼胝體多區(qū)域FA值減低，且以膝部為著，說明酒精依賴者胼胝體白質(zhì)微結(jié)構(gòu)與其他類型的藥物濫用類似， 胼胝體膝部更容易受酒精影響， 可能為酒精依賴白質(zhì)損傷的首要部位。 筆者還發(fā)現(xiàn)胼胝體壓部FA 值減低與SV&EF 評分呈正相關(guān)（r=0.391），進(jìn)一步印證胼胝體壓部與患者的視空間與執(zhí)行功能關(guān)系密切相關(guān)。

鉤狀束和上縱束是連接額顳葉重要的聯(lián)絡(luò)纖維。 鉤狀束在情景記憶形成和再現(xiàn)中起著重要作用，而上縱束是構(gòu)成工作記憶腦網(wǎng)絡(luò)的重要部分,相關(guān)研究［19］表明鉤狀束FA 值下降與患者的執(zhí)行功能的下降密切相關(guān)。本研究上縱束和鉤狀束FA值減低， 提示患者額－頂葉腦網(wǎng)絡(luò)完整性受到影響，或?yàn)榫埔蕾嚮颊哂洃浟p退、執(zhí)行力下降的重要因素之一。

穹窿/終紋體是連接邊緣系統(tǒng)的主要纖維束。學(xué)者Yeh［20］早期的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)酒精依賴者額葉和邊緣系統(tǒng)纖維束受損導(dǎo)致獎(jiǎng)賞系統(tǒng)腦區(qū)功能異常，揭示了酒精依賴成癮的可能機(jī)制，而本研究結(jié)果中兩側(cè)穹窿/終紋體完整性也被破壞與其不謀而合，有力支持了其推測。 另外，在成癮治療過程中，認(rèn)知功能障礙會影響治療干預(yù)的有效性［21］，也是酒精依賴成癮反復(fù)發(fā)作難以戒斷的主要原因。

本研究運(yùn)用定向擴(kuò)散系數(shù)AD、RD 指標(biāo)分析酒依賴患者腦白質(zhì)， 其結(jié)果顯示患者組FA 值減少區(qū)域RD 值增加，差異具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而AD 值未有顯著增加或減低（P＞0.05），筆者推測脫髓鞘可能是本腦白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)異常的主因之一，與Sorg［22］的研究結(jié)果一致。對酒依賴中觀察到的髓鞘異常，常認(rèn)為酒精誘導(dǎo)髓鞘蛋白相關(guān)基因及其產(chǎn)物表達(dá)的變化可能是一個(gè)潛在的病因［23］。

4.酒精依賴者腦白質(zhì)改變與酒精持續(xù)性損害相關(guān)性

本研究發(fā)現(xiàn)酒精依賴者的嗜酒年限與全腦FA 均值呈負(fù)相關(guān)（r=－0.464），即酒精的持續(xù)性依賴與患者腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損害程度相關(guān)， 提示酒精濫用對人體損害存在累積效應(yīng)。 這種效應(yīng)使腦白質(zhì)纖維束的完整性破壞， 進(jìn)而影響到相應(yīng)的神經(jīng)環(huán)路功能和認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的完整性［24］。因此，筆者認(rèn)為酒精依賴者神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)完整性是認(rèn)知功能下降的一個(gè)重要原因， 這種下降在視空間和執(zhí)行功能以及記憶、定向等認(rèn)知領(lǐng)域表現(xiàn)更突出。

綜上，本研究采用TBSS 方法發(fā)現(xiàn)酒精依賴者存在廣泛的腦白質(zhì)纖維束改變及認(rèn)知功能障礙，腦白質(zhì)纖維束改變以脫髓鞘改變?yōu)橹鳎?且隨其飲酒時(shí)間而持續(xù)進(jìn)展， 與酒精的持續(xù)性依賴相關(guān)。 TBSS 多參數(shù)分析模式對于揭示酒依賴形成的病理生理學(xué)機(jī)制具有重要意義。 本研究的局限性：（1） 單中心的橫斷面研究， 樣本量相對偏??；（2）TBSS 方法在分析小纖維束、 交叉纖維等方面受到限制。